1、P6 骨关节炎骨关节炎 影响及治疗影响及治疗策略策略大纲2骨关节炎概述诊断评估（疼痛评分和患者区隔）骨关节炎的治疗非选择性COX抑制剂 洛索洛芬钠最新各大相关指南推荐的NSAIDs用药策略骨关节炎骨关节炎 骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种最常见的关节疾病。是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。本病的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关。3卫法泉.骨性关节炎诊治（讨论指南）.第三届浙江省疼痛学术研讨会资料汇编. 2010.11750总体40岁60岁以上8075岁以上骨关节炎的患病率（%）中国不同人群骨关节炎的患病率15骨关节炎发
2、病率高，就医率低骨关节炎发病率高，就医率低中国的就医率仅为中国的就医率仅为15%，其中有其中有5%疼得受不了才去就医疼得受不了才去就医5中国中国OA的患病情况的患病情况确诊标准：X线Kellgren Lawrence分级在级以上作为原发性骨关节炎的确诊标准患病率刘鹏,等.吉林医学 2012,33(12):2576.5骨关节疾病负担骨关节疾病负担 骨关节炎是1990年世界第十大第十大非致死性负担1 是世界第四大第四大劳动力丧失的原因1 被称为“不死的癌症” 骨关节炎导致的躯体功能受限使 80%的患者日常生活不同程度受限2 其中25%的患者不能维持正常生活2 最终致残率达53%31。http:/w
3、ww.who.int/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf. World Health Organization Scientific Group. 2。The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium: report of a WHO Technical Report Series 919. World Health Organization: Geneva whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_919.pdf. As
4、sessed April 21, 2005.3。中老年人群骨关节炎的流行病学特征中国临床康复 2005.38(9):133-135骨关节炎(OA)概述最常见的慢性关节疾病患病率不断增加：人口老龄化肥胖疼痛与功能障碍对许多生化标记缺乏足够认知确诊往往太晚，以致丧失治疗时机Bijlsma JW, et al. Lancet. 2011;377(9783):2115-26.中国OA的患病情况年龄分布（以膝OA为例）有症状的膝骨关节炎患病率Tang X, et al. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct 16. doi: 10.1002/art.39465中国健康和退休纵向研究
5、(CHARLS)是一项基于全国人口的在中国退休人群中的纵向调研。2011-2012年在中国150个随机选择的县中采访45岁以上的人及其配偶。征募了总计17708名受试者。培训健康专业人员挨家挨户管理调研问卷，包括社会人口统计学因素、社会经济学因素以及病史。 参与者被问及在访谈时是否有膝部疼痛，其是否曾被医生诊断为关节炎。若受试者对于这两个问题的回答均为是，则定义其患有症状性膝OA。中国OA的患病情况区域分布（以膝OA为例）Tang X, et al. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct 16. doi: 10.1002/art.3946510OA的诊断标准骨关节炎诊治指
6、南 中华骨科杂志,2007;27(10):793-6.新技术引导新观念新影像技术：MRI等关节镜分子生物学疼痛，做为疼痛，做为OA最主要的症状，最主要的症状，对患者的生活质量包括躯体功能对患者的生活质量包括躯体功能和心理指标都有着重要的影响！和心理指标都有着重要的影响！Altman RD. Early management of osteoarthritis. Am J Manag Care. 2010; 16 Suppl Management:S41-7.骨关节炎疼痛：明显降低躯体功能骨关节炎疼痛：明显降低躯体功能前瞻性队列研究共3907例50岁以上的社区居民入选随访3年Jinks C, J
7、ordan K, Croft P. Osteoarthritis as a public health problem: the impact of developing knee pain on physical function in adults living in the community: (KNEST 3). Rheumatology (Oxford). 2007;46(5):877-81. 10.33.3SF-36评分下降平均值新发膝关节疼痛患者（n=501）膝关节疼痛对躯体功能的影响无膝关节疼痛患者（n=1558）疼痛是骨关节炎患者致残的最重要的因素之一疼痛是骨关节炎患者致残
