1、降降 糖糖 药药 物物 糖尿病药物治疗需面对的问题糖尿病药物治疗需面对的问题一、降糖药物的分类一、降糖药物的分类 种类、作用机制、副作用、注意事项种类、作用机制、副作用、注意事项二、降糖药物的选择二、降糖药物的选择三、自己的做法三、自己的做法九大类降糖药物九大类降糖药物DDP-4抑制剂抑制剂磺脲类磺脲类格列格列奈类奈类SGLT2SGLT2抑抑制剂制剂-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂双胍类双胍类GLP-1胰岛素胰岛素促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂非非促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类AdiposetissueMuscleLiver降低肝糖异生使降低肝糖异生使肝糖输出减少肝糖输出减少75
2、%抑制肠道葡萄抑制肠道葡萄糖吸收入血糖吸收入血改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗增加外周糖的增加外周糖的利用利用40%减少游离减少游离脂肪酸脂肪酸Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998二甲双胍剂量疗效依赖性研究最佳疗效最佳疗效20002000mg/mg/天，可降低天，可降低HbA1cHbA1c达达2 2-2.0-1.2-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mg HbA1C (%)(p1.41.4mg/dlmg/dl（GFR60ml/minGFR60ml
3、/min）使用静脉内造影剂当天使用静脉内造影剂当天肝功能不全肝功能不全感染；酗酒感染；酗酒缺氧或接受大手术缺氧或接受大手术磺磺 脲脲 类类磺脲类降糖药物的种类、特点磺脲类降糖药物的种类、特点化学名化学名 英文名英文名 每片剂量每片剂量(mg) 剂量范围剂量范围(mg/d) 作用时间作用时间(h) 肾脏排泄肾脏排泄(%)格列本脲格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50格列吡嗪格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 5 520 612格列齐特格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80格列齐
4、特缓释片格列齐特缓释片 30 30120 1220格列喹酮格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5格列美脲格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用磺脲类药物临床应用的注意点磺脲类药物临床应用的注意点什么是磺脲类药物失效？什么是磺脲类药物失效？磺脲类的失效磺脲类的失效磺磺 脲脲 类类 药药 物物 失失 效效重新审查重新审查适应症适应症LADALADA：胰岛素治疗胰岛素治疗肥胖：肥胖： 二甲双胍治疗二甲双胍治疗改善饮食疗法和运动疗法改善饮食疗法和运动疗法坚持正确的服用方式坚持正确的服用方式换用
5、其他磺脲类药物换用其他磺脲类药物胰岛素胰岛素磺脲类联合应用磺脲类联合应用格列奈类格列奈类格列奈类的种类格列奈类的种类格列奈类的作用机制及特点格列奈类的作用机制及特点格列奈类临床应用注意点格列奈类临床应用注意点胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂- - 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)thiazolidinedione(TZD)噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类药物的临床应用噻唑烷二酮类药物的临床应用- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖
6、或双糖寡糖或双糖-伏格列波糖- - -葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）GLP-1是由肠道是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽细胞分泌的天然葡萄糖调节肽1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696705人体内人体内GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1
7、GLP-1葡萄糖输出肝脏肝脏胰岛素敏感性肌肉肌肉肠道肠道胰岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胰腺胃胃胃排空 大脑大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏心脏GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制制Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖浓度葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡储存库囊泡释放库囊泡释放库ATPADPGGLP-1受体受体作用机制作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受体激动剂受体激动剂 34二肽基肽酶二肽基肽酶-4（
8、DPP-4） GLP-1受体激动剂通过激动受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用受体而发挥降低血糖的作用DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂常用列汀常用列汀类药物比较类药物比较1.利格列汀片中文说明书利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书阿格列汀片中文说明书DDP-4抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制DDP-4抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体）受体激动剂激动剂胰高糖素样多肽胰高糖素
9、样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出胃肠运动胃肠运动* *动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能* * 保护与改善功能保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌 ( (葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) ) 细胞细胞敏感性敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 胰岛素合成胰岛素合成细胞细胞量量* *胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入* *胃肠道胃肠道心脏心脏胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1类
