1、贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用的合理应用声明声明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。安维汀在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以明书。安维汀在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结肠癌患者的治疗。为基础的化疗适用于转移性结肠癌患者的治疗。l转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位l转化治疗中
2、靶向药物的合理应用转化治疗中靶向药物的合理应用l基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物选择选择目录目录l转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位l转化治疗中靶向药物的合理应用转化治疗中靶向药物的合理应用l基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物选择选择目录目录1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66. 2. Leonard GD, et al. J Clin
3、Oncol. 2005;23:2038-2048. 3. Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.扩大肝脏切除的适应症扩大肝脏切除的适应症310,000-15,000例患者例患者结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移美国结直肠癌年发病率美国结直肠癌年发病率1 150,000例患者例患者肝转移（肝转移（ 50%）275,000例患者例患者转移灶局限于肝脏（转移灶局限于肝脏（ 30%）22,500例患者例患者既往肝脏切除率既往肝脏切除率（10%-25%）22250-5625例患者例患者转移性结直肠癌确诊时，大多数属于不可切除转移性结直
4、肠癌确诊时，大多数属于不可切除l50-60%的结直肠癌患者会发生转移，其中的结直肠癌患者会发生转移，其中80%-90% 的患者为不可切除的患者为不可切除的肝转移的肝转移1-5结直肠癌患者结直肠癌患者20-34%诊断时已有确认的转移诊断时已有确认的转移285%的患者的患者不可切除不可切除2仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.20122. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005;
5、 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006 肝转移灶切除肝转移灶切除是结直肠癌肝转移是结直肠癌肝转移患者患者获得治愈的唯一机会获得治愈的唯一机会l 肝转移灶切除肝转移灶切除能显著提高结直肠癌肝转移患者的总生存率能显著提高结直肠癌肝转移患者的总生存率 未经手术治疗的结直肠肝转移患者的未经手术治疗的结直肠肝转移患者的5年生存率年生存率仅仅0-5%11.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006;2.Nordlinger, et al. EJC. 2007;3.Nordlinger,
6、et al. Ann Oncol 2009;4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005 0%20%40%60%0-5%超过超过50%5年生存率年生存率未经手术治疗的结未经手术治疗的结直肠癌直肠癌肝肝转移患者的转移患者的5年生存率年生存率结直肠癌肝转移患者手结直肠癌肝转移患者手术后术后5年生存率年生存率转化治疗使可接受根治性手术的转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍患者增加一倍85%的患者的患者不可切除不可切除仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除手术切除手术切除转化治疗转化治疗转化治疗转化治疗使接受手术切除的使接受手术切除的mCRC患者患者增加一倍增加一倍1.E.
7、 Van Cutsem, et al. EJC. 2006;2.Nordlinger, et al. EJC. 2007 10-30% 转化为可切转化为可切结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移l转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位l转化治疗中靶向药物的合理应用转化治疗中靶向药物的合理应用l基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物基于转化治疗后多种疾病转归，从整体治疗原则的角度考虑药物选择选择目录目录结直肠癌肝转结直肠癌肝转移灶切除率移灶切除率与接受与接受转化转化治疗的有效率治疗的有效率高度高度相关相关1.Folprecht G et al. Ann
8、Oncol (2005)研究入组所有的研究入组所有的转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者患者（实线）（实线）r =0.74, p=0.001转移性结直肠癌转移性结直肠癌 III期研究期研究纳入患者纳入患者 (虚线虚线) r =0.67, p =0.024研究中入组选定研究中入组选定仅有肝转移仅有肝转移的患者的患者 r =0.96, p=0.002 肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率呈正相关。有效率越高，获得有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。可能性也越高。有效率有效率0.3 0.4 0.5
