1、足月儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗研究历程研究历程 临床转化临床转化 基础研究基础研究实施条实施条件摸索件摸索仪器设仪器设备研发备研发机制探讨机制探讨疗效安疗效安全性研究全性研究临床多中心研究临床多中心研究指南和规范指南和规范应用应用推广推广-亚低温疗法亚低温疗法 的实现的实现亚低温设想的提出亚低温设想的提出 动物动物 实验实验1997.11997.1开始开始2011.92011.9 卫生部卫生部新生儿疾病重点实验室项目新生儿疾病重点实验室项目 8 8项国家自然科学基金项国家自然科学基金 复旦大学复旦大学985985建设基金建设基金HIE低温治疗效果低温治疗效果Seetha Shankaran C
2、urr Opin Pediatr 2015, 27:152157低温治疗的安全性低温治疗的安全性亚低温应作为中重度亚低温应作为中重度HIE常规治疗常规治疗21016年中国新生儿复苏指南年中国新生儿复苏指南在医疗条件允许的地区，在医疗条件允许的地区，36周并有进展性（中度周并有进展性（中度到重度）缺氧缺血性脑病的新生儿，可使用治疗性到重度）缺氧缺血性脑病的新生儿，可使用治疗性亚低温治疗。亚低温治疗。在医疗条件一般的地区，亚低温治疗可能在一些临在医疗条件一般的地区，亚低温治疗可能在一些临床试验、多中心研究中心等的方案中进行床试验、多中心研究中心等的方案中进行2015年美国心脏病协会新生儿复苏指南年
3、美国心脏病协会新生儿复苏指南如何开展亚低温治疗如何开展亚低温治疗 主动低温治疗设备主动低温治疗设备 选择合适的病人选择合适的病人 亚低温实施亚低温实施 培训和随访培训和随访应用何种方法开展低温治疗应用何种方法开展低温治疗选择性头部低温仪选择性头部低温仪全身低温仪全身低温仪品牌品牌YJW608YJW608CoolCapCoolCapBlanketerolBlanketerol III III Tecothermo-Tecothermo-ServoServoMTRE MTRE CritiCoolCritiCool应用应用研究研究中国中国CoolCapCoolCapNICHDNICHDTOBYTOB
4、YN.N.NN.N.N降温方式降温方式头部头部头部头部全身全身全身全身全全身身降温介质降温介质循环水循环水循环水循环水循环水循环水酒精酒精循环水循环水是否预冷是否预冷否否否否是是否否否否复温方式复温方式手动手动手动手动自动自动自动自动半自动半自动重量（重量（kgkg）2525525255.355.37 73535各种降温仪特点各种降温仪特点全身低温全身低温vs头部低温头部低温自然降温自然降温水袋水袋风扇风扇胶胶低温低温相变相变材料材料(PCM(PCM) )设计设计无辐射台无辐射台全身全身降温降温，用冷水袋用冷水袋包包裹裹两侧和两侧和头头部部伺服式风扇伺服式风扇，辐射辐射台控制台控制过度降温过度
5、降温软、冷胶袋软、冷胶袋置置头部（头部（1212* *12cm12cm，置于置于冰箱中冰箱中7-7-1010度度），辐射辐射台保温台保温包裹包裹（PCMPCM垫，熔垫，熔点点3232）诱导时间诱导时间 生后不久生后不久1h1h内内1h1h内内1h1h内内1h1h内内维持维持可可持续持续约约1 5 h1 5 h （ 无（ 无辐射台辐射台）核 心核 心 / / 直 肠直 肠温度温度33-3433-34核心核心/ /直肠温直肠温度度33-3433-34核心核心/ /直肠温度直肠温度33-3433-34核心核心/ /直肠直肠温度温度33-3433-34复温复温被动被动、缓缓慢 ， 常慢 ， 常0.50
