1、遗传代谢性周围神经病的诊断思路1 l定义：定义： 周围神经病变是指周围神经受损所致的功能障碍。周围神经病变是指周围神经受损所致的功能障碍。l主要主要症状：症状： 躯体运动功能障碍躯体运动功能障碍 感觉功能障碍感觉功能障碍 自主神经功能障碍自主神经功能障碍l流行病学流行病学： 不同发病率不同发病率2-3% 2-3% ，5555岁以上发病率岁以上发病率8% 8% 有有100100种病因，尽管各种检查，约种病因，尽管各种检查，约1/31/3仍为特发性仍为特发性 遗传代谢性周围神经病的诊断思路遗传代谢性周围神经病的诊断思路周围神经病的分类遗传代谢性周围神经病的诊断思路5诊断和鉴别诊断是一种拼图游戏诊断
2、和鉴别诊断是一种拼图游戏这是什么？遗传代谢性周围神经病的诊断思路6定向诊断：确定是否周围神经疾病确定病变部位确定病因功能诊断： 确定患者的功能状态周围神经疾病诊断的临床思维先定位！再定性！遗传代谢性周围神经病的诊断思路7遗传代谢性周围神经病的诊断思路8不同病程的周围神经病运动、感觉损害分布特征不同病程的周围神经病运动、感觉损害分布特征遗传代谢性周围神经病的诊断思路9华山医院神经科受累神经是对称？不对称？是感觉受累还是运动受累？受累神经是对称？不对称？是感觉受累还是运动受累？ 遗传代谢性周围神经病的诊断思路10周围神经病损害分布、病理分类和相关疾病周围神经病损害分布、病理分类和相关疾病遗传代谢性
3、周围神经病的诊断思路11各种类型周围神经脱髓鞘各种类型周围神经脱髓鞘无力反射消失或减弱MNCV/SNCV减慢传导阻滞脱髓鞘与轴索损害模式轴索变性轴索变性无力无力萎缩萎缩反射减弱反射减弱/很少消失很少消失CAMP减低减低早期以脱髓鞘损害为主早期以轴索损害为主遗传代谢性周围神经病的诊断思路12遗传代谢病因所致的周围神经病变遗传代谢病因所致的周围神经病变遗传代谢性周围神经病的诊断思路13 糖尿病性周围神经病发病率5-9%，病程15年以上发病率达50%；多种周围神经病损害表现：单神经病：颅神经损害、局灶性周围神经病多发性单神经病：下肢近端运动性神经病（糖尿病性肌萎缩）对称、复发性神经病：远端感觉性神经
4、病 迅速可逆性神经病 自主神经病：心脏CAN、胃肠道GIAN、泌尿生殖UGAN 遗传代谢性周围神经病的诊断思路14Refsum病（植烷酸贮积病） 基本特点：基本特点：现已把它归为现已把它归为HMSN IV型；分婴儿和型；分婴儿和 成人型。成人型。 致病机制：致病机制：致病基因突变引起植烷酸致病基因突变引起植烷酸-辅酶辅酶A-羟化酶羟化酶(phytanoyl-CoA hydroxylase）活性的缺乏，导致植烷酸）活性的缺乏，导致植烷酸 （phytanic acid）在中枢和周围神经中累积。）在中枢和周围神经中累积。遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现 常染色体隐性遗传，男女均有（1:
5、1） 儿童后期和青少年期（4-10岁）起病 临床表现： 手足麻木、无力。 眼部改变（视力减退、白内障、夜盲、管状视野、视网膜色素变性等）、听嗅觉消失、皮肤鱼鳞癣。 小脑性共济失调。 骨骼异常（如双侧对称性跗骨缩短或延长、拇指末节短小、并指及弓形足等） 心脏异常（心脏扩大/传导阻滞/心衰） 血液中植烷酸含量显著增高遗传代谢性周围神经病的诊断思路辅助检查辅助检查l主要辅助检查主要辅助检查 血清和脑脊液：植烷酸含量明显升高；血清和脑脊液：植烷酸含量明显升高； 脑脊液：蛋白可增高，细胞数正常；脑脊液：蛋白可增高，细胞数正常； 电生理检查：周围神经传导速度可见明显延长；电生理检查：周围神经传导速度可见明
