1、陈 嘉江苏省肿瘤医院亚裔人群EGFR突变率达40%1.American Cancer Society 2013; 2. Deardon, et al. Ann Oncol 2013；3.Wu, et al. JSMO 2011;2. 4. Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006;5. NCCN NSCLC guidelines v4, 2015；2014 ESMO metastatic NSCLC guideline.目前已有公认有效药物选择的靶点突变发病率 目前指南建议的一线治疗5ALK+ 全球相对一致的发病率37%2ALK TKI 克唑替尼EGFR
2、Mut +不同人种之间发病率大相径庭 亚裔人群 40%3 高加索裔 10%4EGFR TKIs厄洛替尼吉非替尼阿法替尼肺癌组织学分型1EGFR 突变阳性人群一线 III期研究 PFS汇总1.Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 20102. Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 20103. Sequist, et al. J Clin
3、Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013中位PFS (月)厄洛替尼OPTIMALEURTAC含铂两药化疗13.79.58.09.210.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160吉非替尼IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3阿法替尼6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3LUX-LUNG 65.6LUX-LUNG 611.0ENSURE5.511.0ENSURE
4、EGFR突变阳性人群的疗效能否进一步提高？mPFS：6个月mPFS：11个月 非选择性人群：含铂双药化疗EGFR 敏感突变人群：EGFR TKI治疗Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,e
5、t al.Lancet Oncol 2013.EGFR 敏感突变人群：？mPFS：？：？n事件n (%)中位值(月)95% CI仅接受化疗*2117 （81）11.707.2922.87仅接受EGFR TKI3322 （67）20.6716.6228.32接受化疗和EGFR TKI9450 （53）30.3925.99NRZhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.1.00.80.60.40.200510152025303540时间 （月）OS 的概率接受化疗和EGFR TKI 的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001仅接受EGFR TKI的患者 vs 仅接受
6、化疗的患者p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL启示：“EGFR突变患者只有都接受两种有效药物，OS才最长”11.720.730.4目 录l 策略一：抗血管生成和TKI的一线联合使用l 策略二：一线化疗联合抗血管生成治疗数据l 策略三：TKI进展后化疗联合抗血管治疗贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKI Bev+化疗化疗JO25567OLCSG 1001BEYOND日本中部肺癌研究组日本中部肺癌研究组一线一线二线二线EGFR-TKIBev+化疗化疗HANSHINOncology Group 0109EGFR-TKI化
7、疗化疗贝伐单抗和TKI作用机制不同两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用抗血管生成+EFGR抑制潜在可能阻止或者延缓耐药的机制TGF 肿瘤生长因子; VEGF = 血管内皮生长因子Herbst, et al. J Clin Oncol 2005Tumour cellErlotinib贝伐珠单抗贝伐珠单抗阻止阻止蛋白蛋白合成合成(例如例如, VEGF, TGF-a a)从而抑制肿瘤生长从而抑制肿瘤生长与与 VEGF 结合抑制内皮细胞增殖结合抑制内皮细胞增殖VEGFTGF-a a内皮内皮细胞细胞肿瘤细胞肿瘤细胞厄洛替尼厄洛替尼抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长EGFR贝伐珠单抗和EGFR-TKI
8、协同抗肿瘤活性uEGFR和VEGF信号通路相互作用 基础研究显示，活化EGFR通路会增加 肿瘤诱导的VEGF过表达1 ； 抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的 VEGF表达1 ； 同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗 肿瘤活性2 1. Larsen K, et al. Pharmacol Ther 20132. 2 Van Cruijsen,et al. Int J Cancer 2005;3 Herbst , et al. Lancet 2011BeTa研究研究EGFR突变阳性亚组显示，晚期突变阳性亚组显示，晚期NSCLC贝伐珠单抗联合厄洛替尼贝伐珠单抗联合厄洛替尼OS有延长有延长趋势趋势
9、3 JO25567比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.研究设计l主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)l计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2l次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性l探索性终点：生物标志物评估分层因素：分层因素：性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T, et al.