6、.5C C被动被动、缓慢，缓慢，常常0.50.5C C辐射台逐步辐射台逐步升温升温辐射台逐步升辐射台逐步升温温被动被动、缓慢，缓慢，常常0.50.5C C环境温度环境温度 2626C C25-2625-26C C2424C C2424C C306h6h）效果差）效果差 亚温度的程度亚温度的程度 低温程度越低，脑保护作用越明显，但副作用也低温程度越低，脑保护作用越明显，但副作用也明显明显 采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反应反应决定低温治疗效果的关键因素决定低温治疗效果的关键因素患儿患儿3636周；周；BWBW 2000g2000g，且在出生后
7、且在出生后6 6h内内 ( (第第1 1条条) )且满足以下且满足以下任何一条任何一条： （第（第2 2条）条） 生后生后Apgar评分持续到评分持续到10分钟仍小于分钟仍小于5分分 生后需要持续复苏生后需要持续复苏10分钟分钟 生后生后60分钟内动分钟内动/静脉血气静脉血气pH值值7.0 碱剩余碱剩余16mmol/L生后出现中度到重度缺氧缺血性脑病表现生后出现中度到重度缺氧缺血性脑病表现 （第（第3 3条）条） 意识水平改变：反应差、嗜睡甚至昏迷加意识水平改变：反应差、嗜睡甚至昏迷加任何以下一项任何以下一项： 躯干或四肢姿势异常躯干或四肢姿势异常 异常反射（包括膝腱反射和瞳孔反射异常等）异常
8、反射（包括膝腱反射和瞳孔反射异常等） 吸吮、拥抱和恶心等原始反射减弱或消失吸吮、拥抱和恶心等原始反射减弱或消失 临床抽搐发作临床抽搐发作如何选择合适的病人如何选择合适的病人 必需在生后必需在生后6h内（但越早越好）在产院或新生内（但越早越好）在产院或新生儿医疗中心开始实施亚低温儿医疗中心开始实施亚低温 与产科的密切合作（时间依赖性）与产科的密切合作（时间依赖性） 筛查筛查HIEHIE：临床诊断的重要性：临床诊断的重要性 aEEGaEEG的重要性：早期识别确定的重要性：早期识别确定HIEHIE病人，病人，更重要的是具有远期预后价值更重要的是具有远期预后价值早期识别适合低温治疗的早期识别适合低温治
9、疗的HIE标准的神经系统检查：标准的神经系统检查：缺氧缺血性脑病的临床标准缺氧缺血性脑病的临床标准振幅整合脑电图（振幅整合脑电图（ aEEGaEEG )结合结合 临床评估临床评估Shalak 2003 Pediatrics 出生出生12 h12 h以后。以后。 初始振幅整合脑电图初始振幅整合脑电图( (aEEGaEEG，又称脑功能监测，又称脑功能监测) )监测正常。监测正常。 存在严重的先天性畸形，特别是复杂青紫型先天性心存在严重的先天性畸形，特别是复杂青紫型先天性心脏病，复杂神经系统畸形，存在脏病，复杂神经系统畸形，存在2121、1313或或l8l8一三体等染一三体等染色体异常。色体异常。
10、颅脑创伤或中、重度颅内出血。颅脑创伤或中、重度颅内出血。 全身性先天性病毒或细菌感染。全身性先天性病毒或细菌感染。 临床有自发性出血倾向或临床有自发性出血倾向或PLT50PLT38(N)体温体温38(N)脐带血气（脐带血气（%）1h内动脉血气（内动脉血气（%）达到目标温度时间达到目标温度时间4h内神经查体（内神经查体（%）MRI时间时间出院前神经查体出院前神经查体（%）随访（随访（%）-改进改进前前改进改进后后难易难易度度证据证据强度强度改进改进效果效果优先优先改进改进措施措施早期病早期病人识别人识别BA低低高高高高1多中心多中心协作协作B/C高高高高高高1低温治低温治疗常规疗常规BB+高高高
11、高中中2MRIBA低低不详不详中中2随访随访 BB高高高高高高1父母亲父母亲沟通沟通CC高高不详不详高高1质量改进表格质量改进表格诊疗方案诊疗方案 34 HIE治疗的后低温时代治疗的后低温时代 40-50%不符合亚低温治疗条件不符合亚低温治疗条件 有有30-40%的患儿存在不同程度的伤残的患儿存在不同程度的伤残 新生儿脑病的多因素新生儿脑病的多因素 优化低温治疗方法？优化低温治疗方法？ 更低的目标温度更低的目标温度 更长的低温治疗时间更长的低温治疗时间 更早的低温治疗更早的低温治疗 复温方法复温方法 联合药物治疗联合药物治疗 远期预后远期预后临床上起初表现为轻度临床上起初表现为轻度HIEHIE
