1、 是一组有遗传倾向、以心室复极延长（是一组有遗传倾向、以心室复极延长（QT间期延长）为特征、易发生尖端扭转性室速间期延长）为特征、易发生尖端扭转性室速（TdP）、室颤和心源性猝死的综合征。）、室颤和心源性猝死的综合征。l发病率2/万lLQTS基因突变率： 美国：1/5000-7000，全国约5万病人 我国：约20万人有LQTS基因缺陷l死亡率：非治疗情况下，第一次晕厥后第一年死亡率21%，10年内5080%l先天性：JLNS（Jervell-Lange-Nielson Syndrom）：常染色体隐性遗传（少见）：先天性耳聋、晕厥、恶性室律失常、猝死。RWS（Romano-Ward Syndro
2、m）：常染色体显性遗传（多见）：不伴耳聋。l获得性：抗心律失常药、电解质紊乱。离子通道病：离子通道基因突变离子通道病：离子通道基因突变功能障功能障碍碍复极离子流（复极离子流（I IK K）和或除极离子和或除极离子流（流（a a2+2+/Na/Na+ +）复极延长复极延长EAD、DAD触发性心律失常（触发性心律失常（TdP）晕厥、晕厥、SCD染色体染色体位点位点基因基因离子通道离子通道LQT111p15,5KVLQT1IKsLQT27q35-36HERGIkrLQT33p21-24SCN5AInaLQT44q25-27不明不明Ca2+/CDPKII（？）（？）LQT521q22,1-22.2Mi
3、nk与与KVLQT!共共同编码同编码IKs快速激活成分（快速激活成分（IKr）慢速激活成分（慢速激活成分（IKs）组织来源组织来源豚鼠心肌、兔、猫、狗、羊、豚鼠心肌、兔、猫、狗、羊、中晚期胚胎小鼠、人心房心中晚期胚胎小鼠、人心房心室肌等室肌等豚鼠心肌、蛙心肌、狗、豚鼠心肌、蛙心肌、狗、羊、早期胚胎小鼠、人心羊、早期胚胎小鼠、人心房心室肌等，不存在于大房心室肌等，不存在于大鼠、猫、兔心肌细胞鼠、猫、兔心肌细胞基因和定位基因和定位 HERG，定位在，定位在m11,h7q35-36mink+KvLQT1，定位在，定位在h21q22+h11p15.5电流特征电流特征快速激活，电导快速激活，电导10pS
4、,内向内向整流整流缓慢激活，电导缓慢激活，电导5pS,无内无内向整流或外向整流向整流或外向整流电流衰减现象电流衰减现象无无有有异丙肾上腺素与温度异丙肾上腺素与温度无影响无影响增强增强主要阻滞药主要阻滞药Dofetilide, E-4031, 索他洛尔，索他洛尔，奎尼丁奎尼丁Amiodarone,Indapamide 比例（比例（%）电生理变化电生理变化LQT150APD延长，复极化减慢且不均一，延长，复极化减慢且不均一，QT间期延间期延长，易发生长，易发生TdP及及VT。LQT245也使也使QT间期延长，另外还是间期延长，另外还是III类药物的靶点，类药物的靶点，细胞外低钾可进一步减弱外向钾流
5、细胞外低钾可进一步减弱外向钾流LQT35Ina在在AP复极过程中反复开放，导致复极延缓，复极过程中反复开放，导致复极延缓，平台期延长，平台期延长， QT间期延长。间期延长。LQT4有高的有高的Af发生率，认为与酶影响了复极电流发生率，认为与酶影响了复极电流的激活，使复极离散度增大。的激活，使复极离散度增大。LQT5IKs减弱，减弱，APD延长延长获得性获得性LQTS亚临床遗传缺陷，是亚临床遗传缺陷，是CLQTS的不同表型？的不同表型？l反复晕厥或猝死：LQT1与5者90%发生于运动或情绪激动时LQT3者90%发生于睡眠LQT2发生于运动、激动、睡眠与唤醒之间l严重室律失常：TdP或室颤lQT间
6、期延长l有或无耳聋lQT间期延长：间期延长：Q-T-U具易变性具易变性延长程度变异较大：以延长程度变异较大：以QTc0.44s，女性占，女性占6775%。Vincent提出提出QT0.47s（男）（男）0.48s（女）为肯定；（女）为肯定；41s0.44s为排除为排除12基因基因异常者间期正常，基因基因异常者间期正常，30在在临界，即患者不在在临界，即患者不能单用能单用c诊断。诊断。l波电交替：波极性和幅度的交替，最常见于情绪激动或体力活动时，是波电交替：波极性和幅度的交替，最常见于情绪激动或体力活动时，是心电不稳定的标志，常先于心电不稳定的标志，常先于TdP出现，提示病人高危状态。出现，提示
