1、细菌耐药与抗生素的合理应用(ppt)细菌耐药与抗生素的合理应用 患病率约为人口的患病率约为人口的3，全球总病例数约，全球总病例数约1800万万/年，相当于丹麦、芬兰、年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万万/年；欧洲为年；欧洲为13.5万万/年；年； 全世界死亡人数超过全世界死亡人数超过1.4万万/天；美国天；美国21.5万万/年，并成为美国非心脏年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病；死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病； 在美国平均治疗费用约在美国平均治
2、疗费用约$2.2万万/例，年耗资近例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近亿；欧洲年耗资近$100亿；截至亿；截至1995年，总研发费用已经超过年，总研发费用已经超过$10亿；亿； 发病人数以年发病人数以年1.5的比例增长；过去的比例增长；过去10年间，增加病例年间，增加病例139%，且有继，且有继续增加的趋势。续增加的趋势。脓毒症流行病学资料Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et
3、al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure. 脓毒症（脓毒症（Sepsis） -感染感染 + 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）严重脓毒症（严重脓毒症（Severe Sepsis） -脓毒症脓毒症 + 急性器官功能不全急性器官功能不全脓毒性休克（脓毒性休克（Septic shock） -脓毒症脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压脓毒症定义及分类20
4、01年华盛顿国际脓毒症定义会议年华盛顿国际脓毒症定义会议重症感染重症感染严重脓毒症与其它严重病症比较National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001. AIDSColonBreastCHFSevere SepsisCases/100,000 严重脓毒症的发生率严重脓毒症的发生率严重脓毒症的病死率严重脓毒症的病死率AIDSSevereSepsisAMIBr
5、east183873220300221000219000（Cancer）4120013426（Cancer）感染-对人类健康构成重大威胁Harrison Principles of Internal Medicine 18th Edition自自20世纪世纪80年代首次报道产年代首次报道产ESBL-的病原菌以来，细菌耐药已成为全球关注的话的病原菌以来，细菌耐药已成为全球关注的话题。题。全球耐药菌检出率逐年增加检出率检出率(%)时间（年）时间（年）检出率检出率(%)N=921例例1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Contr
6、ol 2012, 1:23.2.殷红莲等殷红莲等.检验医学与临床检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.时间（年）时间（年）随着广谱抗生素的大量使用，国外由耐药菌引起的感染呈逐随着广谱抗生素的大量使用，国外由耐药菌引起的感染呈逐年上升趋势。年上升趋势。国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势。国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势。NDM-1超级细菌 Brief introduction of superbug 2010年年8月月11日，英国卡迪夫大学医学院的日，英国卡迪夫大学医学院的 “NDM-1超级细菌超级细菌”的研究报告发表于的研究报告发表于柳叶刀柳叶刀； 该细
7、菌能够编码该细菌能够编码型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶，对包括碳青霉烯类内酰胺酶，对包括碳青霉烯类在内的绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）耐药；在内的绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）耐药； 临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的感染；起的感染； “NDM-1超级细菌超级细菌”可以在细菌中自由复制和移动，从而使这种可以在细菌中自由复制和移动，从而使这种细菌拥有传播和变异的惊人潜能。细菌拥有传播和变异的惊人潜能。CHINET (2013) 肺炎克雷伯菌耐药率对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，均对亚胺培南
8、和美罗培南的耐药率上升，均10%。胡付品胡付品, 等等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.耐药率（耐药率（%）山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 肺炎克雷伯菌耐药率 CHINET (2013) 大肠埃希菌耐药率胡付品胡付品, 等等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.耐药率（耐药率（%）山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 大肠埃希菌耐药率耐药菌感染-增加患者经济负担010000200003000040000500006000070000Lee SY 研究Lautenba
9、ch E 研究Schwaber MJ 研究413536659046970249022223116877产ESBL菌株非产ESBL菌株治疗费用治疗费用(美元美元)1.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22. 2.Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 .耐药菌感染-增加患者死亡风险患者存活概率患者存活概率(%)随访时间随访时间(天天) 一项前瞻性、观察队列研究，纳入一项前瞻性、观察队列研究，纳入2007年年2011年年758例
10、入住例入住ICU的肺炎患者，评估起始经验性治疗对耐药的肺炎患者，评估起始经验性治疗对耐药菌感染患者的临床获益。菌感染患者的临床获益。RR:1.76 95%CI:1.162.65P=0.01耐药菌感染者，其死亡风险较敏感菌感染者显著增加耐药菌感染者，其死亡风险较敏感菌感染者显著增加(P=0.01)Vasudevan A et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！n2014年年4月，月，WHO发布了史上最完整的基于发布了史上最完整的基