8、的最重要的因素之一Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）躯体功能障碍(Helplessness)骨关节炎患者致残的骨关节炎患者致残的三个最主要的因素三个最主要的因素随着症状加重，经济负担逐渐增加随着症状加重，经济负担逐渐增加Gupta S, Hawker GA, L
9、aporte A, et al. The economic burden of disabling hip and knee osteoarthritis (OA) from the perspective of individuals living with this condition. Rheumatology (Oxford). 2005; 44(12):1531-7. OA的成本与WOMAC评分的关系1.046*1.197*1.759*2.167*3.416*15-2425-3435-4445-5455WOMAC评分评分与对照组比较，*p=0.21，*p0.0001经济负担经济负担1
10、.00015OA的诊断与评估流程骨关节炎诊治指南. 中华骨科杂志,2007;27(10):793-6.疼痛评估视觉模拟评分法“0”为无痛，“10”为最剧烈疼痛4以下为轻度痛，47为中度痛，7以上为重度痛无痛轻度疼痛中度痛重度疼痛一条长100mm的标尺，一端标示“无痛”，另一端标示“最剧烈的疼痛”，用0-10数字的刻度标示出不同程度的疼痛强度等级，患者根据疼痛的强度标定相应的位置。骨科常见疼痛的处理专家建议 中华骨科杂志,2008;28(1):78-81.疼痛评估语言等级评定量表将描绘疼痛强度的词汇通过口述表达 无痛 轻度痛 中度痛 重度痛 剧痛骨科常见疼痛的处理专家建议 中华骨科杂志,2008
11、;28(1):78-81.疼痛评估Wong-Baker面部表情量表无痛有点痛轻微疼痛 疼痛明显 疼痛严重 剧烈痛 0 2 4 6 8 10l 由六张从微笑或幸福直至流泪的不同表情的面部像形图组成。这种 方法适用于交流困难，如儿童(3-6岁)、老年人、意识不清或不能用言语表达的患者。骨科常见疼痛的处理专家建议 中华骨科杂志,2008;28(1):78-81.大纲20骨关节炎概述治疗流程和方法NSAIDs药物治疗策略骨关节炎的治疗非选择性COX抑制剂 洛索洛芬钠最新各大相关指南推荐的NSAIDs用药策略骨关节炎治疗方法概要（多学科综合治疗）非手术治疗手术治疗非药物治疗药物治疗病人教育自我保健心理辅
12、导减肥关节活动度训练肌力强化训练辅助支具物理疗法职业疗法针刺疗法口服：止痛药NSAIDs阿片类氨基葡萄糖 外用：关节内注射激素透明质酸关节清理术关节镜截骨术骨软骨移植术软骨细胞移植术人工关节置换术干细胞组织工程基因治疗NSAIDs分类：按COX的选择性分类特异性COX-1抑制剂只抑制COX-1，对COX-2没有活性小剂量阿司匹林COX非选择性抑制剂同时抑制COX-1和COX-2洛索洛芬钠，布洛芬，异恶嗪，萘普生，双氯芬酸钠，吲哚美辛，吡罗昔康，高剂量阿司匹林选择性COX-2抑制剂在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1，但在较大剂量时也抑制COX-1美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮，依托度酸特
13、异性COX-2抑制剂只抑制COX-2，对COX-1没有活性塞来昔布、罗非昔布22Lipsky LP, et al. J Rheumatol. 1998;25(12):2298-30323各种NSAIDs的COX选择性Amend: Kawai S. Inflamm Res 1998;47(Suppl 2):S102-6.洛索洛芬 SRS*洛索洛芬活性代谢产物 *萘丁美酮活性代谢产物 *未上市不同人群的骨关节炎治疗策略McAlindon TE, et al. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(3):363-88.COX-2抑制剂心血管副作用发生机制25Vane J
14、R, Science. 2002;296(5567):474-5.花生四烯酸磷脂PGF2PGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝动态平衡COX-2COX-1COX-2抑制剂特异性COX-2抑制剂心血管安全性主要事件Aug 2001: 与COX-2抑制剂相关的心血管事件发表 (Mukherjee et al JAMA 2001) 至今还有许多相关报道发表Apr 2002: 美国FDA要求罗非昔布在说明书中增加心血管危险性警告Sep 2004: APPROVe研究显示罗非昔布增加心血管副作用Dec 2004: APC 癌症治疗试验显示塞来昔布组患者的心血管风险高于安慰剂组。 Feb 2005: A
