1、药理学医学课件第一节绪论第一节绪论一、药理学的基本概念和研究内容一、药理学的基本概念和研究内容二、药理学的发展简史二、药理学的发展简史三、药理学的研究、学习方法三、药理学的研究、学习方法4/15/2022药理学的基本概念药理学的基本概念小量就能对机体原有生理或生化功能过程产生影响的小量就能对机体原有生理或生化功能过程产生影响的化学物质，可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。化学物质，可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。1. 1.能损害人体健康的化学物质。能损害人体健康的化学物质。2.2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。药理学的基本概念药理学的基本概念药理学
2、药理学（pharmacology） 主要研究药物与机体（包括病原体）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。相互作用及其规律的一门科学。药理学的研究内容药理学的研究内容4/15/2022研究药物对机体的作用及作用机制。研究药物对机体的作用及作用机制。包括药物的药理作用、作用机制、包括药物的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。临床用途、不良反应。研究药物在机体的影响下所发生的变化及研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律。规律。机体对药物的处置过程（吸收、分机体对药物的处置过程（吸收、分布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间的变化过程、规
3、律。的变化过程、规律。药理学的研究内容药理学的研究内容药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学） 药理作用、作用机制、临床用途、不良反应药理作用、作用机制、临床用途、不良反应药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学） 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄药物之间的相互作用药物之间的相互作用药理学的学科任务药理学的学科任务指导临床合理用药指导临床合理用药开发新药、发现药物新用途开发新药、发现药物新用途揭示生命活动的规律揭示生命活动的规律药理学的发展简史药理学的发展简史传统本草学阶段传统本草学阶段近代药理学近代药理学现代药理学现代药理学神农本草经神农本草经大约公元一世纪大约公元
4、一世纪 载药载药365365种，不少流传至今，如人参种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄、甘草、当归、麻黄、大黄 新修本草新修本草第一部药典第一部药典新修本草新修本草书影书影 本草纲目本草纲目l1578年完成年完成 l52卷，卷，190万字万字 l收药收药1892种种l插图插图1160幅幅 l药方药方11000条条 l7种文字种文字本本 草草 纲纲 目目（Compendium of Materia Medica )李李时时珍珍 Rudolf Buchheim Oswald Schmiedeberg德国德国R.Buchheim(1820-1879) 建立了建立了第一个药理实验室第一个
5、药理实验室,写出第一本药理教写出第一本药理教科书科书,也是世界上第一位药理学教授。也是世界上第一位药理学教授。现代药理学创始人，发展了实验药理学，现代药理学创始人，发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。药理学。 其学生其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。的作用部位，被称为器官药理学。 20世纪世纪30-50年代，新药发展的黄金时年代，新药发展的黄金时代，人工合成和半合成的化合物，磺胺代，人工合成和半合成的化合物，磺胺类，喹
6、诺酮类等。类，喹诺酮类等。药理学的研究方法药理学的研究方法整体、离体器官功能检测；整体、离体器官功能检测； 生物检定生物检定形态学方法形态学方法电生理学方法电生理学方法行为学方法行为学方法生物化学方法生物化学方法分子生物学方法分子生物学方法细胞细胞/亚细胞结构及功能检测亚细胞结构及功能检测蛋白质与细胞因子功能检测蛋白质与细胞因子功能检测免疫学方法免疫学方法/化学分析方法等化学分析方法等药理学的学习方法药理学的学习方法要有扎实的要有扎实的基础医学理论知识基础医学理论知识在同类或类似药物中，注意掌握药物的在同类或类似药物中，注意掌握药物的共性共性和和个性个性注意药物作用的注意药物作用的两重性两重性