7、病人高危状态。l波形态：波形态：LQT1基底增宽，时限延长基底增宽，时限延长LQT2振幅降低，双峰、双向或切迹振幅降低，双峰、双向或切迹LQT3平直延长平直延长延迟出现，振幅时限正常延迟出现，振幅时限正常计分计分ECG A QTc0.48 0.46-0.47 0.45（男）（男） TdP C T波电交替波电交替 个导联中波有切迹个导联中波有切迹 心率低于同龄正常值心率低于同龄正常值.5临床病史晕厥与体力或精神有关临床病史晕厥与体力或精神有关 晕厥与体力或精神无关晕厥与体力或精神无关 先天性耳聋先天性耳聋0.5家族史家族中有确定的家族史家族中有确定的LQTS者者 直系中有岁以下无法解释的者直系中
8、有岁以下无法解释的者0.51.1.受体阻滞剂为首选受体阻滞剂为首选缩短缩短QTQT间期，减少晕厥和猝死发作。间期，减少晕厥和猝死发作。有有32%32%的的5 5年复发率，本身心率慢者不能耐受。年复发率，本身心率慢者不能耐受。2.2.左侧星状神经节切除术（左侧星状神经节切除术（LCSDLCSD）：可大量减少）：可大量减少心脏事件发生，心脏事件发生，5 5年总猝死率年总猝死率8%8%，总存活率，总存活率94%94%，对对受体阻滞剂治疗后仍晕厥发作者应选用。受体阻滞剂治疗后仍晕厥发作者应选用。3.3.针对离子通道的治疗：针对离子通道的治疗：钾通道开放剂及补钾：钾通道开放剂及补钾：Nicorandil
9、Nicorandil对对LQT1LQT1，2 2患者患者有效，增加复极外向流，减小复极离散度，缩短有效，增加复极外向流，减小复极离散度，缩短间期，抑制触发活性和间期，抑制触发活性和TdPTdP。补钾。补钾LQT2LQT2。钠通道阻滞剂：钠通道阻滞剂：4.4.起搏：起搏： 受体阻滞剂的辅助受体阻滞剂的辅助5.5.ICDICD：目前应用较多。目前应用较多。电池能量的限制和电极放置成为问题电池能量的限制和电极放置成为问题常推荐用于常推荐用于受体阻滞剂和受体阻滞剂和LCSDLCSD治疗后仍发晕厥者；治疗后仍发晕厥者； 受体阻受体阻滞剂期间有心跳骤停者；或首次心脏事件是心跳骤停者。滞剂期间有心跳骤停者；
10、或首次心脏事件是心跳骤停者。6.6.TdPTdP发作时的转复：发作时的转复：硫酸镁：硫酸镁：2g IV,2-4mg/min ivgtt2g IV,2-4mg/min ivgtt补钾：用于同时低钾者，尤其考虑为补钾：用于同时低钾者，尤其考虑为LQT2LQT2型者。型者。临时起搏：临时起搏：90-110bpm,90-110bpm,预防预防TdPTdP短阵复发短阵复发TdPTdP发作为间歇依赖型：异丙肾上腺素发作为间歇依赖型：异丙肾上腺素TdPTdP已转电除颤已转电除颤7.7.无症状者的治疗：有不同意见，无症状者的治疗：有不同意见，4040岁以下确诊者治疗岁以下确诊者治疗lQT间期延长分为：先天性Q
11、T间期延长综合症 获得性QT间期延长综合症 lQT间期延长并伴有心室不同部分（心室壁内，中，外层）心肌复极显著不一致时，就可发生扭转性室性心动过速、心室颤动而导致心脏骤停或猝死。l药物导致l左室肥厚l扩张型心肌病l电击复律或除颤后l慢性心力衰竭lACS / AMIl心动过缓l低K 低MGl脑卒中l全身代谢性疾病 如甲减l非抗心律失常药物和非心脏专科用药引起QT间期延长易被忽视，后果严重。l常用的有40多种非心脏科用药可引起QT间期延长l美国每年6000人死于获得性QT间期延长综合症，欧洲每年9000人，荷兰报告320例死于上述原因。药物TdP 发生率References非心脏药物0.1%Sha
12、h: Fundamental and Clinical Pharm 2002;16:119-124索他洛尔 2-4%MacNeil : Am J Cardiol 1993;72:44A-50A Lehmann: Circ, 1996;94:2535-41 多菲来特 3%Moller:Congest.Heart Fail 2001;7:146-150Azimilide1%Connolly:Am J Cardiol 2001;88:974-9 奎尼丁8%Bauman,Am Heart J,1984; Roden Am Heart J 1986; R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T 。
13、0-45-910-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-65Deaths020406080100120140Sleep Death (722 cases)Ages in Years30-34 year old: most dangerous during sleep!QTc=731药物TdP 发生率References非心脏药物0.1%Shah: Fundamental and Clinical Pharm 2002;16:119-124索他洛尔 2-4%MacNeil : Am J Cardiol 1993;7