11、于114个个WHO会员国资料的会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告全球抗菌药物耐药调查的报告；报告显示：抗生素的广泛耐药，已经出现；报告显示：抗生素的广泛耐药，已经出现在世界上每一个角落；在世界上每一个角落；nNature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世。故事，这种情况很可能就在二十一世。 -Keiji Fukuda在报告前言中写道在报告前言中写
12、道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance耐药菌-已成为公共卫生热点 1980-1984不同年度批准上市的抗生素（美国FDA）1985-1989201020121990-19941995-19992002-20042005-2009抗生素用量与细菌耐药MRSA 流行率流行率大环内酯类大环内酯类、第三代头孢菌素和第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和氟喹诺酮消耗量总和Aberdeen, UK 1996-2000Monnet et al. Emerg Infect Dis
13、 2004;10:1432-41亚胺培南用量与耐药亚胺培南用量与耐药抗生素用量与细菌耐药 抗生素的联合治疗抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估抗生素的疗效评估严格掌握适应症，严格掌握适应症，合理使用所有抗生素，合理使用所有抗生素，凡属可用可不用的尽量不用；凡属可用可不用的尽量不用；抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用；抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用；尽可能采用短抗生素疗程，注意降阶梯治疗；尽可能采用短抗生素疗程，注意降阶梯治疗；掌握药物的药代掌握药物的药代/药效（药效（PK/PD）特
14、点，选择对感染部位穿透性好，能够覆盖可能致病菌）特点，选择对感染部位穿透性好，能够覆盖可能致病菌且具有较好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。且具有较好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。抗生素合理应用的基本理念早期应用抗生素，迅速起到早期应用抗生素，迅速起到临床和细菌学疗效。临床和细菌学疗效。起始经验性选择恰当的抗生起始经验性选择恰当的抗生素，以覆盖可能的致病菌。素，以覆盖可能的致病菌。根据临床疗效和培养结果，每根据临床疗效和培养结果，每日评估，准备实施日评估，准备实施 “降阶梯治降阶梯治疗疗” ，以减少耐药和毒副作用，以减少耐药和毒副作用，并减少医疗支出。并减少医疗支出。抗生素合理应用的基
15、本理念早期早期恰当覆盖恰当覆盖早用抗生素-控制感染的关键Adapted from Kumar A,Critical Care medicine 2006 Vol.34,No 6Adapted from Kumar A,Critical Care medicine 2006 Vol.34,No 6 死亡率死亡率 (% )102030405060708061.928.990脓毒症脓毒症社区获得性脓毒症社区获得性脓毒症69.437P 0.05P4 d）生理屏障破坏（包括各种插管、切开和引流）生理屏障破坏（包括各种插管、切开和引流）机械通气（尤其是有创机械通气）机械通气（尤其是有创机械通气）近期接受过
16、抗菌药物治疗（一个月内）近期接受过抗菌药物治疗（一个月内）耐药菌定植耐药菌定植免疫抑制（脏器、骨髓移植，接受放化疗）免疫抑制（脏器、骨髓移植，接受放化疗）酗酒酗酒误吸误吸高龄（高龄（70岁）岁）长期住养老院长期住养老院氨基甙类氨基甙类-肾及神经系统毒性；肾及神经系统毒性；氯霉素氯霉素-造血系统毒性；造血系统毒性；糖肽类、磺胺药糖肽类、磺胺药-肾脏损害；肾脏损害；抗生素抗生素-菌群失调（抗生素性腹泻、真菌感染）碳青霉烯类最常见，其次为头孢类和菌群失调（抗生素性腹泻、真菌感染）碳青霉烯类最常见，其次为头孢类和喹诺酮类。喹诺酮类。 抗生素的选择依据-药物毒性浓度浓度 (mg/L)时间时间 (h)0C
17、min (Trough)Cmax (Peak)MICAUCMICTMIC%时间依赖型时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型AUC/MIC= AUIC抗生素的选择-药物的PD/PK骨组织中浓度较高药物骨组织中浓度较高药物-氯霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类，可用于骨氯霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类，可用于骨及关节的感染；及关节的感染； 血脑屏障穿透性较好药物血脑屏障穿透性较好药物-氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、伏立氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、伏立康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于颅内感染；康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于颅内感染； 透过胎盘较强的药物透过胎盘较强
18、的药物-氨苄青霉素、氯霉素、青霉素类、磺胺类、四环素类，可用于氨苄青霉素、氯霉素、青霉素类、磺胺类、四环素类，可用于子宫及附件感染。子宫及附件感染。抗生素的PD/PK-体内分布体内分布主要经泌尿系排泄的药物主要经泌尿系排泄的药物-磺胺类、喹诺酮类以及氟康唑等，泌尿系磺胺类、喹诺酮类以及氟康唑等，泌尿系感染时可以选择；感染时可以选择；主要经胆系排泄的药物主要经胆系排泄的药物-红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪、青霉素类以及氨基甙类等，可用于胆系的感染。孢三嗪、青霉素类以及氨基甙类等，可用于胆系的感染。抗生素的PD/PK-排泄途径排泄途径口服吸收生物