7、(治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应)重视重视实验实验第二节第二节药物效应动力学药物效应动力学内容内容一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应三、量效关系三、量效关系四、药物的构效关系四、药物的构效关系五、药物作用机制五、药物作用机制六、药物与受体六、药物与受体七、跨膜信息转导与细胞内信使七、跨膜信息转导与细胞内信使一、药理作用与效应一、药理作用与效应（一）作用与效应的（一）作用与效应的基本概念基本概念（二）药理效应的（二）药理效应的基本类型基本类型（一）基本概念（一）基本概念药物效应药物效应（effect）药物作用药物作用 (action)作
8、用机制作用机制（mechanism）药物作用的特异性药物作用的特异性（specificity）药物效应的选择性药物效应的选择性(selectivity)药物作用药物作用 (action)药物效应药物效应（effect）（一）基本概念（一）基本概念Action & effect4/15/2022药理作用药理作用(action)：是指药物导致效应：是指药物导致效应的初始反应，如药物与受体的结合。的初始反应，如药物与受体的结合。药物效应药物效应(effect) ：指药物引起机体生：指药物引起机体生理、生化功能变化。理、生化功能变化。Action & effect4/15/2022去甲肾上腺去甲肾上腺
9、素激动血管素激动血管壁壁受体受体actionactioneffecteffect血管收缩血管收缩血压上升血压上升是人们用最先进的现代科学方法对药物效应所是人们用最先进的现代科学方法对药物效应所作的（最新）解释，作的（最新）解释，是药理作用的一部分是药理作用的一部分。药物的初始反应与效应的因果关系之间还存在药物的初始反应与效应的因果关系之间还存在某些步骤，即从某些步骤，即从action到到effect的中间环节。也的中间环节。也就是解释药物效应从哪里产生，如何产生。就是解释药物效应从哪里产生，如何产生。是理是理解和掌握药物药理作用的基础。解和掌握药物药理作用的基础。作用机制作用机制（mechan
10、ism）决定于药物与机体靶分子（靶细胞决定于药物与机体靶分子（靶细胞）化学反应的专一性。）化学反应的专一性。药物的化学结构是药物作用特异性药物的化学结构是药物作用特异性的物质基础。的物质基础。 药物作用的特异性药物作用的特异性（specificity）药物效应的选择性药物效应的选择性指药物产生效应的专一或广泛程度，指药物产生效应的专一或广泛程度，即即效应的范围效应的范围。选择性高的药物选择性高的药物, 其作用范围窄，影响其作用范围窄，影响机体的局部或少数器官组织。机体的局部或少数器官组织。选择性低的药物作用广泛，可影响机体选择性低的药物作用广泛，可影响机体多种器官组织。多种器官组织。药物作用的
11、选择性药物作用的选择性影响因素影响因素细胞结构的差异细胞结构的差异是药物的选择性作用的基是药物的选择性作用的基础。础。机体不同部位的组织细胞结构不同，对药机体不同部位的组织细胞结构不同，对药物的亲和性、反应性、敏感性不同，因而物的亲和性、反应性、敏感性不同，因而表现出药物作用的选择性。表现出药物作用的选择性。4/15/2022l兴奋兴奋（excitation） 机体器官原有的功能增强。机体器官原有的功能增强。l抑制抑制（inhibition） 机体器官原有的功能减弱。机体器官原有的功能减弱。4/15/2022（二）药理效应的基本类型（二）药理效应的基本类型l直接作用直接作用 药物对接触的部位产
12、生的作用。药物对接触的部位产生的作用。l间接作用间接作用 药物的直接作用经机体的反射调节后产药物的直接作用经机体的反射调节后产生的作用。生的作用。4/15/2022（二）药理效应的基本类型（二）药理效应的基本类型l局部作用局部作用 药物吸收入血之前在用药部位产生的作用。药物吸收入血之前在用药部位产生的作用。l吸收作用吸收作用 药物吸收入血之后分布到机体组织、器官药物吸收入血之后分布到机体组织、器官所产生的作用。所产生的作用。4/15/2022（二）药理效应的基本类型（二）药理效应的基本类型二、治疗作用与不良反应二、治疗作用与不良反应治疗作用治疗作用therapeutic effect符合用药目
