1、药物不良反应的预警药品不良反应处理现状和困惑药品不良反应处理现状和困惑v 在以往常见的医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外的纠纷在以往常见的医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外的纠纷），还稍显陌生的），还稍显陌生的ADR纠纷在我国已呈逐渐增多趋势。纠纷在我国已呈逐渐增多趋势。v 如一位患者投诉：因牙痛购买一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，如一位患者投诉：因牙痛购买一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，按说明书仅服用按说明书仅服用2粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡、溃烂、脱皮等症状，医院诊断为、溃烂、脱皮等症状，医院诊断为固立性药疹固立性药疹，情况严重，情况严重，需要住院治疗。（患者要求企业
2、负责治疗，企业：药品，需要住院治疗。（患者要求企业负责治疗，企业：药品无质量问题，不应承担这份责任）患者能否得到赔偿、赔无质量问题，不应承担这份责任）患者能否得到赔偿、赔偿标准又是怎样？偿标准又是怎样？v 如果发生在医院，患者投诉又该如何处理和赔偿？如果发生在医院，患者投诉又该如何处理和赔偿？v ADR等同医疗诉讼吗？等同医疗诉讼吗？v 如何减少和预防如何减少和预防ADR导致的医疗纠纷？导致的医疗纠纷？固定性药疹固定性药疹用于预防、诊断、治疗的药物，无论通用于预防、诊断、治疗的药物，无论通过任何途径进入机体后，引起的皮肤和过任何途径进入机体后，引起的皮肤和（或）粘膜损害的不良反应（或）粘膜损害
3、的不良反应具有起病急，皮损为具有起病急，皮损为孤立性孤立性或或数个境界数个境界清楚的圆清楚的圆或或椭圆形椭圆形水肿性红斑的特点，谓水肿性红斑的特点，谓之之固定性红斑型药疹。固定性红斑型药疹。 与其他疹状明显的区别在于，每次服同样药物后常在同一部位发生。与其他疹状明显的区别在于，每次服同样药物后常在同一部位发生。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。此药疹有一定的潜伏期，一般在第一次用药后此药疹有一定的潜伏期，一般在第一次用药后4 42020日内发生，如重日内发生，如重复用药，机体处于致敏状态，则会在复用药，机体处于致敏状态，则会在2424小时内发生
4、，而敏感者则在数分小时内发生，而敏感者则在数分钟或数小时内即可发生。钟或数小时内即可发生。 引起固定性药疹的药物：磺胺类药引起固定性药疹的药物：磺胺类药 、解热镇痛药、解热镇痛药 、安眠镇静药某些、安眠镇静药某些复复 方感冒药常含阿司匹林可诱发此病。方感冒药常含阿司匹林可诱发此病。第一部分第一部分药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 管理办法管理办法修订要点和意义修订要点和意义 磺胺酏剂磺胺酏剂与肾衰；与肾衰； 19371937年服药后致年服药后致358358人中毒人中毒，其中，其中107107例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业用）在体内经氧化代谢成草酸致
5、肾损害所致。用）在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。国外药品不良反国外药品不良反应危害事件应危害事件震惊世界的震惊世界的“反应停事件反应停事件”l长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的疗效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药疗效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药l 6060年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等1717国的妊娠妇女用沙立度胺（国的妊娠妇女用沙立度胺（ThalidomideThalidomide）即）即 “ “反应停反应停”治治
6、疗妊娠呕吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近疗妊娠呕吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近100100万人服用过反应停。万人服用过反应停。l 但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，全部长骨缺如，如无但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，全部长骨缺如，如无臂和腿，形同海豹臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形海豹肢畸形”共共1000010000余例，其中德国余例，其中德国60006000例，日本例，日本10001000例。例。l 由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的“反应停反应停” ” ，这一震惊世界的药疗惨剧，扭转了人们，这一震惊世界的药疗惨剧，扭转