14、2:44A-50A Lehmann: Circ, 1996;94:2535-41 多菲来特 3%Moller:Congest.Heart Fail 2001;7:146-150Azimilide1%Connolly:Am J Cardiol 2001;88:974-9 奎尼丁8%Bauman,Am Heart J,1984; Roden Am Heart J 1986; l在鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连, 香丹注射液, 清开灵, 葛根素, 复方丹参, 柴胡, 茵栀黄 等中药注射剂出现不良致死亡反应;l据悉，我国有133种中药注射剂，每年用药多达3亿人次，每年销售额达170亿元人民币。2005
15、年全国中药销售额最多的前8位都是中药注射剂；全国21个省市1412家医院，中药采购额最高的20种，中药注射剂占16种，且前5名都是中药注射剂。3334 晚近，对能延长QT间期并能引起尖端扭转型室速（Tdp, torsade de pointes）的药物十分注意。 几种药物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因为它们可直接造成心电图异常或产生严重心脏毒性而被撤出市场。 本文评述了可能会引起QT间期延长或尖端扭转型室速的药物，可能的机制和处理原则。对内科医生和药剂师可能会有些帮助。35 心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整个动作电位可分成5个相。 O相：钠通过快速通道快速
16、内流。胞内电位由静息状态下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快速钠通道关闭，立即开始复极。膜内电位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-内流所致。36 2相：此后复极过程就变得非常缓慢，膜内电位下降速度大为减少，基本上停滞在0mv左右，细胞膜内外侧呈等电位状态。此相所涉及的离子流较复杂，一般认为是由于K+的缓慢外流和Ca2+的缓慢内流所致。 3相：膜内电位由0mv左右较快地下降到-90mv，膜静息电位确定。完成复极化过程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是复极完毕，膜电位恢复后的时期。4相时膜电位稳定于静息电位水平，钠钾平衡，因此，4相又称为静息相。37图1 心肌细胞的动
17、作电位38 心电描记器的波形和间期：图2是心肌细胞动作电位在心电图上的反映。这些波形包括： P波（心房除极化） QRS波群（心室除极化） T波（心室复极化） U波（图中未显示，它沿着T波延长，代表浦肯野纤维复极和心室松弛。)心电图的间期也很重要。PR间期是心房除极化和脉冲从房室接合点传播的时间。 QT间期是心室除极化和随后复极化的时间。 （即是从QRS波群到T波终末的时间间隔） 健康心组织的QT间期是400msec左右；经心率校正的间期称QTc，一般为440msec。39图2 心电图的波形和间期40 QT间期延长可分为原发性（先天性）和继发性（获得性）两种形式。 原发性QT间期延长包括能产生离
18、子通道功能障碍的基因突变及先天性QT间期延长综合征。原因是钠离子流入太多或钾离子流出不充分，致细胞内阳离子过量并使心室复极延长。这些改变可产生早期后除极化，可能导致室性心律失常。 继发性（获得性）QT间期延长可由代谢异常（如急性低钾血症）、疾病（如心肌炎、蛛网膜下出血）和药物所引起。当一种可能引起QT间期延长药物给药时，下列易感因素必须考虑：41l营养改变（神经性食欲缺乏、饥饿、酒精中毒）l心动过缓（450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期测ECG和血钾水平。665.6 齐拉西酮（ziprasidone）：本品产品说明书中列出许多不能同齐拉西酮合用能延长QT间期的其他药名称，