13、的、利于疾病防治的药物作用。符合用药目的、利于疾病防治的药物作用。不良反应不良反应adverse drug reaction, ADR指那些不符合用药目的、并引起病人其他指那些不符合用药目的、并引起病人其他病痛或危害的反应。病痛或危害的反应。4/15/2022（一）治疗作用（一）治疗作用对因治疗：用药目的在于消除原发致病因对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，又称为治本。子，又称为治本。对症治疗：又称为治标，用药目的在于改对症治疗：又称为治标，用药目的在于改善疾病症状。善疾病症状。替代疗法或补充疗法替代疗法或补充疗法4/15/2022临床用药的原则临床用药的原则“急则治其标，缓则治其本急则治
14、其标，缓则治其本” ，“标本标本兼治兼治”。替代疗法和补充疗法，因无法去除病因，替代疗法和补充疗法，因无法去除病因，所以与对因治疗还是有区别的。所以与对因治疗还是有区别的。4/15/2022对因与对症治疗对因与对症治疗（二）不良反应（二）不良反应（ADRADR）l副作用副作用 side effectl毒性反应毒性反应 toxic reactionl后遗效应后遗效应 after effectl停药反应停药反应 withdrawal reactionl特异质反应特异质反应idiosyncrasyl变态反应变态反应 allergic reactionl耐受性耐受性tolerancel依赖性依赖性de
15、pendence 药物在药物在时引起的与治疗目的无时引起的与治疗目的无关的作用。关的作用。特点特点: :轻微的不适或痛苦。轻微的不适或痛苦。可预知而难以避免（有些副作用可采用联可预知而难以避免（有些副作用可采用联合用药加以纠正）。合用药加以纠正）。药物选择性低是其产生的基础。药物选择性低是其产生的基础。4/15/2022副作用副作用(side effect)剂量过大或疗程过长剂量过大或疗程过长而导致药物而导致药物在体内蓄积引起的严重反应，给病在体内蓄积引起的严重反应，给病人带来痛苦危害大，甚至危及生命。人带来痛苦危害大，甚至危及生命。4/15/2022毒性反应毒性反应(toxic reacti
16、on)急性毒性急性毒性（acute toxicity）慢性毒性慢性毒性（chronic toxicity）特殊毒性特殊毒性(special toxicity)l致突变（致突变（mutagenesis）l致畸胎（致畸胎（teratogenesis）l致癌（致癌（carcinogenesis） 毒性反应毒性反应(toxic reaction)l一般较严重，危害大，甚至可危及生命一般较严重，危害大，甚至可危及生命l本质上是药理效应的进一步增强和延续本质上是药理效应的进一步增强和延续l肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生肝、肾功能减退时（蓄积）更易发生l可以预知，不应该发生，应尽力避免可以预知，不应该发生
17、，应尽力避免毒性反应毒性反应(toxic reaction)由于长期用药，突然停药或减量太快，由于长期用药，突然停药或减量太快，使原有疾病加剧。又称反跳现象。使原有疾病加剧。又称反跳现象。l病情控制后，应逐渐减量，缓慢停药病情控制后，应逐渐减量，缓慢停药 。 4/15/2022停药反应停药反应(withdrawal reaction)停药后血药浓度下降至阈浓度停药后血药浓度下降至阈浓度以下，仍然残存的药理效应。以下，仍然残存的药理效应。4/15/2022后遗效应后遗效应(after effect)又称过敏反应（又称过敏反应（hypersensitive reaction）。）。是药物引起的免疫
18、反应。是药物引起的免疫反应。与药物的药理与药物的药理作用、剂量大小无关，而与病人的特异体作用、剂量大小无关，而与病人的特异体质有关质有关的一种病理性免疫反应。的一种病理性免疫反应。包括免疫学中的各种免疫反应。包括免疫学中的各种免疫反应。4/15/2022变态反应变态反应(allergic reaction)对药物产生的对药物产生的遗传异常性反应遗传异常性反应。少数特异体质的人少数特异体质的人对某些药物反应特对某些药物反应特别敏感，反应性质可异于常人。别敏感，反应性质可异于常人。与药物的作用有关与药物的作用有关，反应严重程度与，反应严重程度与剂量成比例。剂量成比例。药理拮抗药救治有效。药理拮抗药
19、救治有效。4/15/2022特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)耐受性耐受性（tolerance）连续用药后机体对药物的反应性降低，连续用药后机体对药物的反应性降低，必须增加药物剂量才可保持原有的药效。必须增加药物剂量才可保持原有的药效。快速耐受性快速耐受性慢性耐受性慢性耐受性4/15/2022依赖性依赖性（dependence）长期连续应用麻醉药品，使机体产生长期连续应用麻醉药品，使机体产生了心理和生理的依赖，停药后，主观了心理和生理的依赖，停药后，主观上要求继续用药的现象。上要求继续用药的现象。精神依赖性（心理）、躯体依赖性（生精神依赖性（心理）、躯体依赖性（生理）理）4/15