7、了人们“只重视药物疗效，只重视药物疗效，而忽视其有害反应而忽视其有害反应”的认识。的认识。v“反应停事件反应停事件”没有波及到美国没有波及到美国 FDAFDA的评审专家极力反对将反应停引的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，因为在药物临床前的试验入美国市场，因为在药物临床前的试验中发现：猴子在怀孕的第中发现：猴子在怀孕的第2323到到3131天内服天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷。最终用反应停会导致胎儿的出生缺陷。最终，FDAFDA没有批准此种药物在美国的临床使没有批准此种药物在美国的临床使用，并要求研究人员对其进行更深入的用，并要求研究人员对其进行更深入的临床研究。临床研究。v美国国会美
8、国国会19621962年通过法案强化药物年通过法案强化药物管理：管理： 新药在获准上市前必须经过严格的试验新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供，提供ADRADR和中长期毒性的数据和中长期毒性的数据; ;必须对必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。至少两种怀孕动物进行致畸性试验。药品不良反药品不良反应夺取了孩应夺取了孩子的双臂子的双臂办法办法修改的背景修改的背景“反应停事件反应停事件” ” 震惊了世界，震惊了世界，WHOWHO成立了成立了ADRADR监测合作计划中心监测合作计划中心，中国中国1998年年3月参加，成为第月参加，成为第68个成员国。个成员国。震惊世界的震惊世界的“反应停事件反应
9、停事件”我国我国ADRADR报告和监测的法律法规不断完善报告和监测的法律法规不断完善药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测管理办法管理办法卫生部卫生部81号令号令（2011.7.1实施）实施）2001200220042011医疗事故处理条例医疗事故处理条例 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 SFDA /卫生部联合下发（局令卫生部联合下发（局令7号）号）（以下简称（以下简称2004版版办法办法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度 药品不良反药品不良反应报告和监测应报告和监测管理办法管理办法20
10、112011年年5 5月月4 4日签发日签发20112011年年7 7月月1 1日施行日施行以下简称以下简称办法办法20042004版版办法办法修订背景修订背景v 2006-5 2006-5 齐二药事件齐二药事件亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂v 2006-7 2006-7 欣弗事件欣弗事件克林霉素注射剂克林霉素注射剂v 2007-3 2007-3 佰易事件佰易事件血液制品注射剂血液制品注射剂v 2007-7 2007-7 华联事件华联事件甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤（阿糖胞苷）v 2008-10 2008-10 云南红河事件云南红河事件刺五加注射剂刺五加注射剂v 2009-9 2009-9 多多
11、药业、乌苏里江药业双黄连事件多多药业、乌苏里江药业双黄连事件11随着药品不良反应报告系统的发展、成熟，我国对随着药品不良反应报告系统的发展、成熟，我国对突发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力突发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力也不断提高，及时发现并处理了也不断提高，及时发现并处理了“齐二药齐二药”、“欣欣弗弗”、“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”等重大药品安全事件，保障了等重大药品安全事件，保障了公众用药安全。公众用药安全。“齐二药齐二药 ” ” 假药假药20062006年年4 4月月2424日中山大学附属第三日中山大学附属第三亮菌甲素注射为亮菌甲素注射为假药假药假药假药“欣弗欣弗”严重不良事
