1、1 1第二章第二章 - 外源化学物在外源化学物在体内的生物转运与转化体内的生物转运与转化掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的来踪去路吸收吸收熟悉毒物在体内的分布与贮存熟悉毒物在体内的分布与贮存掌握生物转化反应及意义掌握生物转化反应及意义Phase I & Phase II Enzyme【目的要求目的要求】第一节第一节 基本概念基本概念1. 毒物（毒物（TOXICANT / POISON）指在一定条件下，一定量的某一物质，经过一定指在一定条件下，一定量的某一物质，经过一定的途径进入机体后，在组织、器官、细胞内发生的途径进入机体后，在组织、器官、细胞内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或
2、器质化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性的病理改变，甚至造成死亡的化学物质。性的病理改变，甚至造成死亡的化学物质。毒物的分类毒物的分类（一）按毒物的用途及分布范围分类（一）按毒物的用途及分布范围分类工业、环境、食品、农用、日用品工业、环境、食品、农用、日用品（二）按化学结构和理化性质分类（二）按化学结构和理化性质分类芳香胺、卤代碳氢化学物芳香胺、卤代碳氢化学物 / 气体、液体、粉尘等气体、液体、粉尘等（三）按毒性级别分类（三）按毒性级别分类 剧毒、高毒、低毒剧毒、高毒、低毒（四）按毒作用的生理生化机制分类（四）按毒作用的生理生化机制分类巯基抑制剂、高铁蛋白形成剂巯基抑制剂、高铁蛋白形成
3、剂（五）按毒作用性质和部位分类（五）按毒作用性质和部位分类 按毒作用主要部位按毒作用主要部位肝毒物，肾毒物，神经毒物肝毒物，肾毒物，神经毒物 按毒物生物学效应按毒物生物学效应三致三致毒物毒物 - 2The dose makes the poison Paracelsus食盐水蛋白质多糖毒素 （toxin）特指由活的生物有机体产生的一类特殊物质植物毒素动物毒素真菌毒素细菌毒素毒物进入机体后，毒物进入机体后， 引起相应的病理过程。引起相应的病理过程。急急 性性: 一次或一次或24 H内多次内多次亚急性亚急性: 小于或等于小于或等于1个月个月亚慢性亚慢性: 3个月左右个月左右慢慢 性性: 大于大于6
4、个月个月2. 中毒中毒(POISONING)7 7毒性：毒性： 某种毒物对机体的损害能力。某种毒物对机体的损害能力。剂量：剂量： 动物机体每公斤体重接触毒物的量。表示动物机体每公斤体重接触毒物的量。表示单位为单位为mg/kg BW.指给予机体的量或机体接触的量指给予机体的量或机体接触的量接触剂量（接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，指外源化学物又称外剂量，指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，可以是单次接触或某与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，可以是单次接触或某浓度一定时间的接触浓度一定时间的接触吸收剂量吸收剂量 （体内）（体内）到达剂量到达剂量
5、 （靶器官）（靶器官）3. 毒性和剂量（毒性和剂量（DOSE)8 84. 毒作用，效应和反应毒作用，效应和反应 毒作用毒作用 (toxic effect): 毒物对动物有机体产生的毒物对动物有机体产生的生物学损害作用。生物学损害作用。 速发作用与迟发作用；速发作用与迟发作用； 局部作用于全身作用局部作用于全身作用 可逆作用于不可逆作用可逆作用于不可逆作用一般以毒物引进机体产生的生物学效应或反应一般以毒物引进机体产生的生物学效应或反应来描述毒作用。表达和描述接触一定剂量的毒来描述毒作用。表达和描述接触一定剂量的毒物后所发生的生物学作用的强度和发生率的情物后所发生的生物学作用的强度和发生率的情况。
6、况。9 9效应（效应（effect)：表示一定剂量外源化学物与机体接：表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化触后所引起的生物学变化 （计量资料）。（计量资料）。反应（反应（RESPONSE)：指接触一定化学物后，表：指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示一般以百分率或比值表示 （计数资料）。（计数资料）。效应仅涉及个体效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度用一定计量单位来表示其强度反应则涉及群体反应则涉及群体，如一组动物或一群人；
7、，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率死亡率5. 损害与非损害作用损害与非损害作用1. 非损害作用2. 损害作用机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦缩短；机体的功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低；机体维持内稳态的能力下降；机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增加。损害作用与非损害作用的界定统计学方法6. 联合毒性作用联合毒性作用相加作用协同作用拮抗作用独立作用加强作用指外源化学物可以直接发挥毒作用的器指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官官毒作用的强弱毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶，主要取决于该物质在靶器官中的
8、器官中的浓度浓度，但靶器官不一定是该物质，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所浓度最高的场所7. 靶器官（靶器官（TARGET ORGAN）8. 生物标志物生物标志物 （Biomarker）是指各种环境（化学的，物理的和生物学的）因子对生物机体作用引起的机体组织器官、细胞、亚细胞水平的生理、生化、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变， 也包括通过生物学屏障进入体内的化学物质或其代谢产物的可监测指标。暴露生物标志物效应生物标志物易感生物标志物是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 外源生物活性物质 9. XENOBIOTICS -