9、 0.6 0.7 0.8 0.9 0.60.50.40.30.20.1 0.0切除率切除率Treatment of Metastatic CRC 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Med Surv*ORR %Capecitabine Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab 5-FU 20-25 55 70 1320-22 24?* Months Level of Evidence 1贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗提高结直肠癌肝转移转化治疗的有效率提高结直肠癌肝转移转化治疗的有效率1.Hurwi
10、tz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 2.Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011; 3.Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010; 4. Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 20100%20%40%60%80%100%
11、78%60%77%82%BOXERXELOX+Bevn=45GONOFOLFOXIRIn=122GONO+,FOLFOXIRI+Bevn=34 + # 包括其他肝外转移患者；包括其他肝外转移患者； 仅肝转移患者；仅肝转移患者；* ITT人群；人群； :KRAS野生型人群；野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究研究为非选择性人群的一线治疗研究45%60%43%34%40983FOLFOXn=184GONOFOLFIRIn=122单纯化疗单纯化疗化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗80%GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57AVF2107*IFL+Bevn=402AVF21
12、07IFL+Bevn=129GONOFOLFOXIRI+Bevn=30AVF2107研究研究GONO研究研究BOXER研究研究贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合联合化疗提高结直肠癌肝转移的化疗提高结直肠癌肝转移的R0切除率切除率* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LVMasi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann On
13、col. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010转化治疗的转化治疗的R0切除率切除率1414仅有肝转移的人群中仅有肝转移的人群中ORR相似相似KRAS WT/ITT versus ITTORR (%)Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRIAvastin +FOLFOXIRIAvastin +XELOXAvastin +XELOXEGFR inhibitorsORR: 6679% CELIM270GONO480Gruenberger573BOXER678Avastin ORR: 7
14、380% OPUS176Cetuximab + FOLFOX39+KRAS WTITTESMO：在：在LLD人群中贝伐珠单抗和抗人群中贝伐珠单抗和抗EGFR的的ORR相似相似1. Koehne, et al. ASCO 2011; 2. Folprecht, et al. Lancet Oncol 20093. Garufi, et al. BJC 2010; 4. Masi, et al. Lancet Oncol 20105. Gruenberger, et al. JCO 2008; 6. Wong, et al. Ann Oncol 2011肿瘤反应分级：肿瘤反应分级：Tumor Re
15、gression Grade1.Rubbia-Brandt et al. 2007;18:299TRG不同病人的不同病人的DFS不同不同MjHR：TRG 12PHR：TRG 3NHR：TRG 45靶向药物联合靶向药物联合FOLFOX方案转化治疗显著提高病理缓解方案转化治疗显著提高病理缓解42%5%32%11%9%13%59%63%病理病理缓解缓解 (%)p=0.007p=0.011FOLFOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ FOLFOX 完全缓解完全缓解: 无残留细胞无残留细胞 大部分缓解大部分缓解: 149% 残留细胞残留细胞 微效微效: 50% 残留细胞残留细胞大部分缓解大部分缓解完全缓解完全缓解
16、病理病理缓解预测缓解预测生存获益生存获益21.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol. 2010化疗与肝脏损伤化疗与肝脏损伤1.Kneuertz et al. Ann Surg Oncol. 2011 化疗时间超过化疗时间超过3个月，会导致个月，会导致 肝窦扩张肝窦扩张 脂肪变性脂肪变性化疗相关性脂肪性肝炎化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)贝伐珠单抗优势：贝伐珠单抗优势：减少化疗诱导的减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤患者肝窦损伤1.Zorzi, et al.