12、件严重不良事件v 20062006年年7 7月月2727日，在青海西宁市部分患者因日，在青海西宁市部分患者因 “ “安徽安徽华源华源”生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。症状。v SFDASFDA高度重视，立即调查，采取紧急控制措施，查高度重视，立即调查，采取紧急控制措施，查封扣押；防止该药品不良事件的蔓延和重复发生。封扣押；防止该药品不良事件的蔓延和重复发生。v截止截止20
13、062006年年8 8月月6 6日全国由日全国由“欣弗欣弗”引发的不良反应引发的不良反应8181例，涉及例，涉及1010个省份，其中有个省份，其中有3 3例死亡病例报告。例死亡病例报告。 欣弗严重不良事件欣弗严重不良事件 安徽华源生物药业有限公司安徽华源生物药业有限公司20062006年年6 6月至月至7 7月月生产生产的欣弗：的欣弗： 未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度（105减少到减少到100104 ），缩短灭菌时），缩短灭菌时间（间（3030分钟分钟减少到减少到14分钟）分钟），增加灭菌柜，增加灭菌柜装载量，明显违反了操作规程。装载量，明显违反了操作
14、规程。 检定结果表明，无菌检查和热原检查不符检定结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。合规定。 6 6岁女童疑似岁女童疑似“静点静点”欣弗克林霉素死欣弗克林霉素死亡（感冒亡（感冒/ /静点静点/20/20分后高热分后高热/ /昏迷昏迷/ /当当晚死亡晚死亡）对对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素 -卫生部卫生部 “ “常见手术预防用抗菌药物常见手术预防用抗菌药物”规定规定“欣弗欣弗”严重不良事件的病例资料分严重不良事件的病例资料分析显示，绝大部分患者都没有必须使析显示，绝大部分患者都没有必须使用克林霉素磷酸酯的临床诊断指标用克林霉素磷酸酯的临床诊断
15、指标（G+G+及厌氧菌），既无及厌氧菌），既无细菌感染的鉴细菌感染的鉴定定、药敏数据药敏数据也无因严重感染必须使也无因严重感染必须使用抗生素的症状，固均属不合理、滥用抗生素的症状，固均属不合理、滥用抗生素；用抗生素；“欣弗欣弗”事件是质量与滥用共存事件是质量与滥用共存引起。引起。“欣弗欣弗”严重不良事件严重不良事件佰易事件佰易事件v2007年年1月月12日，在北京医院发现，使用了广东佰日，在北京医院发现，使用了广东佰易制造的血液制品易制造的血液制品静注人免疫球蛋白，会出现静注人免疫球蛋白，会出现丙肝抗体丙肝抗体v药监局、卫生部门检查发现：药监局、卫生部门检查发现：跨地域采血跨地域采血、“频频采
16、采”导致疏漏导致疏漏 （每次抽浆（每次抽浆14天后才能再次抽浆，天后才能再次抽浆，14天内多次抽浆即为频采）。天内多次抽浆即为频采）。抽浆前，并未严格抽浆前，并未严格执行对血液病毒检测执行对血液病毒检测vSFDA对企业的违法生产行为进行了处罚对企业的违法生产行为进行了处罚v但是究竟还有多少这样的企业仍然在违规违法进但是究竟还有多少这样的企业仍然在违规违法进行着生产行着生产 华联事件华联事件-甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤为抗甲氨蝶呤为抗叶酸叶酸类抗肿瘤药，主要通过对类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍的抑制而达到阻碍肿瘤细胞肿瘤细胞的合成，而抑制
17、肿瘤细胞的生长与繁殖。的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。阿糖胞苷阿糖胞苷为为嘧啶类嘧啶类抗代抗代谢性谢性抗肿瘤药抗肿瘤药，是治疗白，是治疗白血病最常用的药物之一，血病最常用的药物之一，用于用于鞘内鞘内注射。注射。 上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸硫酸长春新碱长春新碱。（鞘内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件）。（鞘内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件） 云南红河事件云南红河事件刺五加注射剂刺五加注射剂 2008年年“”云南省红河哈尼族彝族自云南省红河哈尼族彝族自治州刺五加注射液
