1、第十章第十章 治疗药物监测治疗药物监测2. 诊断和处理药物过量中毒：l需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。l老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5l大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施? MTX：细胞毒作用? 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度l先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ar
2、a-C）1次。l开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。l如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。 l药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？v 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSA。v 具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英钠。v 某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA。v
3、 部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。v 特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。v 药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。v 特殊治疗。如：MTXl苯妥英钠血药浓度苯妥英钠血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系血药浓度10202030304040临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度5010025035040055085080011001250150016001800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡l阿司匹林血药浓度
4、阿司匹林血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系需进行需进行TDMTDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等等抗躁狂症药抗
5、躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L
6、甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；治疗范围比较宽的药物，在比较大的
7、剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。90%以上药物不需TDMl光谱法光谱法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA四、血药浓度的测定方法四、血药浓度的测定方法1.光谱法光谱法l紫外分光光度法紫外分光光度法l荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单：设备简单 b：费用低廉：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐：操作繁琐b：灵敏度低：灵敏度低c：专一性差：专一性差 2.2.色谱法色谱法l薄层层析薄层层析l气相色谱气相色谱l高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、：
8、灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可对多种药物同：可对多种药物同时检测时检测缺点：缺点：a：技术要求高：技术要求高b：预处理繁琐：预处理繁琐c：通量不够：通量不够 液液-质联用（质联用（LC-MS）3.免疫法免疫法l放射免疫法放射免疫法(RIA)l荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)l受体结合法受体结合法(RBA)l微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）l优点：优点：1：无环境污染和辐射：无环境污染和辐射伤害伤害2：自动化程度高，样：自动化程度高，样品需求量少品需求量少3：重现性好，检测速
9、：重现性好，检测速度快度快l缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵：试剂盒价格昂贵,有效有效期短，检测样品少，期短，检测样品少，极易造成不必要的浪极易造成不必要的浪费，因此更适用于批费，因此更适用于批量检测。量检测。2：不能同时对多种药物：不能同时对多种药物检测检测lTDM的实施方法的实施方法1.申请：临床医师、临床药师填写申请单申请：临床医师、临床药师填写申请单2.取样：取样：血浆血浆、唾液、脑脊液、其他体液、唾液、脑脊液、其他体液3.测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间标本所需时间4.数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药数据处理：模型、药
10、动学参数计算、合理用药方案的设计方案的设计5.结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断一、申请1.申请单的作用申请单的作用将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法具体的采样时间和方法将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考2.申请单的重要性申请单的重要性护士能否准确采样护士能否准确采样临床药师能否正确地分析和判断监测结果临床药师能否正确地分析和判断监测结果因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单浓度监测申请单病人的基本情况：包
11、括一般身份项目、所患疾病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能功能用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况方法、时程、合并用药等情况样品情况：包括取样时间、样品性质等样品情况：包括取样时间、样品性质等特殊情况：代谢酶的基因型等特殊情况：代谢酶的基因型等二、取样二、取样l血清：血清：最常用最常用，如丙戊酸、，如丙戊酸、MTXMTX、地高辛等；、地高辛等；l血浆：如霉酚酸；血浆：如霉酚酸；l全血：环孢素、全血：环孢素、FK506FK506等（主要分布
12、在红细胞内等（主要分布在红细胞内，且细胞内外浓度差受温度等影响。），且细胞内外浓度差受温度等影响。）l尿药浓度测定对尿药浓度测定对TDMTDM意义不大，但对药代动力意义不大，但对药代动力 学、生物利用度研究有用。学、生物利用度研究有用。l抗凝管：推荐使用抗凝管：推荐使用EDTAEDTA抗凝试管。抗凝试管。取样时间取样时间单剂量给药单剂量给药时，时，根据药物的动力学特点，选择药物在根据药物的动力学特点，选择药物在平平稳状态稳状态时时取血。取血。多剂量给药多剂量给药时，时，在血药浓度在血药浓度达到稳态后采血达到稳态后采血，（，（即患者即患者应按固定的间隔时间连续服药超过应按固定的间隔时间连续服药超
13、过6个个t1/2以上。通常采以上。通常采用用峰浓度或谷浓度峰浓度或谷浓度）以考察与目标浓度以考察与目标浓度(安全有效范围安全有效范围)的符合程度。的符合程度。多在下一次给药前采取血样多在下一次给药前采取血样，所测浓度接，所测浓度接近谷浓度，称近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血怀疑中毒或急救时，随时采血。缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任
14、意时间点采血时间点采血取样注意事项准确记录病人服药时间及采血时间。准确记录病人服药时间及采血时间。血样应立即送检测部门处理，以免放置血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。过久出现分解。采血试管不可随意代用。采血试管不可随意代用。测定测定测定对象：测定对象：1.原形药物浓度，原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）环孢素）2.游离药物浓度游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。滤法、超滤离心法。 灵敏度较低灵敏度较低3.活性代谢物：活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（扑米酮（苯巴比妥
15、）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。羟基奎尼丁）。 标准品较少标准品较少4.对映体对映体的监测：的监测：5.作用部位作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米测定方法测定方法 （1）测定方法的要求）测定方法的要求 精密度：精密度： RSD10%好，好，15%可接受，再大不可用可接受，再大不可用 准确度：一般在准确度：一般在80%120%认为可行认为可行 灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。 选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰选择性：目标药物的测定不容易受标
