1、糖尿病的药物治疗与进展研究生(ppt)（优选）糖尿病的药物治疗与进展研究生1 1患者人数（亿）患者人数（亿）3 32.52.52 21.51.50.50.50 01.201.351.752.393.0019941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年在发达国家上升在发达国家上升45，在发展中国家上升在发展中国家上升200糖尿病患病率呈全球性糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为增加，发展中国家尤为明显明显3.50%3.50%3.00%3.00%2.50%2.50%2.00%2.00%1.50%1.50%1.00%1.00%0.50%0.50
2、%0.00%0.00%0.67%2.51%3.21%患病率（患病率（%)%)19801980年年19941994年年19951995年年1515年上升约年上升约4-54-5倍，现有糖尿病患者倍，现有糖尿病患者3 3千万，千万，发病率约发病率约5-6%5-6% ，IGTIGT约约3-43-4千万。千万。其中超过其中超过9595以上的患者为以上的患者为2 2型糖尿病型糖尿病 糖尿病（糖尿病（Diabetes)是由遗传因素、免疫功是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰
3、岛功能减退、胰岛素抵抗等而引体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。系列代谢紊乱综合征。 糖尿病的流行现状糖尿病的流行现状一、一、糖尿病在世界的流行现状糖尿病在世界的流行现状 近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率也呈逐年升高的趋势，成为威胁人民健康的重大社会问题，引病率及患病率也呈逐年升高的趋势，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。起各国政府、卫生部门
4、以及广大医务工作者的关注和重视。 根据世界卫生组织（根据世界卫生组织（WHO)报道，报道，2006年全世界大约有年全世界大约有1.8亿人患有糖尿病，亿人患有糖尿病，2007年糖尿病患者人数增长到年糖尿病患者人数增长到2.46亿，亿，46%为为4059岁劳动力人口，如不进岁劳动力人口，如不进行干预，这一数字到行干预，这一数字到2030年可能会增加一倍以上。其中年可能会增加一倍以上。其中80集中在中低收入集中在中低收入国家，几乎半数的糖尿病死亡发生于国家，几乎半数的糖尿病死亡发生于70岁以下的人，岁以下的人，55%的糖尿病死亡发生的糖尿病死亡发生于妇女。于妇女。根据国际糖尿病联合会（根据国际糖尿病
5、联合会（IDF)公布的最新数据，全球糖尿病患者人数已经达公布的最新数据，全球糖尿病患者人数已经达到惊人的数目到惊人的数目2.85亿，不仅中低收入国家人民正受到糖尿病蔓延的冲击，亿，不仅中低收入国家人民正受到糖尿病蔓延的冲击，而且工作年龄段的糖尿病患者要比原来预料的多得多。而且工作年龄段的糖尿病患者要比原来预料的多得多。糖尿病现在影响着糖尿病现在影响着7%的世界成年人群。的世界成年人群。 2型糖尿病患者的大幅增加成为世界范围内的一种负担。型糖尿病患者的大幅增加成为世界范围内的一种负担。市面上的多数药物不能解决糖尿病引起的相关问题；虽然市面上的多数药物不能解决糖尿病引起的相关问题；虽然它们能对胰岛
6、素分泌和作用的缺陷进行补偿，但不能解决它们能对胰岛素分泌和作用的缺陷进行补偿，但不能解决分泌细胞的缺乏（分泌细胞的缺乏（细胞被破坏）、胰高血糖素血症、胃细胞被破坏）、胰高血糖素血症、胃排空、胰岛素敏感细胞酶活化排空、胰岛素敏感细胞酶活化/抑制、生理激素的替代或拮抑制、生理激素的替代或拮抗治疗及最终导致糖尿病的二级并发症等问题。此外，也抗治疗及最终导致糖尿病的二级并发症等问题。此外，也需要减少低血糖、体重增加等现有治疗的副作用。需要减少低血糖、体重增加等现有治疗的副作用。 一、一、糖尿病在世界的流行现状糖尿病在世界的流行现状二、二、糖尿病在我国的流行现状糖尿病在我国的流行现状 随着我国社会老龄化
7、程度的加重、生活水平改善和不良生随着我国社会老龄化程度的加重、生活水平改善和不良生活方式所致肥胖人群的增加，糖尿病防治形势日趋严峻。活方式所致肥胖人群的增加，糖尿病防治形势日趋严峻。自自1980年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不足尿病患病率已由当时的不足1%增加到目前的增加到目前的10%左右，左右，成为继肿瘤、心血管病之后的第三大严重威胁人们健康的成为继肿瘤、心血管病之后的第三大严重威胁人们健康的慢性疾病。在慢性疾病。在1994年，中国的糖尿病患者仅有年，中国的糖尿病患者仅有2.5%，而，而到了到了2002年，这一数字已经
8、增长为年，这一数字已经增长为5.5%，再到了，再到了2008年年的的9.7%，中国糖尿病患者已经经历了触目惊心的，中国糖尿病患者已经经历了触目惊心的“三级三级跳跳”，由，由2.5%上升到上升到9.7%，只用了短短的十四年时间。，只用了短短的十四年时间。 二、二、糖尿病在我国的流行现状糖尿病在我国的流行现状 2010年年3月，月，IDF主席主席Jean Claude Mbanya教授举行的媒教授举行的媒体发布会上，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布体发布会上，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数已经高达达中国糖尿病患者人数已经高达达9240万，还有万，还有1.482亿成亿
9、成人处于糖尿病前期，相比印度的人处于糖尿病前期，相比印度的5080万糖尿病患者，目前万糖尿病患者，目前我们国家的患者人数我们国家的患者人数“已超过印度，成为世界糖尿病流行已超过印度，成为世界糖尿病流行的中心的中心”。 中国中国20岁以上的成人糖尿病患病率已达岁以上的成人糖尿病患病率已达9.7，而糖尿病前，而糖尿病前期期(空腹血糖受损和糖耐量减低空腹血糖受损和糖耐量减低)的患病率已经达的患病率已经达15.5% 。 我们必须承认糖尿病的患病率已大幅的提高，并成为威胁我们必须承认糖尿病的患病率已大幅的提高，并成为威胁我国人民身体健康的主要慢性病之一。我国人民身体健康的主要慢性病之一。 我国糖尿病患病