18、事件是治州刺五加注射液事件是药品质量不合格所导药品质量不合格所导致致专家鉴定：注射液受到了污染，并且是一种致专家鉴定：注射液受到了污染，并且是一种致病毒力很强的病原微生物。病毒力很强的病原微生物。2009年年9月月7、12、15日在安徽、云南和江苏省有三名患者在联日在安徽、云南和江苏省有三名患者在联合使用了包括合使用了包括黑龙江多多药业黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液等多有限公司生产的双黄连注射液等多种药品后死亡种药品后死亡专家鉴定：与双黄连注射液药品质量和静脉给药途径有关。专家鉴定：与双黄连注射液药品质量和静脉给药途径有关。双黄连注射液双黄连注射液药源性事件对社会药源性事件对社会产生
19、的巨大影响产生的巨大影响患者患者- -惊慌失措惊慌失措 企业企业- -拾来横祸拾来横祸 媒体媒体- -大势炒作大势炒作 医生医生- -不知所不知所做做需要对需要对20042004版版办法办法进行修订进行修订 我国的药品安全形势依然十分严峻我国的药品安全形势依然十分严峻 缺少法规的支撑缺少法规的支撑 现行现行办法办法诸多不足诸多不足 亟待修改亟待修改药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法框架框架20042004年版年版药监局和卫生部联合药监局和卫生部联合令令共六章共六章 3333条条第一章第一章 总则总则第二章第二章 职责职责第三章第三章 报告报告第四章第四章 评价与控制评
20、价与控制第五章第五章 法律责任法律责任第六章第六章 附则附则20112011年版年版 卫生部第卫生部第8181号令号令共八章共八章 6767条条第一章第一章 总则总则第二章第二章 职责职责第三章第三章 报告报告与处置与处置 基本要求基本要求 个例药品不良反应个例药品不良反应 药品群体不良事件药品群体不良事件 境外发生的严重药品不良反应境外发生的严重药品不良反应 定期安全性更新报告定期安全性更新报告第四章第四章 药品重点监测药品重点监测第五章第五章 评价与控制评价与控制第六章第六章 信息管理信息管理第七章第七章 法律责任法律责任第八章第八章 附则附则第二部分第二部分药品不良反应的可能原因药品不良
21、反应的可能原因药品不良反应药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR) WHO的定义的定义 药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。我国的定义我国的定义 合格药品合格药品 在正常用法用量下在正常用法用量下 出现的与用药目的无关出现的与用药目的无关 的或意外的有害反应。的或意外的有害反应。正确认识药品的不良反应正确认识药品的不良反应 ADRADR药品质量问题药品质量问题( (伪劣药品伪劣药品) ) ADRADR医疗事故或医疗差
22、错医疗事故或医疗差错 ADRADR药物滥用药物滥用( (吸毒吸毒) ) ADR ADR超量误用超量误用药品不良反应相关概念药品不良反应相关概念AEADEADR用药期间用药期间因果关系因果关系v药品不良事件药品不良事件(ADE)(ADE)： 药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。定与该药有因果关系。v不良事件不良事件(AE)(AE)： 是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。 指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，并非一定与用药有因果关系。，并非一定与
23、用药有因果关系。如病情恶化、并发症、就诊或住院、各种原如病情恶化、并发症、就诊或住院、各种原因的死亡及各种事故如骨折、车祸；因的死亡及各种事故如骨折、车祸；或导致这些事故的原因或导致这些事故的原因瞌睡、眩晕、昏厥瞌睡、眩晕、昏厥、视力障碍等、视力障碍等 药物不良事件药物不良事件（Adverse Drug Event，ADE）C型型ADR 一般在长期用药后出现，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测的时间关系，难以预测 例如：己烯雌酚例如：己烯雌酚-阴道腺癌阴道腺癌药物不良反应的分类药物不良反应的分类A A型型ADRADR又称剂量相关不良反应。该反应与
24、又称剂量相关不良反应。该反应与药理作用增强所致，常和剂量有关，如抗凝药理作用增强所致，常和剂量有关，如抗凝药所致的出血，可以预测。药所致的出血，可以预测。包括：包括：副作用副作用毒性反应毒性反应过度效应过度效应均属均属A A型不良反应。型不良反应。首剂效应首剂效应撤药反应撤药反应继发反应等继发反应等由于与药理作用有关也属由于与药理作用有关也属A A型反应范畴。型反应范畴。B B型型ADRADR 又称为剂量不相关又称为剂量不相关不良反应。一般与剂量无关不良反应。一般与剂量无关，很难预测。，很难预测。包括包括药物变态反应药物变态反应特异质反应特异质反应A A型型( (量变型异常量变型异常):):v