15、PPROVe, APC, CABG研究的结果在网上发布 (NENGl J Med 2005)EU EMA宣布关于COX-2抑制剂的若干管理措施，同时认为现有资料显示COX-2抑制剂药物都有心血管不良反应；心血管不良反应发生几率与药物使用的剂量和疗程有关。US FDA 举行回顾整个COX-2抑制剂的专家委员会会议，结果认为心血管安全性问题不止局限于罗非昔布，而是昔布类的共效应Apr 2005: US FDA基于心血管安全性和致死性皮肤过敏要求伐地考昔撤出市场要求塞来昔布和18种传统NSAID的药品包装盒和说明书上加上黑框标记的心血管和胃肠道危险性警示26长期使用选择性COX-2抑制剂的关节炎患者
16、心血管危险因素升高大于使用非选择性COX抑制剂的患者* p0.05, * p0.01, * p0.001 vs. 基线; # p0.05 vs. 对照组; p0.05 vs. 非选择性COX抑制剂组.Bhosale UA, et al. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2015;26(1):73-9. 这是一项前瞻性比较研究，共入组110例关节炎患者，分为对照组（n=34），非选择性COX-Is组（n=40）和选择性COX-2-Is三组，随访12个月的BMI、BP和实验室数据，旨在评估关节炎患者使用COX-Is后的CV风险。长期使用选择性COX-2抑制剂的关节炎
17、患者心血管事件风险大于使用非选择性COX抑制剂的患者Bhosale UA, et al. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2015;26(1):73-9. a p0.01 vs. 对照, b p0.05 vs. 非选择性COX抑制剂, c p0.05 vs. 对照.10年心血管事件风险百分率这是一项前瞻性比较研究，共入组110例关节炎患者，分为对照组（n=34），非选择性COX-Is组（n=40）和选择性COX-2-Is三组，随访12个月的BMI、BP和实验室数据，旨在评估关节炎患者使用COX-Is后的CV风险。COX-2抑制剂在美国人群中的医源性影响（1999
18、-2003）Vaithianathan R, et al. Drug Saf. 2009;32(4):335-43.OR值纳入来自1999-2003年医疗费用调查的成年调查对象，一个美国人口的代表性样本。调查对象随访2年。第1年内2次或以上处方罗非昔布、塞来昔布或一种传统非选择性NSAID定义为暴露。主要结果指标为暴露后发生急性心梗、卒中和/或胃肠道出血。30不同NSAIDs半衰期及类别对肾损害的区别*：吲哚美辛(7.5h)，吡罗昔康(50h)，阿西美辛(5h)，美洛昔康(20h)，萘普生(14h)指南建议：老年人在选择NSAID药物时宜用半衰期短的药物Strmer T, et al. Am
19、J Med. 2001;111(7):521-7.校正后的肾功能损害OR值NSAIDs使用注意事项回避及预防：如患者有发生心血管不良事件的危险则应慎用NSAIDs；肾功能不全者慎用。1,2个体化：药物种类及剂量的选择应个体化，充分考虑患者个人的基础情况，对老年患者应注意心血管和胃肠道的双重风险；老年人可选择半衰期短或小剂量的ANSAID。 1,2方法：应使用最低有效剂量，短疗程1,2； 先选用一种药渐加量，足量无效方可更改为另一种；不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。2注意与其他药物的相互作用：如应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒。2明确治疗定位
20、，掌握疗程1.骨关节炎诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志. 2010;14(6):416-420.2.类风湿关节炎诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志,2010;14(4):265-70.大纲32骨关节炎概述胃肠道不良反应小的作用机制疗效和安全性骨关节炎的治疗非选择性COX抑制剂 洛索洛芬钠最新各大相关指南推荐的NSAIDs用药策略33洛索洛芬钠血药浓度达峰时间和半衰期短長沼英夫 他：临床医药 1986;2(9):1219-12370123456246洛索洛芬trans- OH 体（mg/mL）血 浆 浓 度给药时间trans- OH 体洛索洛芬0.855.04Cmax(mg/mL）0.790.45