6、显延长； 心电图：心电图：Q-T段和段和QRS波延长；波延长； 周围神经活检：周围神经活检：可见髓鞘脱失、再生，形成可见髓鞘脱失、再生，形成“洋葱球洋葱球”样改变样改变无炎性细胞浸润无炎性细胞浸润遗传代谢性周围神经病的诊断思路17Fig1.Extensive perivascular bone spicule pigmentation seen in both fundi of the younger sibling.Fig2.The feet of the elder sibling showed abnormal second and third toes with a shortened
7、 fourth metatarsal.遗传代谢性周围神经病的诊断思路18FabryFabry病病（弥漫性体表血管角质瘤病）（弥漫性体表血管角质瘤病） X连锁隐性遗传，由于降解神经酰胺三己糖苷脂的半乳糖苷酶活性缺乏，致三己糖苷脂在神经、肾和皮肤中贮积导致本病。 绝大多数患者为男性，仅有极少数的同型合子为女性，但症状较轻。 4-8岁开始起病，首先出现皮肤症状，通常在下腹、臀部、脐周围或阴部多处皮肤出现血管扩张性丘疹、小型紫瘢或黑点，有些中心区逐渐角化。 此后逐渐四肢发作性疼痛麻木，类似感觉型周围神经病，但一般无运动症状。 心肌肥大，瓣膜缺损或传导功能异常，以二尖瓣狭窄或闭锁不全较常见。 肾脏损害常
8、见，从早期的蛋白尿、血尿、多尿直到晚期的肾功能衰竭均可逐渐出现。遗传代谢性周围神经病的诊断思路19图3.眼部角膜有特征性旋涡状混浊；全身弥漫性毛细血管角质瘤；心脑血管广泛受累。A.眼 B.皮肤 C.MRI D.MRA图4.Fabry导致白质损害遗传代谢性周围神经病的诊断思路20家族性淀粉样变性周围神经病家族性淀粉样变性周围神经病(familial amyloid polyneuropathy(familial amyloid polyneuropathy，FAP)FAP)l基本特点基本特点 常染色体显性遗传，主要损害感觉、运动周围神经和自主神经，常伴有内脏常染色体显性遗传，主要损害感觉、运动周
9、围神经和自主神经，常伴有内脏损害；损害； 起病隐袭，起病隐袭，25-3525-35岁时发病，岁时发病，1-21-2年内进展迅速；年内进展迅速； 临床上分为四型，各亚型之间有交叉，各型均为男性多于女性。临床上分为四型，各亚型之间有交叉，各型均为男性多于女性。遗传代谢性周围神经病的诊断思路21病因及发病机制病因及发病机制l致病基因致病基因 甲状腺激素结台蛋白基因甲状腺激素结台蛋白基因(transthyretin，TTR) 载脂蛋白载脂蛋白AI基因基因(apolipoprotein AI，APOAI) 凝溶胶蛋白基因凝溶胶蛋白基因(gelsolin，GSN)遗传代谢性周围神经病的诊断思路22病理特点
10、病理特点主要是淀粉样蛋白沉积在各主要是淀粉样蛋白沉积在各种器官的细胞外，在周围神种器官的细胞外，在周围神经可引起淀粉样变性周围神经可引起淀粉样变性周围神经病，淀粉样蛋白衍生于各经病，淀粉样蛋白衍生于各种前体蛋白。种前体蛋白。图图5.淀粉样蛋白沉积于大脑颞叶淀粉样蛋白沉积于大脑颞叶图图6.淀粉样蛋白沉积于坐骨神经淀粉样蛋白沉积于坐骨神经遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现lFAP I型：型：双下肢对称性感觉异常双下肢对称性感觉异常(闪电样或针刺样痛闪电样或针刺样痛)和感觉障碍和感觉障碍(痛温觉丧失痛温觉丧失)，可上升至躯干及上肢；，可上升至躯干及上肢；运动障碍晚于感觉障碍出现；运动障碍
11、晚于感觉障碍出现；腱反射由正常或亢进逐渐变为减弱或消失；腱反射由正常或亢进逐渐变为减弱或消失；自主神经损害自主神经损害遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现lFAP II型型症状常始自双手，早期出现腕管综合征，双上肢、双下症状常始自双手，早期出现腕管综合征，双上肢、双下肢远端感觉障碍；肢远端感觉障碍；自主神经损害症状；自主神经损害症状；伴玻璃体混浊、肝脾肿大、心肌病；伴玻璃体混浊、肝脾肿大、心肌病；病情一般较病情一般较FAP I型轻，病程持续型轻，病程持续1040年年遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现lFAP III型型3040岁起病，临床表现与岁起病，临床表现与FAP I