25、 是由药物的药理作用增强所致，通常包括是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用副作用、毒性作用毒性作用、后遗效应后遗效应、继发反应继发反应等。等。v 特点：特点：常见常见剂量相关剂量相关时间关系较明确时间关系较明确 能够预测（借助能够预测（借助TDMTDM）通常与剂量有关）通常与剂量有关 发生率高但死亡率低（约占发生率高但死亡率低（约占ADR75ADR75） 随着药物减量或停用常可恢复正常。随着药物减量或停用常可恢复正常。胃复安胃复安- -锥体外系反应锥体外系反应 阿司匹林阿司匹林- - 胃肠道反应胃肠道反应A A型不良反应的特点型不良反应的特点注射用青霉素钠注射用青霉素钠 - -过敏性休克
26、过敏性休克B B型不良反应的特点型不良反应的特点B型（质变型异常）：型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特特异性遗传素质反应异性遗传素质反应、药物过敏反应药物过敏反应等。等。特点：特点：l罕见罕见l非预期的非预期的l较严重较严重l时间关系明确时间关系明确B B型不良反应的机制型不良反应的机制药物的异常性药物的异常性 药物有效成分的分解药物有效成分的分解 如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加力却增加7070250250倍致倍致FanconisFanconis综合征（恶
27、心、呕吐、蛋综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）白尿、酸中毒） 化学合成中产生的杂质化学合成中产生的杂质 如青霉素在制作过程中的如青霉素在制作过程中的杂质杂质没有从发酵液中去除，其作没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。性休克。（在使用过程中要注意批号，皮试）（在使用过程中要注意批号，皮试）B B型不良反应的机制型不良反应的机制病人的异常性（特异质反应）：病人的异常性（特异质反应）： 又称为特异性反应，是指个体对某种药物有的又称为特异性反应，是指个体对某种药物有的异常敏感性。该反应和异常敏感性。该反应
28、和遗传遗传有关，与药理作用无有关，与药理作用无关。大多数是由于机体缺乏某种酶，使药物在体关。大多数是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻所致。例如：内代谢受阻所致。例如：肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎；出现多发性神经炎；红细胞膜内的葡萄糖红细胞膜内的葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）有缺陷，服用某些药品如伯氨喹、磺胺类药物、有缺陷，服用某些药品如伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、非那西丁后容易出现溶血反应。阿司匹林、非那西丁后容易出现溶血反应。药品不良反应的发生率药品不良反应的发生率十分常见：
29、十分常见：1/10常见：常见：1/1001/10偶见：偶见：1/10001/100罕见：罕见：1/10000 1/1000十分罕见：十分罕见：1/10000联合用药与联合用药与ADRADR的发生率的发生率 合并用药数合并用药数 ADRADR发生率（发生率（% %） 25 4.2 610 7.4 1115 24.2 1520 40.0 21种以上种以上 45.0最常发生药物相互作用的药物包括：最常发生药物相互作用的药物包括：地高辛、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物地高辛、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物及抗精神病药物联合用药，约及抗精神病药物联合用药，约4.7%4.7%的患者会出的患者会出现现A
30、DRADR。 ADRsADRs发生的机理发生的机理 A A型型ADRsADRs 1. 1.药药代代动动力力学原因学原因: : 药物吸收、分药物吸收、分布、代谢、排泄等布、代谢、排泄等变化变化 2. 2.药效学原因：药效学原因：靶器官、靶组织敏靶器官、靶组织敏感性增强感性增强 B B型型ADRsADRs 1.1.药物异常性药物异常性: : 药物有效成份分解、药物的添加剂、增药物有效成份分解、药物的添加剂、增溶剂、及化学合成中产生的杂质等所引起的作用溶剂、及化学合成中产生的杂质等所引起的作用 2. 2.病人异常性病人异常性: :主要与病人的特异性主要与病人的特异性遗传因素遗传因素有关有关药物作用机