20、/2022三、量效关系三、量效关系（一）概念（一）概念（二）药物的效应种类及量效曲线（二）药物的效应种类及量效曲线（三）量效曲线的意义（三）量效曲线的意义4/15/2022（一）概念（一）概念量效关系量效关系(dose effect relationship) 药物的效应在一定范围内与其剂量或血药浓药物的效应在一定范围内与其剂量或血药浓度呈一定关系。度呈一定关系。量效曲线量效曲线(dose effect curve) 以效应的强度为纵坐标、剂量或血药浓度为以效应的强度为纵坐标、剂量或血药浓度为横坐标绘图所得的曲线，表示量效关系。横坐标绘图所得的曲线，表示量效关系。4/15/2022（二）药物效
21、应的种类及其量效曲（二）药物效应的种类及其量效曲线线量反应量反应(graded response)质反应质反应(quantal response)4/15/2022个体个体的效应指标以数量的增减或分级的效应指标以数量的增减或分级来表示，可用具体数量、或用最大反来表示，可用具体数量、或用最大反应的百分率表示。应的百分率表示。药物的药物的效应为连续增减的变量效应为连续增减的变量。如血。如血压、心率或尿量的增加减少等。压、心率或尿量的增加减少等。4/15/2022量反应量反应量反应的量效曲线量反应的量效曲线直方双曲线直方双曲线对称的形曲线对称的形曲线效能效能（efficacy）效价强度效价强度（po
22、tency）量效曲线的意义量效曲线的意义评价药物作用强度评价药物作用强度药理效应只能用全或无，阳性或药理效应只能用全或无，阳性或阴阴性表示。性表示。如有效如有效/ /无效，存活无效，存活/ /死亡，出现死亡，出现/ /不出现，惊不出现，惊厥厥/ /不惊厥。不惊厥。主要指主要指群体群体的效应。以反应发生的阳性率表的效应。以反应发生的阳性率表示。必须用多个动物或多个实验标本进行实示。必须用多个动物或多个实验标本进行实验。验。质反应质反应质反应量效曲线的意义质反应量效曲线的意义1. 几个特定位点几个特定位点 半数有效量（半数有效量（50 effective dose，ED50） 半数致死量（半数致死
23、量（50lethal dose，LD50） ED99 ： 99%有效量；有效量； ED95 ：95%有效量；有效量； LD1：1致死量；致死量； LD5 ： 5%致死量。致死量。 斜率：反映阳性反应的离散趋势。斜率：反映阳性反应的离散趋势。100500治疗指数治疗指数安全范围安全范围质反应量效曲线的意义质反应量效曲线的意义2. 评价药物安全性评价药物安全性治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI）l指指LD50/ED50的比值的比值l其值越大，表示药物越安全其值越大，表示药物越安全l并非绝对安全并非绝对安全 lED95LD5之间的距离之间的距离l其值越大，表示药物越安全其值越
24、大，表示药物越安全安全范围安全范围l治疗指数和安全范围不能预期与剂量无关的治疗指数和安全范围不能预期与剂量无关的过过敏反应敏反应以及特殊类型的以及特殊类型的慢性毒性慢性毒性发生发生l应结合其他指标应结合其他指标 如：可靠安全系数如：可靠安全系数LD1/ED99评价药物安全性评价药物安全性按其作用机制性质不同，分为按其作用机制性质不同，分为：l酶的影响酶的影响l作用离子通道作用离子通道l影响核酸代谢影响核酸代谢l作用于载体作用于载体l影响免疫功能影响免疫功能l与受体结合与受体结合四、药物作用机制四、药物作用机制药物与受体药物与受体（一）受体（一）受体 （二）受体与药物的相互作用（二）受体与药物的
25、相互作用（三）作用于受体的药物分类（三）作用于受体的药物分类（四）受体与信号转导（四）受体与信号转导（一）受体（一）受体(receptor)受体是对生物活性物质具有识别能力并可受体是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。与之选择性结合的生物大分子。配体配体（ligand）：）：能与受体特异性结合的能与受体特异性结合的物质。如神经递质、激素、自身活性物质、物质。如神经递质、激素、自身活性物质、药物等药物等多数位于细胞膜，少数存在于胞质、胞核。多数位于细胞膜，少数存在于胞质、胞核。同一种受体在不同组织中的含量和分布不同一种受体在不同组织中的含量和分布不同，但病理状态及药物可影响
26、其数量及分布。同，但病理状态及药物可影响其数量及分布。受体具有亚型多样性，表现不同的效应。受体具有亚型多样性，表现不同的效应。 分布与亚型分布与亚型 * 受体受体受体与配体结合的特性受体与配体结合的特性高亲和力高亲和力 灵敏性灵敏性特异性特异性饱和性饱和性竞争性竞争性可逆性可逆性多样性多样性（二）（二） 受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用D：药物；：药物；R：受体；：受体；DR：药物：药物受体复合物；受体复合物；E：效应：效应DREK1K2RD药物与受体的作用方式药物与受体的作用方式亲和力亲和力： 药物与受体结合的能力。药物与受体结合的能力。 内在活性内在活性 ： 药物激动受体产生效应的