16、本和试剂中的其他物质的干扰（2）分析手段的选择）分析手段的选择 经典的化学分析方法经典的化学分析方法 仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。间的联用。 一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件不同的实验条件（3）分析方法的质量控制）分析方法的质量控制前处理方法前处理方法去除蛋白去除蛋白- 沉淀剂和变性剂- 酶消化法- 超滤法提取提取液液萃取液液萃取-萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）
17、之间分配系数差异。- 常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚- 各自特点，注意有机溶剂的毒性- 溶液pH 的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa 2以上,药物易于萃取至有机溶剂；- 提取溶剂的选择- 提取技术- 提取溶剂的蒸发浓缩固相萃取固相萃取- 原理：原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异- 固相萃取柱及固相萃取装置- 流程：流程：Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质酸冲洗碱洗脱
18、。-特点：特点：萃取率高、本底干净、重复性好。四、数据处理四、数据处理1. 数据处理的重要性数据处理的重要性 单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理度数值进行进一步的分析处理2. 数据处理的办法数据处理的办法浓度是否达到治疗范围、中毒水浓度是否达到治疗范围、中毒水平，病人的依从性平，病人的依从性测定结果和参考范围测定结果和参考范围建立个体化给药方案建立个体化给药方案判断用药方案合理吗判断用药方案合理吗根据血浓度，应用药动力学原理和群根据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参体药
19、动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人的生理、病情特点，数，再结合病人的生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计对给药方案进行评价或合理设计五、结果解释五、结果解释 结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价是对整个监测过程和监测结果的总结和评价临床药师临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。相关的数据和资料相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细：包括病人的生理、
20、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。学）。加强与加强与临床医生临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属病人或其家属，从临床获得有意义的第一手资料。从临床获得有意义的第一手资料。 1. 临床资料的掌握临床资料的掌握 分类分类内容内容一般情况年龄、性别、体重、身高诊断所患疾病及主要的临床症状并发症指影响药代动力学参数的疾病肾功能血清肌酐、尿素氮肝功能转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、
21、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca+、Mg+等浓度，酸碱指标营养状况特别的饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物疗效情况治疗效果或不良反应用药情况测定药物的给药方案采样情况采样的准确时间、采样条件2. 药动学资料的掌握药动学资料的掌握 分类分类内容内容健康人的参健康人的参数数各项药动学参数各项药动学参数病态时的参病态时的参数数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数发热时、血透时的参数生理变化时生理变化时的参数的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食
22、下的参数特殊环境下特殊环境下的参数的参数物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数响下的参数3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果比较结果可能的原因可能的原因实测值预期值实测值预期值是否按照医嘱用药是否按照医嘱用药 制剂的生物利用度偏高制剂的生物利用度偏高 K比预期的小比预期的小 Vd比预期的小比预期的小 实测值预期值实测值预期值是否按照医嘱用药是否按照医嘱用药 制剂的生物利用度偏低制剂的生物利用度偏低 K比预期的大比预期的大 Vd比预期的大比预期的大4. 综合上述数据及资料，解释以下问题综合上述
23、数据及资料，解释以下问题l确定血药浓度测定值是否为稳态浓度确定血药浓度测定值是否为稳态浓度l根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。l运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。l比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。药浓度和其他因素，特别是疗效反应。l如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检
24、查患者是否按医如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。剂量的意见。5. 书面报告及主要内容书面报告及主要内容 （1）资料）资料病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；正在执行的给病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；正在执行的给药时间表；药时间表；本次监测准确的采血时刻；本次本次监测准确的采血时刻；本次血药浓度实测值血药浓度实测值；监测药物的监测药物的参考浓度范围参考浓度范围。 （
25、2）分析）分析 分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等） （3）结论）结论 治疗方案是否合适；采样方案是否正确；治疗方案是否合适；采样方案是否正确；如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。个体化给药方案的制定处理数据，求出药动学参数。必要时根据药动学参数调整给药方案测定血药浓度观察临床效果给药确定给药方案选择
26、药物及给药途径明确诊断第三节 临床常用药物TDM 1. 抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮实例：血浆中胺碘酮浓度测定实例：血浆中胺碘酮浓度测定 - 血样采集: 稳态谷浓度时点 - 分析对象：血浆 - 血样处理：乙腈直接沉淀蛋白 - 分析检测：HPLC-MS/ESI+ - 治疗浓度范围：治疗浓度范围：500-1500ng ml-12. 抗肿瘤药：甲氨喋呤（抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX）实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定- 血样采集: 大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点- 分析对象：血浆- 血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机
27、溶剂反提- 分析检测：HPLC-UV- 治疗浓度范围：有效血浓度为110-4molL-1，不产生毒副反应的最佳血药浓度为24h 410-5molL-1血浆中血浆中MTX分析色谱图分析色谱图3. 氨基糖苷类药：胞霉素氨基糖苷类药：胞霉素A（CsA）浓度测定）浓度测定- 血样采集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点- 分析对象：全血- 血样处理：按免疫分析的试剂盒要求- 分析检测：荧光偏振免疫分析法-治疗浓度范围：100-400 ngml-1- 血样采集血样采集: 稳态稳态谷浓度谷浓度时点时点- 分析对象：血浆分析对象：血浆- 血样处理：乙醚液血样处理：乙醚液-液萃取液萃取- 分析检测：分析检测：HPLC
28、-UV - 治疗浓度：治疗浓度：苯巴比妥苯巴比妥 10102525 g ml-1 苯妥英钠苯妥英钠 10102020 g ml-1 卡马西平卡马西平 4 41212 g ml-1 4. 抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平血浆中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平分析色谱图血浆中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平分析色谱图5、强心苷类：地高辛、洋地黄毒苷实例：血浆中地高辛浓度测定实例：血浆中地高辛浓度测定 - 血样采集: 稳态谷浓度时点 - 分析对象：血浆 - 血样处理：乙腈直接沉淀蛋白 - 分析检测：免疫化学法 - 治疗浓度范围：治疗浓度范围：0.8-2.0ng ml-1