31、制药物作用机制-From DNA to HumanDNA DNA 水平上水平上使使DNA甲基化，甲基化，导致基因的功能导致基因的功能灭活，或是沉默灭活，或是沉默 RNA RNA 水平上水平上可以诱发一个酶，可以诱发一个酶，使得降解，使翻使得降解，使翻译过程中断，蛋译过程中断，蛋白质得不到合成白质得不到合成大部分药物还是大部分药物还是作用在蛋白质水作用在蛋白质水平上平上 ，酶、一，酶、一些抑制剂、受体、些抑制剂、受体、离子通道离子通道 药物反应的个药物反应的个体差异体差异年龄年龄elderlychildrenneonates体体重重身高身高遗传因素是产生遗传因素是产生个体差异的重要个体差异的重要
32、因素因素环境因素环境因素diet / smokingdiet / smokingcomedicationscomedications 性别性别Disease Process 伴随疾病伴随疾病生生理理状状态态疾病疾病药物的疗效和药物的疗效和ADR的发生与的发生与诸多因素有关诸多因素有关药物基因组学药物基因组学(pharmacogcnomics(pharmacogcnomics) ) 药物基因组学（药物基因组学（Pharmcogenomics)Pharmcogenomics)的研究目标是的研究目标是发现影响药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药发现影响药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药物反应（有效
33、性和物反应（有效性和ADR)ADR)差异，根据基因型指导个体差异，根据基因型指导个体用药用药 基因突变与疾病发生的相关性不超过基因突变与疾病发生的相关性不超过5%,5%,因此因此, ,任何任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反的。相反, ,单一基因的突变对药物作用的影响则是单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的十分明显的 药物代谢及药效学仅能部分解释药物反应的个体差药物代谢及药效学仅能部分解释药物反应的个体差异，而异，而20% 20% 95%95%的个体差异与遗传多态性有关。的个体差异与遗传多态性有关。个体基因多态性与药物反应
34、个体基因多态性与药物反应 遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明： 药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的 SNPsSNPs是造成个体药物反应差异的主要原因是造成个体药物反应差异的主要原因 SNPsSNPs的研究已成为药物基因组学的研究热点：的研究已成为药物基因组学的研究热点： 一方面可以用基因芯片大规模地筛选新的一方面可以用基因芯片大规模地筛选新的SNPsSNPs 更为重要的是药物遗传更为重要的是药物遗传SNPsSNPs的研究有助于新药的开发的研究有助于新药的开发，并最终使，并最终使“个体化医疗个体化医疗”
35、得以实现得以实现目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道( (表表1)1)。因此，药物基。因此，药物基因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践中进行前瞻性基因分型的意义。中进行前瞻性基因分型的意义。CYP2C9和和CYP2D6基因多态性对个体差异的影响基因多态性对个体差异的影响基因基因总总CYP %CYP %代谢的药物代谢的药物副作用副作用CYPCYP2C9 2C9 （ * *3 3纯合纯合 ）20 %20 %， 12%12%的
36、药物的药物代谢代谢华法令华法令出血出血甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲低血糖低血糖苯妥英钠苯妥英钠苯妥英中毒苯妥英中毒CYPCYP2D62D62%2%，25%25%的的药物代谢药物代谢抗心律失常药抗心律失常药致心律失常致心律失常受体阻滞剂受体阻滞剂低血压低血压三环抗抑郁药三环抗抑郁药意识不清意识不清鸦片类鸦片类成瘾成瘾CYPCYP2C192C190.80.81.41.4，近来近来发现较多的药物代发现较多的药物代谢与其有关谢与其有关安定安定镇静时间延长镇静时间延长布洛芬布洛芬奥美拉唑奥美拉唑 基因导向性个体化治疗基因导向性个体化治疗目前，欧洲一些大医院已将主要目前，欧洲一些大医院已将主要 代谢酶基因多态性分
37、析列入临床化验项目代谢酶基因多态性分析列入临床化验项目20042004年年1212月，月，FDAFDA批准批准“Amplichip Amplichip 细胞色细胞色素素P450P450基因分型试验基因分型试验”的个体化治疗基因型的个体化治疗基因型芯片应用临床。用于对芯片应用临床。用于对CYP2D6CYP2D6的基因变异进的基因变异进行检测可以评估患者对其代谢与行检测可以评估患者对其代谢与CYP2D6CYP2D6相相关的关的-受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病药和化疗药物药和化疗药物等的代谢能力，更好地掌握临等的代谢能力，更好地掌握临床用药量。床用药量。由于细胞色素酶由