27、能力。药物激动受体产生效应的能力。3. 3. 受体与药物作用的评价指标受体与药物作用的评价指标（三）（三） 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类激动药激动药(Agonist) 既有较强的亲和力，又有内在活性的药物。既有较强的亲和力，又有内在活性的药物。拮抗药拮抗药 (Antagonist) 有较强亲和力而无内在活性的药物。有较强亲和力而无内在活性的药物。根据内在活性将根据内在活性将激动药分为：激动药分为：完全激动药完全激动药(full agonist)有强的亲和力和较强的内在活性；有强的亲和力和较强的内在活性；部分激动药部分激动药(partial agonist)有强的亲和力和有较弱的内在
28、活性。有强的亲和力和有较弱的内在活性。激动药激动药(agonist) 拮抗药拮抗药(antagonist) 拮抗药分为两类拮抗药分为两类竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonists)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonists）( (四四) ) 受体的调节受体的调节向上调节向上调节（up regulation）长期用拮抗药后受体数目增加，反应性增强长期用拮抗药后受体数目增加，反应性增强向下调节向下调节（down regulation）长期用激动药长期用激动药 后受体数目减少，反应性下降。后受体数目减少，反应性下降。第三节第三节
29、药物代谢动力学药物代谢动力学内容内容第一药物的体内过程第一药物的体内过程第二药物的速率过程第二药物的速率过程第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程指药物经过给药部位进入血液循环直至指药物经过给药部位进入血液循环直至排出机体的过程。排出机体的过程。包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程。个过程。药物药物吸收吸收游离药物游离药物靶组织靶组织结合结合 游离游离储存组织储存组织结合结合 游离游离结合药物结合药物代谢产物代谢产物排泄排泄生物转化生物转化代谢产物代谢产物排泄排泄排泄排泄血浆血浆分布分布分布分布一、一、 药物的转运药物的转运药物的转运方式主要有：药物的
30、转运方式主要有：被动转运被动转运主动转运主动转运被动转运被动转运(passive transport) 药物从生物膜的药物从生物膜的高浓度高浓度一侧向一侧向低浓度低浓度另一侧转运，又称下山转运。另一侧转运，又称下山转运。转运的速度依赖于膜两侧的浓度差。转运的速度依赖于膜两侧的浓度差。被动转运的特点被动转运的特点顺差顺差不耗能不耗能不需要载体不需要载体无饱和现象无饱和现象无竞争性抑制现象无竞争性抑制现象主动转运主动转运(active transport)指药物不依赖膜两侧的浓度差的转运，指药物不依赖膜两侧的浓度差的转运，由膜的由膜的低浓度低浓度一侧向一侧向高浓度高浓度一侧转运，一侧转运，又称为逆
31、浓度梯度转运或上山转运又称为逆浓度梯度转运或上山转运 (up-hill transport) 。主动转运的特点主动转运的特点需要消耗能量需要消耗能量需要载体需要载体有饱和现象有饱和现象有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象当膜一侧的药物转运完毕后转运停止当膜一侧的药物转运完毕后转运停止二、二、 药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收分布分布生物转化生物转化排泄排泄(一一) 吸收吸收(absorption) 指药物由给药部位进入血液循环的指药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收快慢影响起效快慢；吸过程。吸收快慢影响起效快慢；吸收程度影响效应强弱。收程度影响效应强弱。(一一)吸收吸收(absorption
32、) 常用给药途径吸收快慢依次为：肌肉注射常用给药途径吸收快慢依次为：肌肉注射皮下注射皮下注射口服给药口服给药直肠给药直肠给药皮肤贴剂。皮肤贴剂。临床急救常采用静脉给药，口服给药最为临床急救常采用静脉给药，口服给药最为常用，简便、安全常用，简便、安全。口服吸收与首过消除口服吸收与首过消除首首关关消除消除( first pass elimination，首过代谢，首过代谢，first pass metabolism ) 口服给药时，药物吸收未进入体循环前，口服给药时，药物吸收未进入体循环前，部分药物被胃肠道和肝脏的酶灭活代谢，部分药物被胃肠道和肝脏的酶灭活代谢，使进入体循环的活性药量减少的现象。使