12、型相似，上肢、下肢均型相似，上肢、下肢均可受累；可受累；周围神经感觉障碍、运动障碍；周围神经感觉障碍、运动障碍；肝脏、肾上腺、睾丸病损症状肝脏、肾上腺、睾丸病损症状遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现lFAP IV型（颅神经病型）型（颅神经病型）3040岁起病，首发症状是角膜格子样营养不良岁起病，首发症状是角膜格子样营养不良(corneal lattice dystrophy)；颅神经损害：面神经常见，面部皮肤最初增厚、粗糙而颅神经损害：面神经常见，面部皮肤最初增厚、粗糙而后萎缩，亦可累及三叉神经、舌下神经、前庭神经等。后萎缩，亦可累及三叉神经、舌下神经、前庭神经等。遗传代谢性周围神
13、经病的诊断思路辅助检查辅助检查l主要辅助检查主要辅助检查 生化检查：肝肾功能异常，脑脊液蛋白增多；生化检查：肝肾功能异常，脑脊液蛋白增多； 心电图检查：心率失常，心电图检查：心率失常，T波、波、Q波的改变；波的改变； 心脏彩超：肥厚性心肌改变；心脏彩超：肥厚性心肌改变；遗传代谢性周围神经病的诊断思路辅助检查辅助检查l肌电图：神经源性损害肌电图：神经源性损害FAP I型：运动传导速度正常或轻度减慢，感觉传导速度型：运动传导速度正常或轻度减慢，感觉传导速度延长；延长；FAP II型：常可见正中神经的运动传导速度减慢；型：常可见正中神经的运动传导速度减慢；FAP IV型：可见轴索损害和脱髓鞘改变；型
14、：可见轴索损害和脱髓鞘改变；l神经活检：淀粉样蛋白沉积神经活检：淀粉样蛋白沉积遗传代谢性周围神经病的诊断思路诊诊 断断l诊断标准诊断标准 多于多于2050岁逐渐起病，男多于女；岁逐渐起病，男多于女； 双下肢感觉异常及疼痛，伴肌无力，部分患者的表现为双下肢感觉异常及疼痛，伴肌无力，部分患者的表现为腕管综合征；腕管综合征； 自主神经损害也常见，表现为体位性低血压、心率失常、自主神经损害也常见，表现为体位性低血压、心率失常、胃肠功能紊乱、膀胱及直肠括约肌功能障碍、阳痿、皮胃肠功能紊乱、膀胱及直肠括约肌功能障碍、阳痿、皮肤干燥等；肤干燥等；遗传代谢性周围神经病的诊断思路诊诊 断断 阳性家族史；阳性家族
15、史； 脑脊液蛋白增高；脑脊液蛋白增高； 肌电图示神经源性改变；肌电图示神经源性改变； 神经活体组织检查发现淀粉样物质沉积；神经活体组织检查发现淀粉样物质沉积； 基因诊断可确诊。基因诊断可确诊。 遗传代谢性周围神经病的诊断思路遗传性感觉神经根神经病遗传性感觉神经根神经病（hereditary sensory radicular neuropathy, HSRN）l 基本特点基本特点 常染色体显性遗传性周围神经病；常染色体显性遗传性周围神经病； 临床最常见的一种临床最常见的一种HSN； 根据临床特点和发病年龄，根据临床特点和发病年龄，HSN I型分为型分为HSN IAIE5型；型； 主要表现为肢体
16、远端皮肤感觉减退，足底受压部位反复发主要表现为肢体远端皮肤感觉减退，足底受压部位反复发生无痛性溃疡。生无痛性溃疡。遗传代谢性周围神经病的诊断思路丝氨酸棕榈酰转移酶（丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）合成酶参与合成鞘磷脂，）合成酶参与合成鞘磷脂， SPTLC1/SPTLC2突变造成：突变造成：葡萄糖基神经酰胺合成增加，导致细胞凋亡；葡萄糖基神经酰胺合成增加，导致细胞凋亡；SPT活性降低；活性降低；毒性代谢产物脱氧鞘氨醇基（毒性代谢产物脱氧鞘氨醇基（DBS）增加）增加 病因及发病机制病因及发病机制遗传代谢性周围神经病的诊断思路图图8. 腓肠神经活检，有髓腓肠神经活检，有髓纤维完全消失（甲苯胺蓝染纤维完全
