1、贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗NSCLC最新数据更新最新数据更新郑州大学附属肿瘤医院生物治疗科2014.10.16我们已经知道了什么？我们已经知道了什么？既往关键数据更新非小细胞肺癌治疗领域的里程碑非小细胞肺癌治疗领域的里程碑2009201020052/3线：厄洛替线：厄洛替尼尼 vs 安慰剂安慰剂220061线：安维汀线：安维汀+CP vs CP320082000化疗化疗11. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et
2、al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇CPem = 顺铂顺铂+培美曲塞培美曲塞CG = 顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)总生存率HR=0.79, p=
3、0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件) E4599：在非鳞癌中：在非鳞癌中OS首次超过首次超过12个月个月347178341230345214631850351200571200Placebo + CGBev 7.5mg/kg + CGNo. at riskBev 15mg/kg + CG1.00.80.60.40.20Time (months)0612182430PFS比例Manegold et al. ESMO 2008AVAiL：两个剂量组总体人群两个剂量组总
4、体人群PFS显著延长显著延长安慰剂+ CGBev 7.5mg/kg+ CG Bev15mg/kg+ CG风险比(95% CI)0.75 (0.640.87)0.85(0.731.00)P值0.00030.0456中位PFS(月）6.26.86.696.5%68.8%2.1%66.7%27.7%3.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%疾病控制率客观缓解率完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展百分比（）SAiL中国人群：中国人群：DCR和和ORR远好于远好于 全球人群数据全球人群数据Roche Data on File 2011.全球数据：DCR=88.7%ORR=50
5、.8%SAiL中国人群：中国人群：OS和和TTP数据亦好于欧美人群数据亦好于欧美人群SAiL中国人群E4599AVAiLBv 15 + CP(n=198)Bv 15 + CP(n=434)Bv 15 + CG(n=351)mOS（月）18.512.313.4mTTP（月）8.86.46.5E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势Roche Dat
6、a on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009安维汀安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实化疗：一线疗效被多项试验证实中位 PFS (月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)PFS7.8SAiL4中位 OS (月)15105012.313
7、.413.614.6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)OS6.26.56.712.313.413.614.67.8非小细胞肺癌治疗领域的里程碑非小细胞肺癌治疗领域的里程碑1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok
8、, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇CPem = 顺铂顺铂+培美曲塞培美曲塞CG = 顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨200920101线：线：安维汀安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组腺癌亚组91L维持：维持：厄洛替尼厄洛替尼 vs 安慰剂安慰剂820052/3线：厄洛替线：厄洛替尼尼 vs 安慰剂安慰剂2200620081线：线：CPem vs CG41线线EGFR突变型：突变型：厄洛替尼以及吉非厄洛替尼以及吉非替尼替尼 vs
9、 CP6,71线维持：线维持：培美曲塞培美曲塞 vs 安慰剂安慰剂52000化疗化疗11线：安维汀线：安维汀+CP vs CP3OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益ECOG 4599腺癌亚组分析显示：腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗腺癌患者安维汀为基础治疗腺癌患者O
10、S达到达到14.2月月E4599腺癌亚组分析显示：腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗显著提高腺癌患者安维汀为基础治疗显著提高腺癌患者PFSSandler, et al. JTO 2010Bevacizumab was administered until disease progression6.65.0n=302n=300Median PFS (months)HR=0.651260CPBev + CPn=302n=300中位OS（月）Bev +CPCP安维汀为基础的治疗(E4599)3顺铂+培美曲塞(JMDB)1顺铂+长春瑞滨+ 西妥昔单抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/v