19、不能用于QT间期延长综合征病人。近期心梗和非代偿性心力衰竭病人。用本品病人，应进行基线钾、镁浓度测定。 本品尚无TdP病例报道。5.7 氯丙嗪：本品于1950年开发，是第一个广泛使用的抗精神病药。虽然有一些本品致QT间期延长和TdP报道，但这些同硫利达嗪相关病例相关，相形见拙。在产品说明书中，氯丙嗪作为酚噻嗪衍生物，提示有非特异性通常可逆的QT波变形。676. 抗肿瘤药6.1 三氧化二砷：FDA最近批准，三氧化二砷可治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群复杂性增宽，QT间期延长，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心动过速。一组研究者报道19名病人用三氧化二砷治疗，发
20、生QT间期延长，其中3名发展成TdP。此3名患者在用砷治疗前的QTc间期均在正常范围。 危险因素如电解质不平衡已被校正。TdP出现在治疗开始后的第12、16和42日。68 在另一项病历系列研究中8名病人用三氧化二砷治疗，全用前瞻性监护，证明在诱导期出现QT间期延长。4名病人出现非持续性室性心律失常，均不得不用抗心律失常药治疗。 药厂推荐用一个12导联ECG并在开始治疗前测量电解质和血清肌酐值。一旦治疗开始，任何QTc500ms者均须校正到460ms，才可继续治疗。 其他研究者也推荐，所有砷治疗病人须受ECG常规监测。在本系列中，心律失常往往发生在治疗的5117日之间。此累积毒性在3名TdP病人
21、中发现，提示本品可能有组织积累。697. 心血管系统非抗心律失常药7.1 吲达帕胺（indapamide）：虽然缺少确切资料，但吲达帕胺可能致QT间期延长。主要原因据信可能是利尿剂所致的低钾血症。有2例本品致TdP报道，都有低钾血症。7.2 苄普地尔（bepridil）：血管扩张药苄普地尔是一种钙通道阻滞剂，为心绞痛治疗的二线药。本品有型抗心律失常作用，可影响快速钠内部电流。70 文献中有许多本品致TdP的报道。在一项比较苄普地尔、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米和米贝地尔（mibefredil，已从美国市场撤出），对Ik通道作用的研究中，本品对HERG通道的阻滞作用呈浓度依赖性，其强度比维拉帕米
22、和米贝地尔都强，而尼群地平和地尔硫卓对HERG可能无甚作用。 使用苄普地尔有下列禁忌证：有心律失常病史者、低血压者、非代偿性心功能不足者、QT间期延长综合征者，使用已知能延长QT间期药物者。717.3 普罗布考（probucol）：因致QT间期延长已撤出市场。7.4 米贝地尔（mibefredil）：因致QT间期延长和有害的药物相互作用已撤出市场。728. 胃肠系统药8.1 西沙比利：本品开始上市时，认为是一种相当安全的药物。但随后，本品对ECG的影响已众所周知，特别是本品的药和相互作用受人注目。 所有关于本品导致心律失常的报道均发生在本品与已知能增加西沙比利血浓度的药物合用中；比正常较高的剂
23、量以及与已知能延长QT间期药物的合用中。 到1999年终，发表了341个与西沙比利相关的心律失常报道，其中80例死亡。73 西沙比利主要是CYP3A4代谢，该酶是能代谢大多数药物的CYP同功酶系统。西沙比利作为此酶的底物，当该酶受到抑制，西沙比利代谢就受到抑制，活性母体血浓度升高，就会引起心脏毒性。其机制可能通过阻滞Ik通道。有名的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制剂等。748.2 奥曲肽（octreotide）：本品可能引起QT间期延长。在产品说明书上，提到1名肢端肥大病人在使用本品时，发生了QT间期延长。但必须注意到，肢端肥大病人发生E
24、CG变化是常见的。8.3 多拉司琼（dolasetron）：本品可能有QT间期延长的作用，但证据微弱。8.4 舒马普坦（sumatriptan）：本品为5-羟色胺受体激动药，可治疗偏头痛。本品已在美国市场上销售多年，多数资料认为本品可能致QT间期延长并有1例致死心律失常的报道。758.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二药化学结构与舒马普坦相似，在产品说明书中有QT间期延长的评论。8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特异性心律失常相关。9. 其他类药物（Miscellaneous agents）9.1 左醋美沙朵（levomethady