10、率增加的因素我国糖尿病患病率增加的因素 1、膳食结构改变、膳食结构改变 2、农村人口城市化、农村人口城市化 3、人口老龄化、人口老龄化 4、居民生活方式的改变、居民生活方式的改变 5、肥胖和超重的人数比例增加肥胖和超重的人数比例增加 综上所述，糖尿病的患病率增加主要是因综上所述，糖尿病的患病率增加主要是因为社会的发展、城市化、老龄化和生活方为社会的发展、城市化、老龄化和生活方式改变所引起。式改变所引起。 35%35%30%30%25%25%20%20%15%15%10%10%5%5%0%0%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽失明失明蛋白尿蛋白尿心梗心梗脑卒中脑卒中2型型N
11、IDDM1型型IDDM妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型其他特殊类型胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等感染、药物或化学物质等 metabolic disorder “三多一少三多一少”即多尿、多饮、多食、体重减轻即多尿、多饮、多食、体重减轻 complication 急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒 慢性并发症：大血管病变、微血管病变（视慢性并发症：大血管病变、微血管病变（视网膜、肾、神经、心肌
12、组织）网膜、肾、神经、心肌组织） 胰岛素不足胰岛素不足 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素拮抗激素增多胰岛素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低葡萄糖利用降低 、 蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛 血糖升高血糖升高 消瘦、乏力、生长迟缓消瘦、乏力、生长迟缓大量葡萄糖尿中排出大量葡萄糖尿中排出 渗透性利尿渗透性利尿 多食、易饥多食、易饥 多尿多尿 渗透压升高渗透压升高 口渴、多饮口渴、多饮原则：原则： 早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、 治疗措施个体化治疗措施个体化国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿
13、病教育、饮食控制、运动治疗、个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、 血糖监测、血糖监测、 药物治疗药物治疗 治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。命，降低病死率，提高生活质量。Pharmacol Rev. 2012 Apr;64(2):188-237. Epub 2012 Mar 8. 目前，有近目前，有近1000种药物可用于治疗糖尿病，对其中约种药物可用于治疗糖尿病，对其中约180种进行了深入研究（通过临床研究），它们中的一些直接种
14、进行了深入研究（通过临床研究），它们中的一些直接影响酶的活性，一些影响病理生理途径，还有一些通过影响酶的活性，一些影响病理生理途径，还有一些通过G-蛋白偶联受体发挥作用。此外，还应用了免疫学方法和反蛋白偶联受体发挥作用。此外，还应用了免疫学方法和反义策略。许多药物衍生于生理物质（激素），从而改善它义策略。许多药物衍生于生理物质（激素），从而改善它们的动力学和选择性。还有一些药物通过生理或病理生理们的动力学和选择性。还有一些药物通过生理或病理生理机制中对新发现的靶标进行筛选而获得。在一些领域，治机制中对新发现的靶标进行筛选而获得。在一些领域，治疗取得了很大的进步（例如，肠促胰岛素），在另一些领疗
15、取得了很大的进步（例如，肠促胰岛素），在另一些领域却没有取得明显的进步（如葡萄糖激酶激活剂），还有域却没有取得明显的进步（如葡萄糖激酶激活剂），还有一些领域不建议作进一步的研究。在所有科学领域均给出一些领域不建议作进一步的研究。在所有科学领域均给出了这些药物对糖尿病影响的结论。对尚未发现药物（配体了这些药物对糖尿病影响的结论。对尚未发现药物（配体（激动剂或拮抗剂）的潜在靶点也进行了讨论。（激动剂或拮抗剂）的潜在靶点也进行了讨论。 2型糖尿病的新药理学治疗方法型糖尿病的新药理学治疗方法insulin1sulfonylureathiazolidinedionesbiguanides-glucosi
16、dase inhibitor oral antidiabetic drug2口服降糖药分类磺酰脲类促泌剂磺酰脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂GLP-1类似物等糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物类似物 2006 DPPIV抑制剂抑制剂 2007 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈 (1997), (1997), 那格列奈那格列奈 (2
17、000) (2000)口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物pharmacologic actionglycometabolism促进糖原的合成和储存，抑制促进糖原的合成和储存，抑制糖原的分解和异生，促进葡萄糖原的分解和异生，促进葡萄糖进入细胞，加速其代谢糖进入细胞，加速其代谢fat metabolism增加脂肪酸转运，促进合成，增加脂肪酸转运，促进合成，抑制分解抑制分解pr
18、otein metabolism增加氨基酸转运，促进合成，增加氨基酸转运，促进合成，抑制分解抑制分解clinical applicationadverse reactionhypoglycemia reaction）anaphylactic responsetolerance2型糖尿病型糖尿病 胰岛功能尚存，且经饮食和运胰岛功能尚存，且经饮食和运动治疗无效者动治疗无效者 发病时非肥胖者可做首选发病时非肥胖者可做首选clinical application磺脲类药物的种类格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）
19、格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）格列美脲（亚莫力、万苏平）糖：糖：多见于肝肾功能不全和老年患者，多见于肝肾功能不全和老年患者， 其他：胃肠道反应，其他：胃肠道反应，肝功能损害，溶血性贫肝功能损害，溶血性贫血，血小板减少，皮疹，胆汁淤积性黄疸等血，血小板减少，皮疹，胆汁淤积性黄疸等adverse reactionclinical application轻症糖尿病，尤其适宜于肥胖及饮食运轻症糖尿病，尤其适宜于肥胖及饮食运动疗法无效者动疗法无效者1型病人和型病人和2型糖尿病人使用胰岛素来治型糖尿病人使用胰岛素来治疗时，双胍类可与之联合使用疗时，双胍类可与之联合使用2型糖尿病人经饮食加磺脲