9、外源化学物外源化学物10. 生物转运（生物转运（BIOTRANSPORT） 指外源化学物主要依据物理学规指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。到排泄器官离开机体的过程。（biotransformation）：指外指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过介入，发生化学结构的改变的过程。程。11. 生物转化生物
10、转化12. 剂量-反应（效应）曲线剂量为横坐标，反应或效应为纵坐标。直线型：随着剂量的增加，反应的强度也随着增强，并成正比例关系 抛物线型：S型曲线 对称型和非对称型，低剂量范围内，随着剂量增加，反应强度增高较为缓慢，剂量较高时，反应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应强度增高又趋于缓慢 曲线转换 绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。由于个体差异，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LDl00常有很大的波动性。13. 致死剂量1. 绝对致死剂量 指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡
11、的剂量。低于此剂量即不能引起死亡。2. 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或LD01）（maximal tolerance dose，MTD或LD0） LDO和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。3. 最大耐受剂量 化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。（median lethal dose，LD50）4.半数致死剂量 化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准 LD50受多种因素影响。对于同一种化
12、学物质，不同种属的动物敏感性不同。接触途径不同也可影响LD50的值。 在表示LD50时，必须注明动物种属、性别和接触途径。 实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。 化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。最大无作用剂量也不能通过试验获得。只能确定未观察到损害作用的剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL）14.最大无作用剂量（maximal no-effect dose，ED0）（toxic effect zone）1
13、5. 毒作用带 表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带 半数致死剂量与急性阈剂量的比值ZacLD50/Limac1. 急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）2. 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值Zch=Limac/Limch 安全限值即卫生标准，是对各种环境介质中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康
14、和保障环境质量具有重要意义 允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，mg/(kg bw)1.每日容许摄入量（acceptable daily intake，ADI）（maximum residual level，MRL）2.最高容许残留量允许在食物表面或内部药物残留或化学物质的最高含量。 4.参考残留限量3.暂行允许量5.无关农药残留 环境介质中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度4. 参考剂量（re
15、ference dose，RfD） 在制定安全限值时，最重要的毒性参数是LOAEL和NOAEL。化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的。这个缩小的倍数称为安全系数或不确定系数 在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素 第二节第二节 吸吸 收收 （Absorption ）接触接触接触接触排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代谢代谢吸收吸收分布分布排泄排泄外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程Absorption（吸收） Distribution（分布） Metabolism（代谢） Excretion（排泄）吸收（吸收（absorption）：）：是指外源
16、化学物经是指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程主要途径：主要途径：呼吸道呼吸道 胃肠道胃肠道 皮皮 肤肤THE PROCESS BY WHICH TOXICANTS CROSS BODY MEMBRANES AND ENTER THE BLOODSTREAM IS CALLED ABSORPTION 胃肠道胃肠道吸收吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径胃肠道是外源化学物的主要吸收途径外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在主要在小肠小肠吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过吸收方