25、l）：本品可阻滞HERG通道。9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品为肌肉松弛药，可延长QT间期。已在说明书中提及。9.3 肾上腺素：本品通过-肾上腺素能受体中介可致低钾血症，而使QT间期延长。但文献报道有矛盾之处。769.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相关QT间期延长并随后TdP报道。相关因素包括TMP-SMZ并用、低钾血症，更普洛韦并用和QT间期延长综合征的家族史。他克莫司在化学结构上是与红霉素相关的大环内酯，因此同QTc间期延长和TdP有强关联。 此外，有证据支持本品可通过对钾通道的作用而延长动作电位。9.5 美沙特罗（salmeterol）：在说明书中提及本品
26、可延长QTc间期，但缺乏足够证据。77 文献上有许多关于QT间期延长和TdP药物相互作用的报道。 简短地说，在这一方面，相互作用主要是药动学的并是涉及到相的反应。 CYP同功酶负责相氧化代谢反应，把母体转化为更水溶性代谢产物。每一同功酶都负责一个广泛范围的氧化代谢物的改变（如羧基化、去甲基化、羟基化、硫化物形成）一种个药，可以是CYP酶的一种底物、抑制剂或诱导剂。78 特非那定和西沙比利已从美国市场撤出，是产生危险心律失常重要药物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批准，当时对它的临床应用没有暗示有心脏毒性。FDA收到本品致TdP报告，它发生在没有心律失常明显危险因素的病人。其机制是C
27、YP3A4系统药物相互作用，使母体药代谢减少，反过来造成心律失常。79 西沙比利在FDA批准时认为是相当安全药物，没有考虑到心脏毒性。虽然早期报告提供在成人发生本品相关的心律失常。 在所有报告中，病人均接受能增加西沙比利水平的药物，或比正常剂量高，或与已知能延长QT间期的药物合用。80 当PDA注意到这些病历和处方信息反馈，西沙比利合用已知能与相互作用药物或已知能延长QT间期药物或病人的功能受损（如心力衰竭、已知心律失常或肾衰）。 至1999年底，西沙比利已有相关心律失常341例，其中80例死亡。81 大多数能致TdP药物主要经过CYP3A4和CYP2D6代谢。作为同功酶底物，它们能被抑制产生
28、活性母体较高的浓度。可能通过Ik通道阻滞而致心脏毒性。 某些药物可通过多于一种系统（如丙咪嗪）代谢另一些药可能抑制多种同功酶（如胺碘酮），而且某些药物可能是一种同功酶的底物而同时是另一种同功酶的抑制剂。例如奎尼丁是CYP3A4的一种底物，而又是CYP3A4的强抑制剂。82 临床医生最重要的机会是预防药物所致的QT间期延长和它所产生的心律障碍。关键在于如何识别易感病人的易感因素，避免这一不良反应，减少能引起QT间期延长药物的应用并认识有关药物相互作用和避免这些相互作用。 虽然考虑了上述所有因素后可减少药物引起QT间期延长的发生率，但不可能完全消除这一危险。83 当病人发生QT间期延长时，没有明确
29、的治疗指导或去测定何时病人可能会发生TdP最高危险。 在QTc延长和TdP发生之间存在着一种关系，但我们必须牢记，QT或QTc延长是一种比致心律失常机制更重要的标志。某些药单用时，可能只造或稍微QTc延长，但当同能抑制可疑药物代谢（如特非那定和西沙比利）的药物合用时，就会出现QT间期的显著延长。因此，应对每个别病人及其危险因素进行评价，以决定其最好疗程。如果存在药物药物相互作用，应立即消除。84 只要不存在易感因素，QTc间期小的延长（10ms）是可以接受的。如果QTc间期延长很显著，应将此药剂量减少并更加密切监护病人。 除QTc，应考虑未经校正的QT间期，当QT超过500ms，这表明对病人有
30、实质性危险，不考虑心率，应立即撤出该药。唯一例外是胺碘酮，胺碘酮常延长QT间期，但其发生TdP的机率很小。 最需要关心并须立即处理的情况是QT间期延长进展到TdP时，这一心律失常可表现为无症状节律障碍到心脏停搏。对这种病人应立即处理。可分为药物治疗（如镁或异丙肾上腺素）和非药物治疗方法（心脏起搏或用非同步化直流电休克去颤）。85 如果病人是血液动力学不稳定，可执行直流电休克，然而，这种方法仅是暂时的，在多数情况下，如果危险仍存在，心律失常依然或回复。 急诊治疗由异丙肾上腺素或心脏起搏所组成。这种急诊治疗可执行到起因找出为止。 目标是增加病人心率，缩短QT间期，预防异常复极或早期后除极化。此外，不考虑病人是否低镁血症，可立即进行镁给药。 在病人开始治疗后，其他治疗包括停止任何已知能延长QT间期药物纠正电解质紊乱，增加病人心率，和提供ECG监护，直至确信病人已无危险（如48小时）。