11、in +cetuximabCis/vinHR=0.84HR=0.94HR=0.69n=436n=411n=277n=255n=302n=30010.910.310.312.614.212.01. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010贝伐贝伐+化疗治疗腺癌较其他方案化疗治疗腺癌较其他方案OS可可延长延长2个月个月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300NCCN v2012.2 英文版英文版:安维汀安维汀+化疗成为非鳞型化疗成为非鳞型m
12、NSCLC的一线标准治疗的一线标准治疗我们还想知道什么？我们还想知道什么？Q1：贝伐到底要维持治疗多久？：贝伐到底要维持治疗多久？生命不息，贝伐不止？是否需要治疗到PD？贝伐珠单抗治疗热点问题探讨Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益具有合理性。临床研究： AVAPERL: 研究设计a a随机、开放、III期研究; b贝伐珠单抗剂量 =
13、7.5 mg/kg; 培美曲塞剂量 = 500 mg/m2; 顺铂剂量 = 75 mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起分层因素: 性别吸烟状态随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗 B组:贝伐珠单抗 + 培美曲塞 贝伐珠单抗b + 培美曲塞b + 顺铂b根据RECIST c标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3wRPD持续维持治疗q3w 直至PD随访ESMO AVAPERL研究一线培美曲塞顺铂安维汀之后的维持治疗 培美曲塞安维汀 安维汀 培美曲塞安维汀安维汀培美曲塞安维汀培美曲塞？推荐维持治疗到疾病进展推荐维持治疗到疾病进展维持治疗疗程越
14、长，生存获益越大如果允许，尽量延长治疗疗程Q2：贝伐是否可与：贝伐是否可与EGFR-TKI联合？联合？强强联合？贝伐珠单抗治疗热点问题探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变型晚期突变型晚期NSCLC的临床研究的临床研究 N=150 既往未接受化疗的既往未接受化疗的III/IV期期或术后复发的非鳞或术后复发的非鳞NSCLC* 活化活化EGFR突变突变* 19号外显子缺失号外显子缺失 21号外显子号外显子L858R 年龄年龄20岁岁 ECOG PS 0-1 无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15m
15、g/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.主要终点主要终点PFS：独立评估：独立评估EB (n=75)中位中位PFS=16.0个月个月E (n=77)中位中位PFS=9.7个月个月HR=0.54 (9
16、5%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间时间 (月月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0EGFR突变状态与突变状态与PFSEB (n=40)中位中位PFS=18.0个月个月E (n=40)中位中位PFS=10.3个月个月时间时间 (月月)PFSEB (n=35)中位中位PFS=13.9个月个月E (n=37)中位中位PFS=7.1个月个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间时间 (月月)HR=0.41 (95%CI:0.24-0.72)HR=0.67
17、(95%CI:0.38-1.18)外显子外显子19缺失缺失外显子外显子21 L858RPFS亚组分析亚组分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件事件HR95% CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1
18、.18因素因素性别性别年龄年龄 (岁岁)吸烟状态吸烟状态PS组织学组织学分期分期EGFR突变突变男性男性女性女性20%）所有级别所有级别3 3级级AEAEEB(75)EB(75)E (77)E (77)EB (75)EB (75)E (77)E (77)皮疹皮疹74 (99%)74 (99%)76 (99%)76 (99%)19 (25%)19 (25%)15 (20%)15 (20%)腹泻腹泻61 (81%)61 (81%)60 (78%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)1 (1%)1 (1%)高血压高血压57 (76%)57 (76%)10 (13%)10 (13%)45 (60%