17、消失（甲苯胺蓝染色色400）图图9. 腓肠神经活检，无腓肠神经活检，无髓小纤维严重脱失（甲苯髓小纤维严重脱失（甲苯胺蓝染色胺蓝染色1000）图图10.腓肠神经活检，仅腓肠神经活检，仅存少量无髓神经纤维，施存少量无髓神经纤维，施万细胞凸起呈层状排列万细胞凸起呈层状排列（铅轴双染色（铅轴双染色,2500）病理特点病理特点l主要病理变化主要病理变化小的有髓纤维和无髓纤维减少，大的有髓纤维相对保留小的有髓纤维和无髓纤维减少，大的有髓纤维相对保留遗传代谢性周围神经病的诊断思路lHSN IA发病年龄：发病年龄：20岁；岁；进行性的痛觉和温度觉缺失；部分出现刺痛或烧灼痛；进行性的痛觉和温度觉缺失；部分出现刺
18、痛或烧灼痛；远端肢体无力；远端肢体无力；可出现神经性耳聋；可出现神经性耳聋；足部水肿或色素沉着；足部水肿或色素沉着；出现无痛性溃疡出现无痛性溃疡临床表现临床表现图图11. 患者出现无痛性溃疡患者出现无痛性溃疡遗传代谢性周围神经病的诊断思路lHSN IB发病年龄发病年龄2050岁；岁；伴咳嗽和胃食管反流；伴咳嗽和胃食管反流；足部溃疡少见，远端肌力多正常足部溃疡少见，远端肌力多正常lHSN IC：临床表现同：临床表现同HSN IA临床表现临床表现遗传代谢性周围神经病的诊断思路lHSN ID成年早期发病；成年早期发病；皮肤营养性改变；皮肤营养性改变；远端肢体感觉障碍明显；远端肢体感觉障碍明显；部分患
19、者出现刺痛；部分患者出现刺痛；可伴发骨髓炎可伴发骨髓炎临床表现临床表现遗传代谢性周围神经病的诊断思路lHSN IE发病年龄：发病年龄：1635岁；岁；发病初出现神经性耳聋；发病初出现神经性耳聋；远端肢体感觉障碍，可出现震动觉障碍；远端肢体感觉障碍，可出现震动觉障碍；腱反射可减弱；腱反射可减弱；痴呆发生在痴呆发生在4050岁岁临床表现临床表现遗传代谢性周围神经病的诊断思路l主要辅助检查主要辅助检查 神经电生理检查神经电生理检查运动神经传导速度正常或正常低限；运动神经传导速度正常或正常低限；感觉神经传导速度测定动作电位减小或消失感觉神经传导速度测定动作电位减小或消失 腓肠神经活检腓肠神经活检小的有
20、髓纤维和无髓纤维减少；小的有髓纤维和无髓纤维减少；大的有髓纤维相对保留大的有髓纤维相对保留辅助检查辅助检查遗传代谢性周围神经病的诊断思路l诊断标准诊断标准 儿童期或青少年期缓慢发病；儿童期或青少年期缓慢发病； 家族史；家族史； 足趾、足底受压部反复出现无痛性溃疡，久治不愈，最终导致足趾、足底受压部反复出现无痛性溃疡，久治不愈，最终导致足趾末端及近侧骨体吸收、破坏；足趾末端及近侧骨体吸收、破坏； 皮肤感觉减退，痛觉减退相对明显；皮肤感觉减退，痛觉减退相对明显； 肌肉萎缩不明显，肌力轻度降低或正常；肌肉萎缩不明显，肌力轻度降低或正常；诊诊 断断遗传代谢性周围神经病的诊断思路 X X线检查趾端骨质破
21、坏、吸收；线检查趾端骨质破坏、吸收； 实验室检查血实验室检查血IgAIgA部分升高；部分升高； 基因诊断基因诊断诊诊 断断遗传代谢性周围神经病的诊断思路l需要鉴别诊断的疾病需要鉴别诊断的疾病脊髓空洞症；脊髓空洞症；脊髓痨；脊髓痨；获得性感觉神经元神经病：肿瘤、感染、维生素获得性感觉神经元神经病：肿瘤、感染、维生素B6中毒、中毒、干燥综合征干燥综合征诊诊 断断遗传代谢性周围神经病的诊断思路遗传性压迫易感性神经病遗传性压迫易感性神经病（Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）l基本特点基本特点 由由DeJong 于