33、进入体循环的活性药量减少的现象。( (二二) )分布分布( (distribution) ) 药物吸收后随血液循环到达各组织器官药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。中的过程称为分布。血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的比例。比例。在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。正相关的量效关系。 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合药物吸收进入血液，要与血浆蛋白结合，药物吸收进入血液，要与血浆蛋白结合，以以游离型游离型和和结合型结合型两种形式存在，两者两种形式存在，两者间处于动态平衡。间处于动态平
34、衡。结合型结合型药物不易药物不易跨膜转运跨膜转运并暂时失去药并暂时失去药理活性，是药物在体内的理活性，是药物在体内的储存形式储存形式。游离型游离型药物能跨膜转运及发挥药理药物能跨膜转运及发挥药理活性活性。血浆蛋白结合特点血浆蛋白结合特点可逆性可逆性（Reversible equilibrium）可饱和性可饱和性（Saturable）非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）再分布再分布(redistribution)药物先分布于血流量大的组织器官，药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象随后向其他组织器官转移的这种现象称为称
35、为再分布再分布。生理屏障生理屏障 限制药物转运而形成特殊的屏障限制药物转运而形成特殊的屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-ocular barrier)胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)等。等。( (三三) )生物转化生物转化( (biotransformation) ) 药物在体内发生化学结构的改变称为生药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。又称代谢过程。物转化。又称代谢过程。生物转化的主要器官是肝脏，此外其他生物转化的主要器官是肝脏，此外其他组织如肠黏膜、肾、肺、和血液等也参组织如肠黏膜、肾、肺、和血液等也参与
36、药物的转化。与药物的转化。生物转化生物转化过程过程相相 包括包括氧化氧化、还原还原和和水解反应水解反应.相相 与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合结合，提高，提高代谢物的极性，增加其水溶性，利于从肾随代谢物的极性，增加其水溶性，利于从肾随尿排出。尿排出。生物转化的结果生物转化的结果药理活性发生改变。大多数药物经转化药理活性发生改变。大多数药物经转化后活性减弱或消失，称为灭活；少数药后活性减弱或消失，称为灭活；少数药物经生物转化后被活化物经生物转化后被活化 。提高药物的代谢物的水溶性，促进排泄。提高药物的代谢物的水溶性，促进排泄。生物转化的催化酶生物转化的催化酶 生物转化
37、需要酶的催化。生物转化需要酶的催化。有专一性酶和非专一性酶两大类：有专一性酶和非专一性酶两大类：专一性酶其催化作用选择性强；专一性酶其催化作用选择性强；非专一性酶主要是非专一性酶主要是肝药酶肝药酶。肝药酶肝药酶促进药物在肝脏进行生物转化的肝微促进药物在肝脏进行生物转化的肝微粒体具有混合功能的氧化酶系统。粒体具有混合功能的氧化酶系统。肝药酶由许多结构和功能类似的肝药酶由许多结构和功能类似的细胞细胞色素色素P450同工酶同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。组成。药肝酶特性药肝酶特性非专一性非专一性 多态性多态性 多种亚型多种亚型，其亚型的变异已其亚型的变异已达达5