20、类降糖药治疗型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药胍类降糖药减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌种类种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包作用机理尚未完全阐明，包括括 主要是水肿主要是水肿有心衰和肝有心衰和肝脏疾病者禁脏疾病者禁用用 2型糖尿病，型糖尿病，尤其胰岛素尤其胰岛素抵抗明显者抵抗明显者clinical appli
21、cationadverse reaction噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮（罗格列酮（Rosiglitazone）吡格列酮（吡格列酮（Pioglitazone ）clinical applicationv肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用v无严重的不良反应：对肝、肾无影响无严重的不良反应：对肝、肾无影响阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖
22、或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -格列奈类药物（格列奈类药物（glinides）瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）大型德国研究证实：瑞格列奈瑞格列奈对未使用过口服降糖药的患者整体血糖控制效果显著International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.* *p = 0.0001p = 0.0001HbA1c空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖使用诺和龙使用诺和龙后后 使用诺和龙使用诺和龙前前 2 24 46 68 8101012121414% %0 059855985名患者名
23、患者2 24 46 68 8101012121414mmol/l 0 0*50100150200250mg/dl瑞格列奈瑞格列奈改善早相优于磺脲类过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（时间（min）303540胰胰岛岛素素（mU/L）格列格列吡嗪吡嗪 5mg瑞格列奈瑞格列奈0.5mg 格列格列吡嗪控释片吡嗪控释片 5mg 格列本脲格列本脲 2.5mg安慰剂安慰剂 瑞格列奈瑞格列奈严重低血糖罕见的原因 1.Adapted from DCCT Research Group, 19
24、962.Schmitz O, Lund S, Anderson PH, Jonler M, Porksen N. Diabetes Care 2002;25(2):342-63. 诺和龙药品说明书4. W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557餐前剂量从餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广可调节范围广瑞格列奈瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖漏餐低血糖发生率为漏餐低血糖发生率为0Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794 瑞格列奈瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生诺和龙
25、诺和龙 药代动力学特点药代动力学特点起效时间：起效时间：3030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期： 1 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除快进快出的特点快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动有效的降低了血糖波动低血糖更少发生低血糖更少发生产品说明书服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )01002002520151050300400 (ng/ml)瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度极少经肾脏代谢，不易发生低血糖参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代
26、谢极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性代谢产物没有降糖活性第一个被第一个被FDAFDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈 格列格列吡嗪吡嗪 8%50%60-70% 85% 90%204060800100（%）经经尿尿液液排排出出率率瑞格列奈瑞格列奈的临床应用小结 全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖； 安全降糖：罕见严重低血糖；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖血糖* *，通过给碳水化合物较容
27、，通过给碳水化合物较容易纠正。易纠正。* 参考SFDA批准的药品说明书胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40未解决未解决未解决未解决二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物 利拉鲁肽（Liraglutide） 艾塞那肽
28、（Exenatide）肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 S
29、pringer-Verlag. 13胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖胰高血糖素素（GLP-1） 胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多
30、肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制D