10、似物的差异类似物的差异SGLT2抑制剂抑制剂45肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的滤过葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖输入葡萄糖输入250 g/d:饮食摄入饮食摄入180 g/d葡萄糖生成葡萄糖生成70 g/d糖异生糖异生 (肝脏肝脏, 肾脏肾脏)肝糖原分解肝糖原分解 (肝脏肝脏)
11、葡萄糖利用葡萄糖利用250 g/d: 脑脑 125 g/d 肾脏肾脏 25 g/d 身体的其他部分身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收每日滤过和重吸收180g葡萄糖葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天天46正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.1. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白葡萄糖
12、共转运蛋白 (SGLTs)SGLT-1 and GLUT1SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and GLUT2SGLT-2 and GLUT2集合管集合管近曲小管近曲小管肾小球肾小球远曲小管远曲小管葡萄糖滤过葡萄糖滤过S1S190%90%S3S310%10%髓袢髓袢葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收无无/ /痕量葡萄糖排出痕量葡萄糖排出SGLTSGLT：钠：钠- -葡萄糖共转运蛋白葡萄糖共转运蛋白; GLUT; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白：易化扩散的葡萄糖转运蛋白SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体Wright EM, et
13、al. J Int Med 2007;261:3243.*SGLT1基因突变会导致葡萄糖基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻SGLT2抑制剂抑制剂减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管近曲小管SGLT2SGLT1S1S3肾小球肾小球远曲小管远曲小管亨勒袢亨勒袢集尿管集尿管葡萄糖滤过葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2抑制剂达格列净EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int
14、. Suppl 2007;106:S2735.S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病型糖
15、尿病患者也有疗效患者也有疗效多余葡萄糖尿液排多余葡萄糖尿液排出增加出增加 *p0.05 Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.2型糖尿病患者肾小管细胞型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及氨基肽酶以及SGLT2
16、、碱性磷酸酶，通过检、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能型糖尿病患者肾小管细胞相关功能SGLT2抑制剂抑制剂达格列净（达格列净（Dapagliflozin）卡格列净（卡格列净（Canagliflozin）恩格列净（恩格列净（Empagliflozin）伊格列净（伊格列净（Ipragliflozin）托格列净（托格列净（Tofogliflozin Hydrate）鲁格列净（鲁格列净（Luseogliflozin）Ertugliflozin（商品名：（商品名：Steglatro）与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾
17、功能下降与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关和终末期肾病发生的风险下降相关降低成人降低成人 2 2型糖尿病合并型糖尿病合并 CVDCVD患者心血管死亡风险的适应症患者心血管死亡风险的适应症还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以对于合并肥胖、高血压的对于合并肥胖、高血压的 2 2型糖尿病患者也是一剂良药型糖尿病患者也是一剂良药SGLT2抑制剂临床应用抑制剂临床应用SGLT2抑制剂临床应用注意事项抑制剂临床应用注意事项开始开始 SGLT-2iSGLT-2i治疗之前需评估肝肾功
18、能情况治疗之前需评估肝肾功能情况在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全不建议使在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全不建议使用。用。治疗过程中每年至少监测治疗过程中每年至少监测 1 1次监测肾功能次监测肾功能1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染发生细菌和霉菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外发生细菌和霉菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始 4 4个月内；在男性中多为念个月内；在男性中多为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后 1 1年内。叮
19、嘱患者注年内。叮嘱患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅2.2.单用无低血糖单用无低血糖3.3.糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒(DKA)(DKA)非常少见。大多数病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，比如非常少见。大多数病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，比如 1 1型糖尿病患者以及病程较长的型糖尿病患者以及病程较长的 2 2型糖尿病等型糖尿病等诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快