17、式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统过、胞饮或吞噬和主动转运系统胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度外源化学的分子结构及理化性质外源化学的分子结构及理化性质胃肠道的蠕动情况胃肠道的蠕动情况胃肠道中的某些物质及菌丛胃肠道中的某些物质及菌丛影响胃肠道吸收因素影响胃肠道吸收因素FOOD MICROSTRUCTURE AFFECTSFOOD MICROSTRUCTURE AFFECTSTHE BIOAVAILABILITY OF SEVERAL THE BIOAVAILABILITY OF SEVERAL NUTRIENTSNUTRIENTS4040毒物通过细胞膜的方式毒物通过细
18、胞膜的方式 简单扩散简单扩散载体转运载体转运- 主动转运主动转运- 易化扩散易化扩散滤过滤过简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散1.简单扩散（简单扩散（simple diffusion)化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止平衡时，扩散即终止生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差（一）（一） 被动转运被动转运 （passive transport） （1）简单扩散的特点）简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗
19、能量顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程（2）毒理学意义）毒理学意义在一般情况下，大部分外源化学物是通在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运过简单扩散进行生物转运（3）影响简单扩散的因素）影响简单扩散的因素浓度梯度差浓度梯度差外源化学物在脂质中的溶解度外源化学物在脂质中的溶解度 脂水分配系数脂水分配系数= =脂相中浓度脂相中浓度/ /水相中浓度水相中浓度电离或离解状态和体液中的电离或离解状态和体液中的pH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质生物膜两侧体
20、液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲合力结合的亲合力酸性物酸性物 (Acidic drug): HA H+ + A- - 碱性物碱性物 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+外源化学物透过生物膜上亲水外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用渗透压梯度和液体静压的作用2.滤过滤过(filtration)化学物分子量的大小化学物分子量的大小
21、:4nm孔道通过孔道通过200的分子的分子;70nm孔道通过孔道通过60000分子分子水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程通过滤过完成生物转运过程（1）影响因素）影响因素（2）毒理学意义）毒理学意义外源化学物透过生物膜由低浓度处向高外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程浓度处移动的过程（二）主动转运（二）主动转运（(active transport) 主动转运的特点主动转运的特点 1 1、可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量、可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量2 2、转运过程需要载体参加、转运过程需要载体参加3 3、载体
22、有一定的容量；当化合物浓度达到一定、载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定 程程度时，载体可以饱和，转运即达到极限度时，载体可以饱和，转运即达到极限4 4、主动转运有一定的选择性、主动转运有一定的选择性5 5、竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又、竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时需要同一转运系统时主动转运的特点主动转运的特点 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程处移动的过程由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量以不消耗代谢能量由
23、于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散进扩散4.易化扩散（易化扩散（FACILITATED DIFFUSION）胞饮和吞噬：胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用为胞吞作用 胞吐作用胞吐作用：颗粒物由细胞内运出
24、细胞的过程，称颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吞作用。胞吞作用。 膜动转运也需要消耗能量。膜动转运也需要消耗能量。5.膜动转运（膜动转运（cytosis transport） 生物膜对化学物转运的影生物膜对化学物转运的影响响: 阻留和屏障阻留和屏障化学物对生物膜的影响化学物对生物膜的影响: 结构和功能结构和功能 第三节第三节 分分 布布 （distribution）分布（分布（distribution）: 指外源化学物通过吸收进入血液指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程细胞的过程器官或组织的血流
25、量和对外源化学物的亲和力是影响外器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素源化学物分布的最关键因素 一、外源化学物分布的毒理学意义一、外源化学物分布的毒理学意义 毒物分布的特点：毒物分布的特点：外源化学物在体内的分外源化学物在体内的分布属不均匀分布布属不均匀分布 影响分布的主要因素影响分布的主要因素1 1、化学物与血浆蛋白结合、化学物与血浆蛋白结合 2 2、化学物与其他组织成分结合、化学物与其他组织成分结合 3 3、化学物在脂肪组织和骨骼中贮存、化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积沉积 4 4、体内各种屏障的影响、体内各种屏障的影响 二、毒物在组织中的蓄积二、毒物在组