31、PP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性G GLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)进餐进餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP GLP-1 -1 类似物类似物利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsen et al.
32、J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗体滴度升高的患者的比例抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人利拉鲁肽与人GLP-1高度同源高度同源97%97% 氨基酸序列与人同源 53%53% 氨基酸序列与人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人人
33、GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽新型降糖药物：二肽基肽酶二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制剂 DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1无活性产物无活性产物DPPIV抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）DPP- 4抑制剂西格列汀的作用机制抑制剂西格列汀的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐后餐前及餐后葡萄糖水平葡萄糖水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1X西格列汀西格列
34、汀(DPP-4 inhibitor)肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用NONH2NNCF3FFFNBeta cellsAlp
35、ha cells 外周组织对外周组织对葡萄糖的摄取葡萄糖的摄取DPP-4 抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异 DPP-4 酶酶 抑制剂抑制剂GLP-1类似物类似物作用机制作用机制抑制内源性肠促抑制内源性肠促胰岛激素降解以胰岛激素降解以增加其水平增加其水平合成肽，合成肽， 有类似有类似肠促胰岛激素的肠促胰岛激素的作用作用促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶心恶心/ 呕吐呕吐-+体重减轻体重减轻 +给药途径给药途径口服口服注射注射DPP- 4抑制剂获批概况抑制剂获批概况公司DPP-4抑制剂美国欧洲中国MSDJANUVIA（Sitagliptin） 2006
36、年年10月月 2007年年4月月 2009年年JANUMETSita/Met FDC 2007年年4月月 2008年年7月月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤回,改100mg qd为50mg BidGalvus FDCX 2007年11月TakedaAlogliptin Alogliptin FDCBMS / AZSaxagliptin Saxagliptin FDC 2009年年7月月其他其他2008 年ADA涉及十多种DPP-4抑制剂的研究报道Januvia（捷诺维（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑
37、制剂抑制剂捷诺维(西格列汀) 2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准 2009年9月29日获得SFDA批准 在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份 葡萄糖水平依赖性血糖调节作用 无低血糖风险增加；无体重增加强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂研究设计l荟萃荟萃1212个个IIbIIb和和IIIIII期研究的安全性数据期研究的安全性数据单药治疗研究单药治疗研究 (n=5)(n=5)联合治疗研究联合治疗研究 (n=6)(n=6) 在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+ +二甲双胍，或二甲双二甲双胍，或二甲双胍胍+ +罗格
38、列酮）基础上加用西格列汀罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗起始联合治疗 (n=1)(n=1) 西格列汀和二甲双胍西格列汀和二甲双胍l分析中患者（分析中患者（61396139）被分为）被分为2 2组组西格列汀组西格列汀组: : 患者接受西格列汀患者接受西格列汀100 mg/day100 mg/day单药治疗或与另一口服单药治疗或与另一口服降糖药联用降糖药联用 ( (西格列汀西格列汀 100 mg qd 100 mg qd 或或 50 mg bid)50 mg bid)非暴露组非暴露组: : 患者未服用西格列汀患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET,
39、(PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET)or ROS + MET)AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性荟萃分析低血糖和体重增加西格列汀均低于非暴露组Sitagliptin N=3415 n
40、(%) Nonexposed N=2724n (%)Between-Groups Difference,% (95% CI)a任一组中任一组中3%的临床不良事件的临床不良事件腹泻腹泻170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8)支气管炎支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8)流感流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6)鼻咽炎鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4)上呼吸道感染上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8)尿道感染尿道感染134 (3.9)10