17、ASCO GI 2009l 贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用100806040200肝窦损伤发生率肝窦损伤发生率(%) 18 个周期个周期9个周期个周期18个周期个周期9个周期个周期FOLFOXFOLFOX + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗p=0.0024/78(5%)4/24(17%)36/79(46%)22/38(58%)p=0.001任何程度任何程度 2/3级级患者比例患者比例 (%)p0.016040200p9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1
18、)分层OS估计估计时间时间 (月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗化疗 (n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗 (n=409)9.8个月个月11.2个月个月未分层未分层a HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank检验检验)分层分层b HR: 0.83 (95% CI: 0.710.97)p=0.0211 (log-rank检验检验)中位随访中位随访: 化疗化疗, 9
19、.6个月个月 (范围范围 045.5); 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗, 11.1个月个月 (范围范围 0.344.0)TML研究显示：贝伐珠单抗研究显示：贝伐珠单抗联合与标准一线化疗方案联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长交叉的二线化疗方案显著延长PFSPFS 估计估计时间时间 (月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化疗化疗 (n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗 (n=409)4.1 个月个月5.7 个月个月未分层未分层
20、a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层未未达可切达可切标准未进展标准未进展 达到达到可可切切标准标准未未达可切达可切标准且进展标准且进展 潜在可切的潜在可切的转移性转移性结结直肠癌直肠癌以奥沙利铂为以奥沙利铂为基础的方案基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗转化治疗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗术后治疗术后治疗手术手术以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗*晚期一线治疗晚期一线治疗以伊立替康为基础的方案以伊立
21、替康为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗*晚期晚期二二线治疗线治疗KRAS野生型野生型KRAS突变突变/未知未知/无法检测无法检测 转化治疗未达可切除标准，但疾病未进展，此时治疗目的由提高转化治疗未达可切除标准，但疾病未进展，此时治疗目的由提高ORR转变为延长生存，转化治疗演变为姑息一线治疗。转变为延长生存，转化治疗演变为姑息一线治疗。 奥奥沙利铂联合贝伐珠单抗沙利铂联合贝伐珠单抗 =奥沙利铂联合贝伐珠单抗奥沙利铂联合贝伐珠单抗l 安维汀可继续用于转化治疗后未达可切标准且未进展的患者晚期一线治疗安维汀可继续用于转化治疗后未达可切标准且未进展的患者晚期一线治疗根据整体治疗原则，根据整体治疗原则，贝
22、伐珠单抗广泛适用于贝伐珠单抗广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗转化治疗各种转归的后续治疗贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案，中位无进展生存超过中位无进展生存超过10个月个月10.710.410.811.2中位无进展生存期中位无进展生存期临床临床期试验期试验临床实践临床实践（大规模、前瞻性与观察性试验）（大规模、前瞻性与观察性试验）CAIRO-21NO169662First BEAT3BRiTE4用药方案用药方案研究研究贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOX/XELOXXELOXXELOXXELOX月月进展前持续治疗组进展前持续治疗组10个月个月1.
23、 Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff, et al. Oncologist 2009贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案，中位总生存达中位总生存达2129个月个月观察性研究观察性研究期临床研究期临床研究NO16966（n=699）1MACRO（n=39）2BRiTE（n=93）3First-BEAT（n=346）4德国研究德国研究（n=301）5捷克研究捷克研究（n=312）6XELOX/FOLF
24、OX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4贝伐珠贝伐珠单抗单抗+中位中位 OS (月月)21.329.51. Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009；4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010; 依照整体治疗原则，应慎重选用西妥昔单抗用于转化治疗依照整体治疗原则，应慎重选用西妥昔单抗