22、于1947 年首先报道年首先报道 ，并以临床特征命名；，并以临床特征命名； 又称腊肠样神经病、家族性复发性多神经病；又称腊肠样神经病、家族性复发性多神经病； 呈常染色体显性遗传呈常染色体显性遗传遗传代谢性周围神经病的诊断思路l致病基因致病基因 PMP-22基因基因 突变类型突变类型 大片段缺失（大片段缺失（85%）；）； 移码突变移码突变 ； 点突变点突变病因及发病机制病因及发病机制遗传代谢性周围神经病的诊断思路 HNPP患者由于患者由于PMP22蛋白缺失致病；蛋白缺失致病； PMP22是一种质膜整合糖蛋白，占周围神经髓鞘蛋白的是一种质膜整合糖蛋白，占周围神经髓鞘蛋白的25%； PMP22对施
23、万细胞的增殖、分化和死亡具有重要作用；对施万细胞的增殖、分化和死亡具有重要作用； PMP22过度表达过度表达 ；脱髓鞘或髓鞘发育不全脱髓鞘或髓鞘发育不全 PMP22丧失丧失腊肠样神经纤维腊肠样神经纤维图图11. PMP22蛋白模式图蛋白模式图病因及发病机制病因及发病机制遗传代谢性周围神经病的诊断思路病理特点病理特点l主要病理变化主要病理变化 特征性周围神经病理改变特征性周围神经病理改变节段性脱髓鞘和局灶性髓鞘增厚，形似腊肠样结构节段性脱髓鞘和局灶性髓鞘增厚，形似腊肠样结构 图图12. 周围神经病理模式图周围神经病理模式图遗传代谢性周围神经病的诊断思路临床表现临床表现l主要临床特点主要临床特点p
24、青少年起病（平均青少年起病（平均1926岁）；岁）；p复发性、无痛性多神经病，牵拉或受压后反复出现肢体复发性、无痛性多神经病，牵拉或受压后反复出现肢体麻木、无力；麻木、无力；p通常为非对称性，经数天至数周缓解；通常为非对称性，经数天至数周缓解；p最常受累的神经依次为腓肠神经、尺神经、臂丛神经、最常受累的神经依次为腓肠神经、尺神经、臂丛神经、桡神经和正中神经桡神经和正中神经遗传代谢性周围神经病的诊断思路l主要辅助检查主要辅助检查 NCV 感觉神经：感觉神经： 弥漫性减弱，上肢更明显；弥漫性减弱，上肢更明显； 正中神经和尺神经比腓骨神经减慢更明显正中神经和尺神经比腓骨神经减慢更明显 运动神经：运动
25、神经： 远端神经减慢更明显；远端神经减慢更明显； 减慢程度因神经而不同减慢程度因神经而不同 F波：延长或消失（约波：延长或消失（约80%）辅助检查辅助检查遗传代谢性周围神经病的诊断思路诊诊 断断l诊断标准诊断标准 临床诊断临床诊断家族史：家族史：AD或散发；或散发；多于多于1030岁发病；岁发病；反复发作性单神经或多神经麻痹反复发作性单神经或多神经麻痹 辅助检查辅助检查肌电图：弥漫性神经传导异常；肌电图：弥漫性神经传导异常；周围神经活检：病理有腊肠样结构形成周围神经活检：病理有腊肠样结构形成 基因诊断基因诊断遗传代谢性周围神经病的诊断思路诊诊 断断l需要鉴别诊断的疾病需要鉴别诊断的疾病遗传性神
26、经痛性肌萎缩；遗传性神经痛性肌萎缩；嵌压性神经病；嵌压性神经病；炎症性脱髓鞘性多发性神经病炎症性脱髓鞘性多发性神经病遗传代谢性周围神经病的诊断思路50代谢性周围神经病的诊断思路遗传代谢性周围神经病的诊断思路51遗传代谢性周围神经病的诊断思路遗传代谢性周围神经病的诊断思路52诊断和鉴别诊断是一种拼图游戏诊断和鉴别诊断是一种拼图游戏这是什么？!遗传代谢性周围神经病的诊断思路53THANKS遗传代谢性周围神经病的诊断思路54容易高浓度地转运入神经细胞细胞器 增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成 l促进轴浆转运促进髓鞘形成物质-磷脂合成促进轴突再生 加快突触传递的早期恢复 “ ” 恢复被减少的神经传递物质 弥可保 如何修复受损伤的神经组织？ 弥可保能通过血脑屏障，很好地转移弥可保能通过血脑屏障，很好地转移进入神经细胞的细胞器，从而促进核进入神经细胞的细胞器，从而促进核酸、蛋白质和磷脂的合成，修复受损酸、蛋白质和磷脂的合成，修复受损伤的神经组织。伤的神经组织。3