19、利用度较高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、口服吸收生物利用度较高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、头孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等；头孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等；口服吸收生物利用度较低的抗生素：氨基甙类、大多数头孢菌素类、万口服吸收生物利用度较低的抗生素：氨基甙类、大多数头孢菌素类、万古霉素、伊曲康唑胶囊。古霉素、伊曲康唑胶囊。抗生素的PD/PK-口服吸收生物利用度口服吸收生物利用度 抗生素的联合治疗抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估抗生素的疗效评估 对于存
20、在对于存在MDR感染危险因素患者，选择恰当的联合治疗方感染危险因素患者，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到案，可使经验性治疗的有效率达到 80%95%。 抗生素的合理应用-联合治疗不同抗生素的联合方案内酰胺类内酰胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类多粘菌素类多粘菌素类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类大环内酯类大环内酯类磺胺类磺胺类环丝氨酸环丝氨酸繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂慢效抑菌剂常可获得协同作用常可获得协同作用可能导致第一类药物活性减弱可能导致第一类药物活性减弱1234可获得累加或可获得累加或协同作用协同作用常可获得
21、累加作用常可获得累加作用可产生累加作用可产生累加作用25.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114联合治疗时对抗生素的要求4抗菌谱应恰当，对严重感染应考虑广覆盖，以最大限度的降低感染对患者的生命威胁。抗菌谱应恰当，对严重感染应考虑广覆盖，以最大限度的降低感染对患者的生命威胁。123联合应用的两种抗生素，其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病联合应用的两种抗生素，其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者。原菌对其高度耐药者。病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协
22、同或累加作用。病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用。两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用。两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用。泛耐G-和耐碳青霉烯细菌感染时抗生素的应用SIRSSepsis内毒素内毒素炎性介质炎性介质免疫免疫凝血凝血感染感染单用抗生素不能阻断感染的发展 ？拮抗内毒素拮抗内毒素抑制炎症反应抑制炎症反应调节免疫功能调节免疫功能改善凝血功能改善凝血功能保护组织器官保护组织器官乌司他丁乌司他丁血液净化血液净化乌司他丁治疗脓毒症机制膜结构稳定剂膜结构稳定剂水解酶抑制剂水解酶抑制剂急性循
23、环障碍急性循环障碍严重感染严重感染急性肺损伤急性肺损伤严重创伤严重创伤大型手术大型手术急性胰腺炎急性胰腺炎阻阻 断断乌司他丁乌司他丁 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎性介质过度释放抑制炎性介质过度释放 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注血液净化治疗脓毒症机制对流和吸附作用对流和吸附作用-清除炎性介质和代谢产物；清除炎性介质和代谢产物；降低体温降低体温-减少氧耗、改善血流动力学；减少氧耗、改善血流动力学；调节容量平衡调节容量平衡-改善心功能；改善心功能；纠正酸碱失衡纠正酸碱失衡-尤其是乳酸性酸中毒；尤其是乳酸性酸中毒；改善微循环：改善微循环： 减少血
24、管外肺水减少血管外肺水 改善组织供氧改善组织供氧 抗生素的联合治疗抗生素的联合治疗抗生素的合理应用 抗生素的选择抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估抗生素的疗效评估初始治疗后初始治疗后4872 h应对病情和诊断进行评价；应对病情和诊断进行评价；有效治疗反应首先表现为体温下降，一般情况改善，白细胞恢复、有效治疗反应首先表现为体温下降，一般情况改善，白细胞恢复、PCT等炎性指标下降，等炎性指标下降，X线胸片病灶吸收一般出现较迟；线胸片病灶吸收一般出现较迟；凡病情改善，一般不必根据病原学结果而改变原有治疗方案，待感染控制住或基本控制住凡病情改善，一般不必根
25、据病原学结果而改变原有治疗方案，待感染控制住或基本控制住后考虑停药或降阶梯治疗。后考虑停药或降阶梯治疗。抗生素的疗效评估早期应用恰当的抗生素以控制感早期应用恰当的抗生素以控制感染，防止病情进一步加重，从而达染，防止病情进一步加重，从而达到改善预后的目的。到改善预后的目的。随后（随后（4872 h）根据病原学检结果）根据病原学检结果考虑降级梯治疗，但是否降阶梯，考虑降级梯治疗，但是否降阶梯，关键根据临床情况。关键根据临床情况。24.Rello J, et al. Chest, 2001, 120: 955-970.起始充分治疗是降阶梯治疗策略成功的第一要素！起始充分治疗是降阶梯治疗策略成功的第一
26、要素！降阶梯治疗的概念 l初始治疗初始治疗72 h后症状无改善，视为治疗无效，常见原因和处理如下：后症状无改善，视为治疗无效，常见原因和处理如下：药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合病原学结果，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查；药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合病原学结果，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查；有否其他病原体感染，如结核杆菌、真菌、病毒等。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查（包括侵袭有否其他病原体感染，如结核杆菌、真菌、病毒等。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查（包括侵袭性检查），明确诊断并调整治疗方案；性检查），明确诊断并调整治疗方案；出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，进行相应处理；出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，进行相应处理；初始诊断是否正确，应重新核实，明确是否为非感染性疾病。初始诊断是否正确，应重新核实，明确是否为非感染性疾病。抗生素的疗效评估