38、0多种多种 。个体差异大个体差异大 活性可变：活性可变： 易受药物、病理等因素的影响。易受药物、病理等因素的影响。肝药酶的诱导和抑制肝药酶的诱导和抑制肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 能够增强肝药酶活性的药物能够增强肝药酶活性的药物 苯巴比妥苯巴比妥肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂 能够减弱肝药酶活性的药物能够减弱肝药酶活性的药物 氯霉素氯霉素( (四四) )排泄排泄 药物原形及其代谢产物排出体外药物原形及其代谢产物排出体外的过程称为药物的排泄。的过程称为药物的排泄。主要排泄器官是肾脏，其次是肺、主要排泄器官是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺胆道、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺等。等。 第二第二 体内
39、药物的速率过程体内药物的速率过程药物的体内过程是动态过程，必然导致药物的体内过程是动态过程，必然导致血液、组织器官的药物浓度随时间变化血液、组织器官的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运过程，称为而改变，此动态的药物转运过程，称为动力学过程或速率过程。动力学过程或速率过程。药物消除的速率过程药物消除的速率过程一、时量曲线一、时量曲线二、速率类型二、速率类型时量曲线时量曲线timeconcentrationPeak concentration吸收分布相吸收分布相代谢排泄相代谢排泄相维持时间维持时间潜伏期潜伏期残留期残留期MEC for desired response治疗剂量窗治疗剂量窗A
40、UCMEC for toxic response曲线下面积曲线下面积（AUCAUC）area under the curve，AUC 由时量曲线与坐标横轴围成的面积，是由时量曲线与坐标横轴围成的面积，是C随随T变化的积分值，它与药物吸收的总变化的积分值，它与药物吸收的总量成正比。量成正比。生物利用度生物利用度(F) bioavailability，F 指药物经血管外给药，被吸收进入体指药物经血管外给药，被吸收进入体循环的百分数。循环的百分数。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度(F) (F) 因为因为AUC与药物吸收总量成正比，因此与药物吸收总量
41、成正比，因此血管外给药血管外给药AUC（ev）与静脉给药）与静脉给药AUC（iv）比值的百分数表示绝对生物利用）比值的百分数表示绝对生物利用度。度。相对生物利用度相对生物利用度（F F）相对生物利用度：以同一给药途径比相对生物利用度：以同一给药途径比较测试药物较测试药物AUC (test) 与标准药物与标准药物AUC (standard) 比值的百分数。评价比值的百分数。评价不同厂家同一制剂或同一制剂不同批不同厂家同一制剂或同一制剂不同批号药品被吸收利用的情况。号药品被吸收利用的情况。生物利用度计算公式生物利用度计算公式 绝对生物利用度：绝对生物利用度：相对生物利用度：相对生物利用度：AUC(
42、ev)AUC(iv)100FFAUC(standard)AUC(test)100%二、消除速率的类型二、消除速率的类型血药浓度的衰减为药物的消除，消除的血药浓度的衰减为药物的消除，消除的速率有两种类型，即速率有两种类型，即一级速率和零级速一级速率和零级速率，也叫一级消除动力学和零级消除动率，也叫一级消除动力学和零级消除动力学。力学。一级消除动力学一级消除动力学 单位时间内体内药物按恒定比例消除，单位时间内体内药物按恒定比例消除，又称恒比消除。又称恒比消除。C-T曲线呈直线，故又称为线性动力学，曲线呈直线，故又称为线性动力学，为药物浓度低而机体消除药物能力有余为药物浓度低而机体消除药物能力有余时
43、，绝大多数药物属此消除类型时，绝大多数药物属此消除类型.一级动力学特点一级动力学特点单位时间内消除的药量与血浓成正相关单位时间内消除的药量与血浓成正相关.药物半衰期药物半衰期 t1/2为固定值为固定值.一次给药，经过一次给药，经过5个个t1/2 基本消除完基本消除完.多次给药，经过多次给药，经过5个个t1/2 达到稳态浓度达到稳态浓度.零级消除动力学零级消除动力学 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，又称恒量消除。又称恒量消除。C-T曲线呈曲线，也称为非线性动力学。曲线呈曲线，也称为非线性动力学。药物浓度高而机体消除药物能力饱和时，药物浓度高而机体消除药
44、物能力饱和时，此形式消除药物很少。此形式消除药物很少。零级消除动力学零级消除动力学体内药物浓度远高于消除能力时，机体内药物浓度远高于消除能力时，机体以最大消除速率消除，即按恒定的体以最大消除速率消除，即按恒定的量消除，即零级速率。量消除，即零级速率。极少数药物用量大时，先按恒定的极极少数药物用量大时，先按恒定的极限量即零级动力学消除。随着血药浓限量即零级动力学消除。随着血药浓度降低，转为一级动力学消除。度降低，转为一级动力学消除。零级消除动力学特点零级消除动力学特点单位时间内消除的药量与血浓无关单位时间内消除的药量与血浓无关药物半衰期药物半衰期 t1/2不是固定值不是固定值. 四、药动学参数及