20、SGLT2抑制剂临床应用注意事项抑制剂临床应用注意事项SGLT2抑制剂临床应用注意事项抑制剂临床应用注意事项4.4.低血容量低血容量/ /低血压低血压发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患者正在服用髓袢利尿剂的患者5.5.低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(LDL-C)升高升高机制不明。动物研究发现机制不明。动物研究发现 SGLT-2iSGLT-2i下调下调 LDLLDL受体表达，减少受体表达，减少 LDL-LDL-C C代谢代谢6.6.在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如
21、急性肾损在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如急性肾损伤风险、骨折伤风险、骨折( (坎格列净坎格列净) )、截肢风险、截肢风险( (坎格列净，坎格列净，FDAFDA已经给予黑已经给予黑框警示框警示) )等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究，但等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究，但临床上还是务必注意临床上还是务必注意胰岛素胰岛素胰岛素制剂胰岛素制剂胰岛素起始治疗中国2型糖尿病防治指南(2010)胰岛素起始治疗胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用胰胰岛岛素素v是是口口服服药药物物失失效效时时OHA+胰胰岛岛素素治治疗疗的的首首选选用用药
22、药v使使用用方方法：法：u继继续续OHA治治疗，疗，联联合合中中效效或或长长效效胰胰岛岛素素睡睡前前注注射射u起起始始剂剂量量为为0.2 单单位位/公公斤斤体体重重u如如白白天天血血糖糖不不达达标，标，可可改改为为每每天天多多次次注注射射 基础基础胰岛素：胰岛素：病人简单操作的病人简单操作的1-2-3剂量调整方案剂量调整方案首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖FBGFBG到到100mg/dL100mg/dL每次增加每次增加2 IU2 IU 每每3 3天一次天一次FBG 5.6mmol/L 100mg/dl起始剂量起始剂量3天天 2 IU3天天3天天3天天3天天 2 IU 2 IU 2 IU 2 I
23、U如果连续如果连续3天天FBG100mg/dL， 剂量增加剂量增加2 IU如果连续如果连续3天天FBG180mg/dL， 剂量增加剂量增加4 IU时间时间剂量剂量(IU/天天)Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451 基础胰岛素：基础胰岛素：医生简单应用的医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案剂量调整方案从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每
24、周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量FBG 5.6mmol/L调整剂量调整剂量（IU/日）日）+8+6+4+2连续六天自我监测连续六天自我监测FBG,无严重无严重低血糖或即时血糖低血糖或即时血糖4.0mmol/L10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-
25、9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量预混胰岛素的使用预混胰岛素的使用多次胰岛素注射治疗 ( 胰岛素强化治疗 )血血糖糖控控制制欠欠佳佳u需需要要进进餐餐时时间间灵灵活活的的患患者者u在在预预混混胰胰岛岛素素治治疗疗的的基基础础上上血血糖糖仍仍然然未未达达标标或或反反复复出出现现低低血血糖糖者者v使使用用方方法：法：u根根据据空空腹腹血血糖糖和和三三餐餐后后血血糖糖的的水水平平分分别别调调整
26、整睡睡前前和和三三餐餐前前的的胰胰岛岛素素用用量，量，每每3-5天天调调整整一一次，次，根根据据血血糖糖水水平平每每次次调调整整的的剂剂量量为为1-4单单位，位，直直到到血血糖糖达达标标特殊情况下胰岛素的应用使使用用胰胰岛岛素素强强化化治治疗疗胰岛素治疗的常规路径胰岛素治疗的常规路径胰岛素治疗胰岛素治疗段段v胰胰岛岛素素治治疗疗的的患患者者需需加加强强教教育育u坚坚持持生生活活方方式式干干预预u自自我我血血糖糖监监测测u低低血血糖糖危危险险因因素、素、症症状状和和自自救救措措施施v理理想想的的胰胰岛岛素素治治疗疗应应接接近近生生理理性性胰胰岛岛素素分分泌泌的的模模式式u餐餐时时胰胰岛岛素素+
27、+基基础础胰胰岛岛素素降糖药物的选择降糖药物的选择2017年年2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南甲甲双双胍胍+ + - -葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂/ /噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类：最最安安全全v二二甲甲双双胍胍+ +基基础础胰胰岛岛素素：最最合合适适更强调血糖控制目标应个体化更强调血糖控制目标应个体化Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.Number of injectionsRegimen complexity 1 2 3+ Low Mod. HighMore flex
28、ibleLess flexibleFlexibilityNon-insulin regimens Basal insulin only (usually with oral agents)Basal insulin+1(mealtime) rapid-acting Insulin injectionBasal insulin +2 (mealtime) rapid-acting insulin injections Pre-mixed insulin twice daily 胰岛素方案更多元化胰岛素方案更多元化关键点关键点，运运动动与与教教育育：任任何何2型型糖糖尿尿病病治治疗疗的的基基石石v
29、除除非非禁禁忌忌，二二甲甲双双胍胍=最最佳佳的的一一线线用用药药v二二甲甲双双胍胍的的联联合合用用药药数数据据有有限限。1-2个个口口服服/注注射射药药物物的的联联合合治治疗疗是是合合理理的的；尽尽可可能能减减少少副副作作用用v最最终终，许许多多患患者者需需要要胰胰岛岛素素(或或联联合合其其他他药药物物)治治疗疗维维持持血血糖糖控控制制v所所有有治治疗疗决决策策应应当当和和患患者者共共同同制制定定(关关注注偏偏好好、需需求求与与价价值值)v全全面面心心血血管管风风险险的的降降低低必必须须是是治治疗疗的的关关键键为个体患者选择合适的治疗药物为个体患者选择合适的治疗药物CV = 心血管Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32 (1):193-203.血糖效果血糖效果非血糖效果非血糖效果HbA1c下降下降低血糖风险低血糖风险胰岛素分泌功能胰岛素分泌功能安全性安全性选择某种糖尿病干预方法选择某种糖尿病干预方法体重改变体重改变CV 风险因素风险因素安全性安全性耐受性耐受性服药的便利性服药的便利性费用费用自己的做法自己的做法自己的做法自己的做法对对HbA1c的的效效果果降糖药物对糖化血红蛋白的作用降糖药物对糖化血红蛋白的作用自己的看法自己的看法小小 结结79谢谢大家谢谢大家