19、)45 (60%)8 (10%)8 (10%)甲沟炎甲沟炎57 (76%)57 (76%)50 (65%)50 (65%)2 (3%)2 (3%)3 (4%)3 (4%)皮肤干燥皮肤干燥56 (75%)56 (75%)45 (59%)45 (59%)2 (3%)2 (3%)0 (0%)0 (0%)出血事件出血事件54 (72%)54 (72%)22 (29%)22 (29%)2 (3%)2 (3%)0 (0%)0 (0%)口腔炎口腔炎47 (63%)47 (63%)46 (60%)46 (60%)1 (1%)1 (1%)2 (3%)2 (3%)蛋白尿蛋白尿39 (52%)39 (52%)3 (
20、4%)3 (4%)6 (8%)6 (8%)0 (0%)0 (0%)皮肤瘙痒皮肤瘙痒34 (45%)34 (45%)32 (42%)32 (42%)1 (1%)1 (1%)0 (0%)0 (0%)肝功能异常肝功能异常33 (44%)33 (44%)39 (51%)39 (51%)6 (8%)6 (8%)14 (18%)14 (18%)体重减轻体重减轻 33 (44%)33 (44%)19 (25%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)食欲减退食欲减退26 (35%)26 (35%)26 (34%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)1 (1%)1 (1%)味觉障碍
21、味觉障碍20 (27%)20 (27%)17 (22%)17 (22%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎鼻咽炎20 (27%)20 (27%)15 (20%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)便秘便秘17 (23%)17 (23%)15 (20%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)1 (1%)1 (1%)生活治疗评估生活治疗评估总评分总评分时间时间 (周周)EB (n=75)E (n=76)1301201101009080706050基线基线7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 9710
22、3109115 停药停药该研究总结该研究总结 贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：mPFS 9.716个月 联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99% 未发现新的安全性事件 联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量 OS数据还未成熟 贝伐单抗联合厄罗替尼有望成为EGFR突变的晚期NSCLC新的标准治疗方案选择。强强联合或许更好 Q3：老年患者可否接受贝伐治疗？：老年患者可否接受贝伐治疗？贝伐珠单抗治疗热点问题探讨SAiLSAiL研究老年患者亚组分析：安全性研究老年患者亚组分析：安全性大于65岁组和小于等于65岁组两组比较：n安维汀特别关注AESI
23、两组发生率相似（70.8% vs 68.3%）；n任何级别的出血在38.2%和38.3%，两组接近；任何级别高血压两组分别为33.1%和30.6%；任何级别蛋白尿两组分别为33.4%和29.3%SAiLSAiL研究老年患者亚组分析：疗效研究老年患者亚组分析：疗效大于大于65岁组和小于等于岁组和小于等于65岁组两组比较：岁组两组比较： OS： 两组均为两组均为14.6个月个月 TTP： 8.2 vs 7.6月月 ORR： 49.3% vs 52.4%大型观察性研究大型观察性研究ARIESARIES结果（疗效）结果（疗效）=80y（n128）PFS（月）6.06.46.96.75.9OS（月）13
24、.314.513.312.310.9Wozniak et al. EMCC 2011ARIES老年患者亚组分析表明，除了大于80岁以上的高龄老人外，其余年龄段获益相似大型大型观察性研究观察性研究ARIESARIES结果（安全性）结果（安全性）Wozniak et al. EMCC 2011分析表明，老年患者与=2.5ml的鲜血）患者不应接受贝伐治疗研究显示，没有临床或影像学特征（包括空腔形成和中央肿瘤位置）为接受贝伐珠单抗治疗的患者发生重度肺出血的可靠预测因素。大血管浸润及支气管血管浸润、肿瘤包绕或临近血管可预测肺出血。能否接受贝伐治疗并不受到患者年龄、体力状况、服用抗凝或抗血小板药物的影响。
25、目前最佳的NSCLC患者肺出血处理方法尚未建立，在这个过程中，介入科和外科可能在挽救过程中有重要作用。将来的主要研究方向是肺出血发生的病理生理机制以及与抗VEGF药物的相互关系，肺出血发生的危险因素等。M. Reck et al. Annals of Oncology November 4, 2011。 l肿瘤侵犯大血管肿瘤侵犯大血管l大咯血史大咯血史l明显的心功能不全明显的心功能不全lCNSCNS转移转移l经控制的高血压经控制的高血压l中央型肿块中央型肿块lECOG PS 2ECOG PS 2l老年患者老年患者大部分非鳞癌患者都适宜于接受贝伐珠单抗的治疗Avastin SmPC; Besse, et al. Clin Cancer Res 201080%患者都能从贝伐治疗中获益患者都能从贝伐治疗中获益总总 结结1 安维汀+化疗：一线治疗非鳞癌取得超过12个月的OS一线治疗中国患者DCR达96.5%、OS达18.5月2 贝伐到底要维持治疗多久？ 如果允许，尽量延长治疗疗程3 老年患者是否可接受贝伐治疗？ 年龄不能作为单一的禁忌因素4怎样的患者适合接受贝伐治疗？ 非鳞标准 腺癌更佳谢谢！谢谢！