25、用于转化治疗未未达可切达可切标准未进展标准未进展 达到达到可可切切标准标准未未达可切达可切标准且进展标准且进展 潜在可切的潜在可切的转移性结转移性结直肠癌直肠癌以奥沙利铂为以奥沙利铂为基础的方案基础的方案+西妥昔西妥昔单抗单抗转化治疗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+西妥昔单抗西妥昔单抗术后治疗术后治疗手术手术以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+西妥昔单抗西妥昔单抗晚期一线治疗晚期一线治疗以伊立替康为基础的方案以伊立替康为基础的方案+西妥昔单抗西妥昔单抗晚期二线治疗晚期二线治疗KRAS野生型野生型部分患者不能达到手术切除标准，此时转化治疗即为晚期一线治疗，治部分患
26、者不能达到手术切除标准，此时转化治疗即为晚期一线治疗，治疗目标为延长患者生存，而研究疗目标为延长患者生存，而研究显示，西妥昔单抗联合显示，西妥昔单抗联合奥沙利铂奥沙利铂方案作方案作为一线治疗并不能提供生存获益为一线治疗并不能提供生存获益。如未达手术切除标准甚至进展，如未达手术切除标准甚至进展，西妥昔单抗不具有跨线治疗研究证据，西妥昔单抗不具有跨线治疗研究证据，疾病进展后不推荐继续疾病进展后不推荐继续应应用西妥昔单用西妥昔单抗抗。？XNCCN：如果初始使用西妥昔单抗治疗，那：如果初始使用西妥昔单抗治疗，那么在二线或者随后治疗中均不应再使用西妥么在二线或者随后治疗中均不应再使用西妥昔单抗昔单抗xx
27、xxxx* 主要研究终点主要研究终点西妥昔单抗与奥沙利铂为基础化疗方案联用西妥昔单抗与奥沙利铂为基础化疗方案联用一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型mCRC不能获得不能获得OS获益获益1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011COIN2NORDIC VII3OPUS4(phase II)化疗化疗XELOX/FOLFOXFLOXFOLFOX4nWT, 729566WT, 134OS,
28、月月 HR p值值17.0 vs 17.91.040.6719.7 vs 20.41.060.6722.8 vs 18.50.8550.3854PFS, 月月 HR p值值8.6 vs 8.6 0.96 0.608.3 vs 7.91.070.318.3 vs 7.20.5670.0064ORR (%) p值值64 vs 570.04949 vs 410.1557 vs 340.0027CACA大肠癌专业委员会组织肝脏大肠癌专业委员会组织肝脏外科、结直肠外科和消化道肿瘤内外科、结直肠外科和消化道肿瘤内科专家，结合该领域国内外最新进科专家，结合该领域国内外最新进展展，提出提出结直肠癌肝转移转化治
29、结直肠癌肝转移转化治疗中靶向药物合理应用的专家指导疗中靶向药物合理应用的专家指导意见意见专家指导意见专家指导意见中指出中指出“在在制定制定治疗计划时应事先计划好在患者治治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案。还应制定好况下的更替治疗方案。还应制定好发生特定毒性反应时的调整方案，发生特定毒性反应时的调整方案，选择选择适用性较强的靶向药物适用性较强的靶向药物。”潜在可切除患者潜在可切除患者（Kras检测）检测）未达可切标准未进展未达可切标准未进展 达到可切标准达到可切标准Oxa+BevOxa+Cet*Oxa+Bev达到可切标准达
30、到可切标准维持治疗：参见晚期治疗维持治疗：参见晚期治疗二次转化二次转化B：Oxa+Cet/Iri+Cet/Iri+BevOxa Cet手术手术手术手术未达可切标准未进展未达可切标准未进展Oxa Bev达到可切标准达到可切标准未达可切标准且进展未达可切标准且进展手术手术Oxa Bev参见晚期二线治疗参见晚期二线治疗A未达可切标准且进展未达可切标准且进展 参见晚期二线治疗参见晚期二线治疗A未达可切标准且进展未达可切标准且进展参见晚期二线治疗参见晚期二线治疗A未达可切标准未进展未达可切标准未进展维持治疗：参见晚期治疗维持治疗：参见晚期治疗二次转化二次转化B：Iri+Bev奥沙利铂方案联合靶向药物推荐
31、路径奥沙利铂方案联合靶向药物推荐路径维持治疗：参见晚期治疗维持治疗：参见晚期治疗二次转化二次转化BIri+Bev/Oxa+Bev/Iri+Cet A部分二线治疗可以适当部分二线治疗可以适当延长延长OS，PFS。B 二次转化成功率较低，二次转化成功率较低，但条件成熟的医院对于身但条件成熟的医院对于身体条件较好，求治欲望强体条件较好，求治欲望强烈的患者仍可考虑较为积烈的患者仍可考虑较为积极的治疗手段。极的治疗手段。*根据目前现有研究资料根据目前现有研究资料西妥昔单抗联合奥沙利铂西妥昔单抗联合奥沙利铂对于延长患者的对于延长患者的OS,PFS仍有争议仍有争议，但还是具有，但还是具有较较高的高的临床反应
32、率，因此在临床反应率，因此在结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移转化治疗转化治疗中中仍有临床应用价值。仍有临床应用价值。KRAS野生野生型型KRAS突变突变/不明不明/无法检无法检测测l转化治疗可以使一部分初始不可切除的转移性结直肠癌患者转化为可以转化治疗可以使一部分初始不可切除的转移性结直肠癌患者转化为可以接受根治性手术从而获得长期生存的可能。接受根治性手术从而获得长期生存的可能。l针对患者个体化的情况，从整体治疗理念出发，综合考虑针对患者个体化的情况，从整体治疗理念出发，综合考虑各方各方面因素和面因素和治疗转归。合理选择合适的靶向治疗转归。合理选择合适的靶向药物药物，使使更多更多患者患者转化为可切除，并使转化为可切除，并使转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。l整体治疗整体治疗理念中理念中，贝伐珠单抗无疑是一个适用性非常强的靶向药物，贝伐珠单抗无疑是一个适用性非常强的靶向药物，可以适用于转化治疗后的各种转归。可以适用于转化治疗后的各种转归。总结总结谢谢谢谢