41、0 (3.7)0.3 (0.7, 1.2)低血糖低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1)关节痛关节痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8)背痛背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2)非暴露组高于西格列汀组的不良非暴露组高于西格列汀组的不良事件事件体重增加体重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8, -0.0)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the
42、proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright Bi
43、oMed Central. 西格列汀安全和耐受性荟萃分析糖尿病合理用药原则糖尿病合理用药原则 二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。餐后服用。 胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格格列喹酮列喹酮-糖适平、瑞格列奈糖适平、瑞格列奈-诺和龙）诺和龙） 联合用药联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）循序渐进用药（特别是双
44、胍类或阿卡波糖等）胰岛素促泌剂的使用胰岛素促泌剂的使用 种类：磺脲类（种类：磺脲类（5种）、种）、 非磺脲类（格列奈类非磺脲类（格列奈类2种）种） 区别：作用在胰岛区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同泌高峰和持续的时间不同 联合应用：联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用于中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基用于中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者础血糖基本达
45、标后，餐后血糖尚未达标者磺脲类特点磺脲类特点 格列苯脲格列苯脲 降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。常见为非法制剂中的添加剂仍有降糖活性。常见为非法制剂中的添加剂 格列喹酮格列喹酮 95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲格列美脲 作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂但不能用作增敏剂 缓控释制剂缓控释制剂 通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可
46、以掰开能掰开服用，达美康缓释片可以掰开磺脲类降糖药服用特点品种品种规格规格极量（片极量（片/天）天）用药时间用药时间特点特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时代谢特点格列美脲24早餐前10分钟长效瑞易宁56早餐前10分钟长效格列齐特缓释304早餐前10分钟长效磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲的结构共性
47、导致无法克服的缺陷OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI磺脲基团与磺脲基团与SUR1结合慢，结合慢，解离慢解离慢甲磺丁脲（甲糖宁）甲磺丁脲（甲糖宁）格列齐特格列齐特(达美康达美康)格列喹酮格列喹酮(卡瑞林卡瑞林)格列吡嗪格列吡嗪(美吡达美吡达)格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)格列美脲格列美脲(伊瑞伊瑞)普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用阿司匹林抑制糖异生，增强胰岛素作用阿司匹林抑制糖异生，增强胰岛素作用促胰岛素分泌剂与胰岛素合用，增强降糖作用促胰岛素分泌剂与胰岛素合用，增强降糖作用双胍类与胰岛素合
48、用，可使双胍类与胰岛素合用，可使IDDMIDDM不稳定的血糖平稳不稳定的血糖平稳糖皮质激素、生长激素、肾上腺素、甲状腺素、雌糖皮质激素、生长激素、肾上腺素、甲状腺素、雌激素等可拮抗胰岛素作用激素等可拮抗胰岛素作用胰岛素的药物相互作用胰岛素的药物相互作用与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出血倾向出血倾向西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，减少肾清除率减少肾清除率与胰岛素合用，降血糖作用加强与胰岛素合用，降血糖作用加强双胍类的药物相互作用双胍类的药物相互作用水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、水杨酸类、磺胺类、
49、保泰松、氯霉素、利血平、受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等可以降低可以降低SUs的降血糖效应。的降血糖效应。机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促进进SUs在肝脏降解等。在肝脏降解等。SUs的药物相互作用的药物相互作用与葡萄甘露聚糖合用加强降血糖作用与葡萄甘露聚糖
50、合用加强降血糖作用与桉树属植物、葫芦巴、人参、车前草、与桉树属植物、葫芦巴、人参、车前草、苦瓜等合用可导致降血糖苦瓜等合用可导致降血糖与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、薄荷合用可导致血清氨基转移酶水平升高薄荷合用可导致血清氨基转移酶水平升高噻唑烷二酮类的药物相互作用噻唑烷二酮类的药物相互作用u与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖，应减少药物剂量低血糖，应减少药物剂量u避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效u服用新霉素可