26、织中的蓄积贮存库（贮存库（STORAGE DEPOT ）：）：指进入血液的化指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高,如果化如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库为贮存库体内的主要储存库体内的主要储存库: : ( (1)1)血浆蛋白储存库；血浆蛋白储存库；(2)(2)肝、肾贮存库；肝、肾贮存库；(3)(3)脂肪组织贮存库及脂肪组织贮存库及(4)(4)骨骼组织贮存库骨骼组织贮存库化学毒物在体内的贮存具有双重意义化学毒物在体内的贮存具有双重意义对急性中毒具有保护作用，可减少在靶对急性中毒具有保护作
27、用，可减少在靶器官中的化学毒物的量器官中的化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害具有潜在的危害血液中的分布外源化合物和血浆球蛋白可逆性结合结合态 游离态的相互转变外源浓度低竞争性结合外源化合物与组织细胞的亲和力大于血浆蛋白肝肾中分布肝肾和外源化合物的亲和力较强重金属的浓度超过血浆中的100-700倍在脂肪组织中存储脂溶性较高的外源化合物保护作用慢性中毒在骨骼中沉积重金属和四环素等有机药物释放和体液pH值相关磷酸三铅在酸性 高度水溶体内屏障某些外来化合物在组织器官中的分布过程，有可能与其理化性质不符合屏障：组织或减缓组织中不需要的物质或具有
28、损害作用的外来化合物进入一定的组织。血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)：是指由是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。血脑屏障的重要性血脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑组织之间在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能维持脑的正常功能特殊特殊的屏障的屏障6565血脑屏障血脑屏障 (B(BLOODLOOD- -BRAINBRAIN BARRIERBA
29、RRIER, BBB), BBB)6666血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成微弱未解离的脂溶性化合物和未于蛋白质结合的小分子化合物才可能透过新生儿6767胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。，故称胎盘屏障。 药物和毒物通过胎盘的转运方式主要是简单药物和毒物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。扩散。 大多数药物和毒物均能进入胎儿！大多数药物和毒物均能进入胎儿！胎盘屏障胎盘屏障 （Placental barrier）至今还没有肯定胎盘在
30、防止毒物从至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用。致癌物也具有经胎盘致癌作用。大部分外源化学物透过胎盘的机理是大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎物质，则通过主动转运而进入胚胎 血睾屏障（血睾屏障（blood-testis barrier）血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier)血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier)其
31、他屏障其他屏障第四节第四节 排排 泄泄 （excretion)排泄（排泄（excretion): 外源化学物及其代谢产外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程物向机体外转运的过程生物半减期生物半减期(biological half time): 简写为简写为t1/2，指外源化学物减少一半的时，指外源化学物减少一半的时间即浓度或数量减少一半的时间间即浓度或数量减少一半的时间排泄的主要途径排泄的主要途径 经肾脏随尿液排出经肾脏随尿液排出 经肝脏随同胆汁从粪便排出经肝脏随同胆汁从粪便排出 经呼吸道随同呼出气体排出经呼吸道随同呼出气体排出 主要排泄机理主要排泄机理肾小球滤过肾小球滤过肾小球简单扩散肾小
32、球简单扩散肾小管主动转运肾小管主动转运其中简单扩散和主动转运更为重要其中简单扩散和主动转运更为重要 一、经肾脏随尿液排泄一、经肾脏随尿液排泄 二、经肝脏随同胆汁排泄二、经肝脏随同胆汁排泄 外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而排泄外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而排泄外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路：外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路： 1)1)直接排出体外直接排出体外 2)2)肠肝循环肠肝循环胆汁酸为两性分子7676LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohep
33、atic recycling)Bile duct肝肠循环肝肠循环肠肝循环肠肝循环(ENTEROHEPATIC CIRCULATION) 指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程 毒理学意义：毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减排泄速度减慢、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长期延长、毒作用持续时间延长其排泄速度与血