12、，之后逐渐演变为中，之后逐渐演变为中/ /重度重度HIEHIE的的胎龄小于胎龄小于3636周周开始低温治疗时已经超过生后开始低温治疗时已经超过生后6h6h（6h6h）生后住院期间出现的窒息缺氧导致生后住院期间出现的窒息缺氧导致HIEHIE的（比较少见）的（比较少见）其他临床情况其他临床情况入院时脐血入院时脐血pH 7.0 但临床表现无特殊但临床表现无特殊脑病的临床表现在生后脑病的临床表现在生后6h内得到改善或好转内得到改善或好转患儿在复温过程中或之后出现抽搐或抽搐加重患儿在复温过程中或之后出现抽搐或抽搐加重HIE的诊断还不是很确定（病史不清或不全）或同时合并其他如严重感染、的诊断还不是很确定（
13、病史不清或不全）或同时合并其他如严重感染、低血糖等问题低血糖等问题部分符合标准的患儿部分符合标准的患儿Smit E, Liu X, Jary S, Cowan F, Thoresen M.Acta Paediatr. 2015 Feb;104(2):138-45轻度轻度HIE低温治疗？低温治疗？未低温治疗未低温治疗低温治疗低温治疗Sarnat Score and Brain Injury Gagne-Loranger et al.轻度轻度HIE31%MRI异常异常轻度轻度HIE40%MRI异常异常降低目标温度？降低目标温度？延长低温治疗时间？延长低温治疗时间？longer cooling, d
14、eeper cooling, or both compared with hypothermia at 33.5C for 72 hours did not reduce NICU death. HIE损伤时程损伤时程Therapeutic hypothermia for neonatal hypoxicischemic encephalopathy where to from here? 2015低温治疗为药物治疗提供空间低温治疗为药物治疗提供空间林碧云林碧云 程国强等。亚低温联合促红细胞生成素治疗足月儿缺氧缺血性脑病的程国强等。亚低温联合促红细胞生成素治疗足月儿缺氧缺血性脑病的 安安全性观
15、察。中国循证儿科杂志，全性观察。中国循证儿科杂志，2015,10（2） 低温低温+EPO1000IU/Kg，连用，隔日一次，共，连用，隔日一次，共7次。本研究结果显次。本研究结果显示，亚低温联示，亚低温联 合合EPO相较于单用亚低温治疗相较于单用亚低温治疗HIE不增加不增加EPO相关不良相关不良 事件、事件、HIE并发症及亚低温治疗不良事件并发症及亚低温治疗不良事件的发生率，是安全的发生率，是安全 可行的，有待扩大样本量进一步呈可行的，有待扩大样本量进一步呈现其安全性。现其安全性。 42 HIE支持治疗维持足够维持足够灌注灌注维持血维持血糖正常糖正常维持足够维持足够的氧合和的氧合和通气通气控制惊厥控制惊厥维持血钙维持血钙正常正常维持正常维持正常血球压积血球压积立即复苏立即复苏产房内识产房内识别高危患别高危患儿并转院儿并转院尽早实施尽早实施亚低温亚低温时间和温度就是脑细胞时间：窒息后时间：窒息后6h内，越早越好（争时夺分）内，越早越好（争时夺分）温度：温度：3334度（核心温度度（核心温度）HIE后生命链条It is all about time and temperature!(时间和温度最重要时间和温度最重要)黄金黄金60秒复苏秒复苏白银白银6小时亚低温或亚低温叠加治疗小时亚低温或亚低温叠加治疗60秒秒6小时决定小时决定60岁！岁！谢谢关注谢谢关注