21、Tmax(hr）1.311.22T1/2(hr）约30分约50分健康成人16名，60mg1次口服洛索洛芬钠和其活性代谢物达峰时间分别为27和47分钟，半衰期分别为1.2和1.3小时34小島高義他：药理和治療 1988;16(2):611洛索洛芬钠双环节减少胃肠道损伤洛索洛芬钠能阻断作用于其中的两个环节，减少胃肠道损伤 洛索洛芬钠是丙酸类前体药物，对胃肠道的直接刺激作用小。 洛索洛芬钠是前体药物，在胃部吸收时，不会抑制前列腺素，导致胃黏膜损伤。NSAIDs直接刺激作用胃部吸收时PG抑制作用吸收入血后PG抑制作用丙酸类直接刺激小前体药物由有活性母体药物衍生而来，在体外无活性，在体内经肝内或于作用部
22、位附近，转化为活性母体药物。洛索洛芬不影响胃黏膜的血流动力学35* P0.05 vs 洛索洛芬, P0.05 vs 0 min.粘膜血红蛋白含量血红蛋白氧饱和度Kawano S, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1995;10(1):81-5.研究使用一种反射分光光度系统调查了洛索洛芬钠对胃黏膜血流动力学的影响。5个志愿受试者上均使用了单一和交叉方法。洛索洛芬钠60mg或吲哚美辛25mg用10ml 25度的水稀释，通过一根插入内窥镜活体通道的聚乙烯管将其喷涂在胃黏膜上。给药后，每5分钟记录一次反射光谱，持续30分钟。使用作者之前报道的方法测定粘膜血红蛋白含量和血
23、红蛋白的氧饱和度。洛索洛芬对胃黏膜细胞的直接毒性低36NSAIDs诱导的人类胃腺癌细胞凋亡NSAIDs导致胃损伤的模型 COX抑制（胃PGE2水平下降）和胃黏膜细胞死亡是NSAID导致胃损伤的必要条件。这可以解释选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布）和洛索洛芬对于胃黏膜的安全性，因为它们降低胃PGE2水平和导致胃黏膜细胞死亡的强度更低。Yamakawa N, et al. Biol Pharm Bull. 2010;33(3):398-403.洛索洛芬上消化道出血风险低于双氯芬酸37上消化道出血风险比（OR）Sakamoto C, et al. Eur J Clin Pharmacol. 200
24、6;62(9):765-72.日本不同地区的14个研究医院确诊的因十二指肠或胃溃疡、胃炎导致的上消化道出血病例，针对每个病例，在相同地区从登记人口中确定2个对照。通过电话访谈获取175个病例和347名对照的有关药物和其他风险因素信息。洛索洛芬有效治疗膝/髋骨关节炎VAS疼痛评分Fujii T, et al. Yonsei Med J. 2014;55(5):1379-85. 一项前瞻性、随机、活性对照研究评估了200例膝或髋OA患者。患者按1:1:1的比例随机分为3个平行治疗组：洛索洛芬、曲马多/对乙酰氨基酚和经皮芬太尼组。药物治疗12周。评估疼痛评分和X线胶片上的OA进展改变。大纲39骨关节
25、炎的治疗非选择性COX抑制剂 洛索洛芬钠最新各大相关指南推荐的NSAIDs用药策略骨关节炎概述NSAIDs指南在不断更新20142013201220102004OARSI膝骨关节炎非手术治疗指南NICE骨关节炎成人护理及管理指南AAOS 膝关节骨关节炎治疗指南ACR 关于手部、髋部和膝部骨关节炎的非药物和药物治疗的建议EULAR 基于证据的手关节骨关节炎的管理建议中华医学会风湿病学分会 类风湿关节炎诊断及治疗指南中华医学会骨科学分会骨关节炎诊治指南2006EULAR 基于证据的髋关节骨关节炎的管理建议2007指南对骨关节炎患者药物治疗推荐变迁2006EULAR中国指南2012ACR2013 A
26、AOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs对乙酰氨基酚曲马多*-*阿片类药物氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素关节腔内注射糖皮质激素透明质酸*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及42NICE指南推荐的NSAID用药策略英国临床优化研究所(NICE)建议不要优选选择性COX-2抑制剂，在权衡利益与风险后，须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂。是否有胃肠道危险因素是否有胃肠道危险因素是否有心血管危险因素使用非选择性NSAIDs优先使用非选择性NSAIDs避免使用选择性COX-2抑制剂使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂单独使用NSAIDs需慎重且选择性COX-2抑制剂不能先于非选 择性NSAIDs使用是否有心血管危险因素XXX中国医学论坛报.2007年2月27日第E07版总结 无合并症的骨关节炎患者可口服非选择性NSAIDs； 特异性COX-2抑制剂虽然可以减少胃肠道不良反应，但仍需关注其心血管风险； 洛索洛芬钠作用机制独特，用于骨关节炎疗效良好，相比其他传统NSAIDs药物，不良反应较少； 最新相关指南一致推荐NSAIDs用于骨关节炎的治疗。