34、其排泄速度与血/ /气分配系数成反比，即气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢血气分配系数越大，排泄越慢与吸收速度相反与吸收速度相反三、经肺随呼出气排泄三、经肺随呼出气排泄7979随各种分泌物，如汗，唾液、泪水和乳汁等排出。随各种分泌物，如汗，唾液、泪水和乳汁等排出。四、其他排泄途径四、其他排泄途径乳汁排泄具有特殊毒理学意义乳汁排泄具有特殊毒理学意义-即一些方面由于婴儿对毒物的敏感性远高于成即一些方面由于婴儿对毒物的敏感性远高于成人；另一方面，婴儿可通过母乳或牛奶的浓缩摄人；另一方面，婴儿可通过母乳或牛奶的浓缩摄入高浓度毒物。入高浓度毒物。 如：有机氯杀虫剂、乙醚、多氯联苯类、咖啡如：
35、有机氯杀虫剂、乙醚、多氯联苯类、咖啡碱和某些重金属。碱和某些重金属。8080生物转运的毒理学意义生物转运的毒理学意义1.吸收与毒性：吸收与毒性：进入体内毒物的进入体内毒物的量量吸收途径吸收途径吸收部位吸收部位2.分布与毒性分布与毒性:器官组织中毒物的量器官组织中毒物的量毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官器官蓄积作用对急性中毒有保护作用，但蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件又是慢性中毒的一个重要条件3.排泄与毒性排泄与毒性: 第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化(Biotransformation of Toxicants) 生物转
36、化生物转化 (biotransformation): 又称代又称代谢转化，指外源化学物在体内经过一系列化学变化谢转化，指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程并形成其衍生物以及分解产物的过程一、生物转化和毒物代谢酶一、生物转化和毒物代谢酶 代谢位点代谢位点: 化学化学毒物代谢过程主毒物代谢过程主要在要在肝脏肝脏进行，但肝外组织也有进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等肺脏和皮肤等8686首过消除首过消除(First pass eliminaiton) 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉
37、门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物肝脏的首过作用（肝脏的首过作用（first pass effect）：）：指经胃肠道吸收指经胃肠道吸收的外源化学物首先进人肝脏、的外源化学物首先进人肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化并可在肝脏中进行代谢转化作用作用 代谢解毒（代谢解毒（metabolic detoxication)：-外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程排出体外的过程生物转化的结果生物转化的结果代谢活化（代谢活化（metabolic activati
38、onmetabolic activation）：）：-外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程可产生致畸、致癌效应的过程代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢活化的代谢活化的正正（有利）（有利）负负（有害）（有害）两面性，掌握其正负两重性，特两面性，掌握其正负两重性，特别是负面作用对于了解中毒机制别是负面作用对于了解中毒机制十分重要。十分重要。第一阶段：第一阶段：亦称亦称I相反应，包括氧化、还原相反应，包括氧化、还原和水解等反应和水解等反应。 I相反应涉及暴露或引入一相反应涉及暴露或引入一个功能基团个功能基团
39、生物转化反应分为两种类生物转化反应分为两种类型型第二阶段：亦称第二阶段：亦称II相反应，结合反应。相反应，结合反应。大多数大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄显著增加，且加速排泄I相反应的类型相反应的类型氧化作用氧化作用还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原羰基还原含硫基团还原含硫基团还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶环氧化物水化酶环氧化物水化酶I I相反应类型相反应类型氧化作用氧化作用P-450催化氧化催化氧化脂肪族和芳香族羟化脂肪族和芳香族羟化: :八甲磷八甲磷双键的环氧化双键的环氧化：杂
40、原子杂原子( (S-,N-,I-S-,N-,I-) )氧化和氧化和N-N-羟化羟化杂原子杂原子(O-,S-,N-)(O-,S-,N-)脱烷基脱烷基氧化基团转移氧化基团转移 ( (氧化脱氨、脱硫、氧化脱氨、脱硫、脱卤素脱卤素) )酯裂解酯裂解( (羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯) )脱氢脱氢微粒体含黄素加单氧酶微粒体含黄素加单氧酶醇、醛、酮氧化和胺类氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化二、二、I相反应相反应（PHASE I BIOTRANSFORMATION） ( (一）氧化作用一）氧化作用微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶前列腺素生物合成过程中共氧化前列
41、腺素生物合成过程中共氧化反应反应微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系酶系 基本组成基本组成血红素蛋白类：血红素蛋白类：cyt P-450、cyt b5均含有均含有铁卟啉的结构，具有传递电子功能铁卟啉的结构，具有传递电子功能黄素蛋白类：黄素蛋白类：NADPH- cyt P-450还原酶还原酶和和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电还原酶，主要是传递电子并供电子子并