45、其意义四、药动学参数及其意义表观分布容积表观分布容积(Vd) 血浆清除率血浆清除率(CL) 半衰期（半衰期（t1/2）生物利用度生物利用度(F) 稳态血药浓度稳态血药浓度1. 1. 表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)apparent volume of distribution，Vd假设体内药物达到均匀分布时测得的假设体内药物达到均匀分布时测得的血药浓度，推算药物应占有的体液容血药浓度，推算药物应占有的体液容积。积。表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)公式：为体内药物总量和血浆药物公式：为体内药物总量和血浆药物浓度之比浓度之比 VdDCD和和C则是任意时间体内药量与血药浓度。则是任意
46、时间体内药量与血药浓度。实际上体内药物不是均匀分布，故实际上体内药物不是均匀分布，故 Vd不代不代表药物在体内分布的真实体液容积表药物在体内分布的真实体液容积 。表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)意义意义：计算达到满意疗效时，应给予的药量。计算达到满意疗效时，应给予的药量。根据血药浓度推断体内药物的存留量。根据血药浓度推断体内药物的存留量。需达到有效的血药浓度的给药量。需达到有效的血药浓度的给药量。推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 。2. 2. 血浆清除率血浆清除率(CL)(CL) 血浆清除率血浆清除率(plasma clearance，CL)指指单位时间内，多少容积血浆
47、中的药物被单位时间内，多少容积血浆中的药物被清除干净，单位为清除干净，单位为Lh-1 。是肝肾等药。是肝肾等药物清除率的总和。物清除率的总和。反映机体肝、肾功能状态，清除药物的反映机体肝、肾功能状态，清除药物的能力能力 血浆清除率血浆清除率(CL)(CL) 来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC3. 半衰期半衰期(half-life，t1/2) 指血浆中药物
48、浓度下降一半所需的时间指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。一级消除动力学一级消除动力学t1/2 = 0.693/kt1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值半衰期半衰期(half-life，t1/2)零级消除动力学零级消除动力学t1/2 = 0.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再消除速度不再与药物浓度有关与药物浓度有关t1/2的意义的意义t1/2反映机体消除药物的快慢；反映机体消除药物的快慢；t1/2与药物转运：一次用药后经过与药物转运：一次用药后经过5个个t1/2基本消除。同理，每间隔一个基本消除。同理，每间隔一个t1/
49、2用用药一次，经药一次，经5个个t1/2可达到稳态浓度水平。可达到稳态浓度水平。t1/2的意义的意义按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：超短效类：超短效t1/21 h， 短效为短效为14 h，中效为，中效为48 h，长效为，长效为824 h，超长效为，超长效为24 h；肝肾功能不良者，肝肾功能不良者，Ke值变小，值变小，t1/2将相将相应延长，应调整给药剂量或给药间隔。应延长，应调整给药剂量或给药间隔。 生物利用度的速率生物利用度的速率有些药物的不同制剂即使其曲线下面积（AUC）相等，但曲线形状不同，表现为峰浓度及达峰时间不同，这些差异主要是由于药物的吸收速率不同造成的，它足
50、以影响疗效，甚至产生毒性。5. 5. 稳态血药浓度稳态血药浓度uSteady-state concentration, Cssu连续多次给药连续多次给药，体内药量逐渐增加，当，体内药量逐渐增加，当给药速度与消除速度达到平衡时，血药给药速度与消除速度达到平衡时，血药浓度维持在一个基本稳定的水平，称浓度维持在一个基本稳定的水平，称Css 。u经经45个半衰期可达个半衰期可达Css 。第四章第四章影响药物效应的因素影响药物效应的因素影响药物效应的因素影响药物效应的因素药物与机体之间相互作用及其引起的药物与机体之间相互作用及其引起的任何变化都可以成为影响药物效应的任何变化都可以成为影响药物效应的因素。