38、于细胞色素酶P4502D6P4502D6缺陷有关的缺陷有关的SNPsSNPs在人群在人群中的发生率高达中的发生率高达7%7%10%10%。 目前美国正在研制一种目前美国正在研制一种DNADNA芯片，可以检测出细芯片，可以检测出细胞色素胞色素P4502D6P4502D6酶的酶的1818种种SNPsSNPs。其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取DNADNA，以帮助医生鉴别以帮助医生鉴别P4502D6P4502D6酶的基因型，进而调整酶的基因型，进而调整患者的患者的用药剂量用药剂量。基因导向性个体化治疗基因导向性个体化治疗避免氨基糖甙类抗生素引起的患儿耳聋避免氨基糖甙
39、类抗生素引起的患儿耳聋 抗生素导致耳聋和线粒体抗生素导致耳聋和线粒体A1555GA1555G的单核苷酸突变密切相关，的单核苷酸突变密切相关，（耳聋母系遗传家系（耳聋母系遗传家系/ /该位点突变该位点突变) )。 A1555GA1555G突变突变(76(76个耳聋儿童，就有个耳聋儿童，就有5 5例例) )，患儿耳聋前都用过氨，患儿耳聋前都用过氨基糖甙类抗生素。基糖甙类抗生素。 儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行线粒体素之前进行线粒体A1555GA1555G突变的检测是十分必要的。突变的检测是十分必要的。药物基因组生物
40、标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医药物基因组生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医师避免了药物的某一特定毒性效应，在许多情况下可能构成药师避免了药物的某一特定毒性效应，在许多情况下可能构成药物发展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一物发展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一步走向更安全、更有效的个性化药物疗法。步走向更安全、更有效的个性化药物疗法。2第三部分第三部分药品不良反应的临床表现药品不良反应的临床表现 毒性作用（毒性作用（Toxic effect)1、按学科分按学科分v药理性药理性毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红v病理
41、性病理性毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害v基因突变基因突变作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利血平诱发乳腺癌血平诱发乳腺癌毒性作用（毒性作用（Toxic effect)2、给药后毒性反应发生的快慢给药后毒性反应发生的快慢 多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒性反应。性反应。v 氯霉素：致氯霉素：致“再障
42、再障”停药数年后发生，其阻断骨髓干细停药数年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂与成长。胞分裂与成长。v 氯丙嗪：长期大量服用，停药后氯丙嗪：长期大量服用，停药后3 3周致肝细胞内毛细胆周致肝细胞内毛细胆管阻塞性黄胆。管阻塞性黄胆。v 异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后立即发生。药后立即发生。毒性作用（毒性作用（Toxic effect)3、毒性反应的可逆性：、毒性反应的可逆性：一种化合物损伤某组织器官是否可逆，一种化合物损伤某组织器官是否可逆，取决于该组织的再生或修复能力。取决于该组织的再生或修复能力。v肝脏属于再生能力很强的器官，损
43、伤后可恢复。肝脏属于再生能力很强的器官，损伤后可恢复。如氯丙嗪致如氯丙嗪致“毛细胆管型阻塞性黄胆毛细胆管型阻塞性黄胆”通常预后通常预后良好。多数停药后良好。多数停药后48周完全康复。周完全康复。v双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。毒性作用（毒性作用（Toxic effect)4、局部或全身性中毒、局部或全身性中毒v局部性：指药物首先接触部位，口服药胃局部性：指药物首先接触部位，口服药胃，吸入性药呼吸道；，吸入性药呼吸道；v全身性：依次是中枢神经系统全身性：依次是