42、供电子磷脂类：磷脂类：促进上述两类酶相互作用，具促进上述两类酶相互作用，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与物与cytp450的结合作用的结合作用 P-450催化的总反应为：催化的总反应为： 底物底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物（产物（ROH）+H2O+NADP+ P-450的催化机制共分七步，详见下图的催化机制共分七步，详见下图 P-450的催化反应过程的催化反应过程CYT P450催化下面几类氧化反应催化下面几类氧化反应 脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化双键的
43、环氧化作用双键的环氧化作用 杂原子（杂原子（S-S-、N-N-、I- I-）氧化和）氧化和NN羟基化羟基化杂原子（杂原子（O-O-、S-S-、N-N-和和Si-Si-）脱烷基作用）脱烷基作用氧化基团的转运氧化基团的转运酯的裂解酯的裂解脱氢作用脱氢作用非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等前列腺
44、素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中共氧化反应在外源化学物的氧化反应中，除前述微在外源化学物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为被氧化，称为共氧化反应共氧化反应 亲电子剂的形成苯并苯并(a)芘芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基
45、-9,10-环氧环氧BaP 细胞细胞色素色素P-450环氧化物水解酶环氧化物水解酶 (终致癌物终致癌物)（二）还原反应（二）还原反应还原反应类型：还原反应类型： 硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原反应羰基还原反应二硫化物、硫氧化物和二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原氧化物还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原毒物在体内可被还毒物在体内可被还原酶催化还原，在原酶催化还原，在哺乳动物组织还原哺乳动物组织还原反应不活跃，但在反应不活跃，但在肠道细胞内很活跃。肠道细胞内很活跃。（三）水解作用（三）水解作用许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物
46、极易水解的磷酸盐取代物极易水解血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在解酶，微粒体中也存在酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肽酶肽酶环氧水化酶环氧水化酶水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式要代谢方式水解酶类型水解酶类型 II相反应相反应（PHASE II BIOTRANSFORMATION）结合反应结合反应(conjugation) :进入机体的外源性化学物进入机体的外源性化学物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。生的生物结合
47、反应。 q特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生羰基以及环氧基的代谢物最易发生在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量谢能量结合反应的后果结合反应的后果使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性毒性使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程 结合反应类型结合反应类型v葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合v硫酸结合硫酸结合v乙酰化作用乙酰化作用v甲基化作用甲基化作用 v谷胱甘肽谷胱甘肽(G
48、SH)(GSH)结合结合v氨基酸结合氨基酸结合 UDP-UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶* * v磺酸转移酶磺酸转移酶v乙酰基转移酶乙酰基转移酶v甲基转移酶甲基转移酶v谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-转移酶转移酶v酰基转移酶酰基转移酶结合酶结合酶结合反映的类型结合反映的类型二、影响生物转化的因素二、影响生物转化的因素( (一一) ) 物种差异和个体差异物种差异和个体差异种属差异种属差异代谢酶的多态性：代谢酶的多态性：外源化学物代谢酶的遗传差异外源化学物代谢酶的遗传差异是不同个体间和种族间对外源化学物毒性和肿瘤是不同个体间和种族间对外源化学物毒性和肿瘤易感性差异的原因之一易感性差异的原因之一 生物
49、转化的生物转化的I I相酶和相酶和IIII相等酶均存在相等酶均存在多态性多态性，已，已成为毒理学研究的热点。成为毒理学研究的热点。(二二)代谢酶的抑制和诱导代谢酶的抑制和诱导 毒物代谢谢酶的诱导和阻遏毒物代谢谢酶的诱导和阻遏酶的诱导酶的诱导（induction)：有些毒物可使某些代谢酶系合成：有些毒物可使某些代谢酶系合成增加并伴活力增强的现象增加并伴活力增强的现象诱导剂诱导剂（inducer)：具有诱导效应的毒物：具有诱导效应的毒物毒物代谢酶抑制类型毒物代谢酶抑制类型抑制物与酶活性中心发生可逆或不可逆抑制物与酶活性中心发生可逆或不可逆 结合结合两种不同毒物在同一酶活性中心发生竞两种不同毒物在同
50、一酶活性中心发生竞 争性抑制争性抑制破坏酶破坏酶减少酶的合成减少酶的合成变构作用变构作用缺乏辅因子缺乏辅因子毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义多种化学物同时作用或先后作用，如果多种化学物同时作用或先后作用，如果某种化学物能诱导或抑制代谢酶，则可某种化学物能诱导或抑制代谢酶，则可改变其它化学毒物的代谢改变其它化学毒物的代谢很多化学物可有多种可能的代谢途径，很多化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物，产生多种生物学活性不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于化学毒这些途径之间的平衡和竞争对于化学毒物的毒性有重要意义物的毒性有重要意义当代