44、中枢神经系统循环系统循环系统血液及造血系统血液及造血系统内脏器官（肝、肾、肺）内脏器官（肝、肾、肺）v局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。变态反应（过敏反应，超敏反应变态反应（过敏反应，超敏反应 allergic , hypersensitivity） 在在ADRADR中变态反应占中变态反应占6 61010，根据，根据GellGell及及coombscoombs按免疫按免疫学原理将变态反应分为四类：学原理将变态反应分为四类：型变态反应（速发型）型变态反应（速发型） 型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）IIIIII型变态反应（免疫复
45、合物型，血管炎型）型变态反应（免疫复合物型，血管炎型）型变态反应（迟发型，细胞介导型）型变态反应（迟发型，细胞介导型）含碘造影剂含碘造影剂ADRADR的临床表现的临床表现n含碘造影剂通常可分为两类：含碘造影剂通常可分为两类：v离子型造影剂：如泛影葡胺（离子型造影剂：如泛影葡胺（ADRADR发生率发生率 5%)5%)v非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘海醇（醇、碘普罗胺、碘海醇（ADRADR发生率发生率1.3%)1.3%)n非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安全，但严重的不良反应仍偶有发生，
46、应引起临全，但严重的不良反应仍偶有发生，应引起临床医护人员的高度重视。床医护人员的高度重视。非离子型造影剂（也称对比剂）非离子型造影剂（也称对比剂）化学名化学名 英文名英文名 商品名商品名碘普罗胺碘普罗胺 Iopromide Iopromide 优维显优维显 碘帕醇碘帕醇 Iopamidol Iopamidol 碘必乐碘必乐碘佛醇碘佛醇 Ioversol Ioversol 安射力安射力碘海醇碘海醇 Iohexol Iohexol 欧乃派克欧乃派克1.非离非离子型单子型单体造影体造影剂剂 （低（低渗性造渗性造影剂影剂 ）碘克沙醇碘克沙醇 Iodixanol Iodixanol 威视派克威视派克2
47、.2.非离子型非离子型二聚体造影二聚体造影剂（等渗性剂（等渗性造影剂）造影剂）碘造影剂引起的过敏样反应分类碘造影剂引起的过敏样反应分类轻度过敏样反应轻度过敏样反应 表现为表现为局部荨麻疹、皮肤发红、瘙痒局部荨麻疹、皮肤发红、瘙痒、恶心、呕吐、发热、头痛、恶心、呕吐、发热、头痛、眩晕、味觉改变、脸红、寒战、出汗等；眩晕、味觉改变、脸红、寒战、出汗等；中度过敏样反应中度过敏样反应 表现为喉头或颜面水肿、支气管痉挛、表现为喉头或颜面水肿、支气管痉挛、一过性低血压一过性低血压、弥漫的皮肤、弥漫的皮肤红斑等红斑等严重过敏样反应严重过敏样反应表现为严重喉头水肿、呼吸心跳骤停、表现为严重喉头水肿、呼吸心跳骤
48、停、严重低血压、过敏性休克严重低血压、过敏性休克等。等。 - -美国放射学会美国放射学会20082008年新修订的分类标准年新修订的分类标准-按发生时间不同还可分为按发生时间不同还可分为急性过敏样反应：注射造影剂后急性过敏样反应：注射造影剂后1 1小时内发生的过敏样反应小时内发生的过敏样反应迟发过敏样反应（注射造影剂后迟发过敏样反应（注射造影剂后1 1小时至小时至7 7天内）发生的过敏样反应天内）发生的过敏样反应离子型离子型- -泛影葡胺泛影葡胺ADR-ADR-低钾血症低钾血症n男性，男性，3737岁。无过敏史。因近来感到劳累并偶有咳嗽，行胸岁。无过敏史。因近来感到劳累并偶有咳嗽，行胸部部CT
49、CT增强扫描，经肘静脉注入增强扫描，经肘静脉注入6060泛影葡胺泛影葡胺60ml60ml，无任何不，无任何不适，随后离开医院。适，随后离开医院。n约约3h3h后，感下肢发软，约后，感下肢发软，约5h5h后，感两腿乏力，并突发晕厥；后，感两腿乏力，并突发晕厥；约约5min5min后缓解，伴心慌、恶心、呕吐；后缓解，伴心慌、恶心、呕吐；n急症入院。查：血清钾急症入院。查：血清钾2.57mmol2.57mmolL L，余项正常。入院后，余项正常。入院后，恶心呕吐加重，肌力下降，双下肢肌力为恶心呕吐加重，肌力下降，双下肢肌力为0 0级。复查血清钾级。复查血清钾为为2.47mmol2.47mmolL L
50、，心率快：，心率快：154154次分。次日突发室性心动过次分。次日突发室性心动过速，右束支完全性传道阻滞，抢救无效死亡。速，右束支完全性传道阻滞，抢救无效死亡。泛影葡胺相关低钾血症为少见不良反应，机理不清，北京泛影葡胺相关低钾血症为少见不良反应，机理不清，北京市市ADRADR中心尚未收到类似报告。中心提示临床予以关注。中心尚未收到类似报告。中心提示临床予以关注。非离子型非离子型- -碘海醇碘海醇-ADR-ADR文献报道：文献报道： 主要表现为过敏反应、过敏性休克、肾功能损害、主要表现为过敏反应、过敏性休克、肾功能损害、精神障碍等。精神障碍等。专家提示：专家提示： 过敏性休克在碘海淳相关不良反应