10、 2014 ASCO Abstract 8005. N=150 既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期期或术后复发的或术后复发的非鳞非鳞NSCLC* 活化活化EGFR突变突变* 19号外显子缺失号外显子缺失 21号外显子号外显子L858R 年龄年龄20岁岁 ECOG PS 0-1 无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组厄洛替尼 150mg qdN=75R1:1PDPD基线患者特征*E单药组有单药组有2名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和
11、胸腔积液撤组KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.EB (n=75)E (n=77*)年龄年龄中位中位 (岁岁)20%)KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.所有级别所有级别3级级AEEB(75)E (77)EB (75)E (77)皮疹皮疹74 (99%)76 (99%)19 (25%)15 (20%)腹泻腹泻61 (81%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)高血压高血压57 (76%)10 (13%)45 (60%)8 (10%)甲沟炎甲沟炎57 (76%)50 (65%)2 (3%)3 (4%)皮肤干燥
12、皮肤干燥56 (75%)45 (59%)2 (3%)0 (0%)出血事件出血事件54 (72%)22 (29%)2 (3%)0 (0%)口腔炎口腔炎47 (63%)46 (60%)1 (1%)2 (3%)蛋白尿蛋白尿39 (52%)3 (4%)6 (8%)0 (0%)皮肤瘙痒皮肤瘙痒34 (45%)32 (42%)1 (1%)0 (0%)肝功能异常肝功能异常33 (44%)39 (51%)6 (8%)14 (18%)体重减轻体重减轻 33 (44%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)食欲减退食欲减退26 (35%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)味觉障碍味觉障碍20 (27%)1
13、7 (22%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎鼻咽炎20 (27%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)便秘便秘17 (23%)15 (20%)0 (0%)1 (1%)治疗暴露情况EB(n=75)E(n=77)厄洛替尼厄洛替尼 治疗周期治疗周期(中位中位)431 (21-837)254 (18-829)天天 剂量强度剂量强度(平均平均)123.7126.5mg/天天 由于由于AE停药停药12 (16%)14 (18%)n (%)贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗周期治疗周期(中位中位)325 (1-815)16 (1-39)-天天周期数周期数由于由于AE停药停药31 (41%)-n (%)KATO T
14、, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.长期的研究药物暴露长期的研究药物暴露：研究中贝伐中位治疗周期数达16个周期，而在以往研究中平均为57个周期不同的不良事件分级标准不同的不良事件分级标准：研究使用的是NCI-CTCAE v4分级，不同于以往研究使用的v3分级高血压，蛋白尿（尤其是3级以上）的发生率高于以往研究*高血压/蛋白尿评定标准NCI-CTCAE V3.0NCI-CTCAE V4.02级高血压复发性或顽固性（24hrs）或有症状的升高20mmHg( 舒张压) 或150/100mmHg(以往正常范围)不需治疗第一阶段高血压（收缩压140-159mmHg，舒张压9
15、0-99mmHg）；需要医学干预；反复或持久的（大于等于24小时），有症状的收缩压增加大于20mmHg或既往正常范围增加大于140/90mmHg；需要单药治疗。3级高血压需治疗或需比以往更强烈的治疗 第二阶段高血压（收缩压大于等于160mmHg，或舒张压大于等于100mmHg）；需要医学干预；需要多种药物治疗；4级高血压危及生命（如高血压危象）危及生命（如恶性高血压，一过性或持久性神经损伤，高血压危象）；需要紧急治疗 NCI-CTCAE V3.0NCI-CTCAE V4.01级蛋白尿+ 或0.15-1.0g/24 小时蛋白尿1+，24小时尿蛋白小于1.0g 2级蛋白尿+或3.5g/24 小时成
16、人：蛋白尿2+，24小时尿蛋白1.0-3.4g3级蛋白尿+或3.5g/24 小时成人：24小时尿蛋白大于3.5gp JO25567研究使用的是NCI-CTCAE v4分级，不同于以往研究使用的v3分级高血压/蛋白尿 高发生率原因分析 OLCSG 1001吉非替尼+贝伐珠单抗用于EGFR突变NSCLC一线治疗的2期单臂研究Eiki Ichihara, et al. JTO 2014OLCSG 1001: 研究设计与患者特征*除了入组前除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗年以上接受过术后辅助化疗Eiki Ichihara, et al. JTO 2014主要研究终点主要研究终点 1年年PFS率率
17、次要研究终点次要研究终点 PFS、OS、 ORR，安全性，安全性21患者特征患者特征贝伐珠单抗贝伐珠单抗+吉非替尼吉非替尼 (n=42)中位年龄中位年龄(范围范围),岁岁73 (4286)男性男性 / 女性女性, % 40 / 60目前吸烟目前吸烟 / 既往吸烟既往吸烟 / 从未吸烟从未吸烟, %0 / 19 / 81ECOG PS 01 / 2, %95 / 5腺癌腺癌 / 未分型未分型, %95 / 5IV期期/ 术后复发术后复发, %79 / 21EGFR 19外显子缺失外显子缺失 / L858R / 其他其他, %57 / 38 / 5l IIIB/IV期非鳞期非鳞NSCLC或术后复发
18、患者或术后复发患者l EGFR Mut+ 排除排除T790Ml 既往未接受化疗既往未接受化疗*l ECOG PS 02 (n=42)PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg d1, q3w+ 吉非替尼吉非替尼 250mg/day, q3wOLCSG 1001研究显示，19外显子M+相比21外显子M+，PFS获益更多*按照研究方案预设的按照研究方案预设的1年年PFS率区间为率区间为40-55%；研究结果超出了该区间，因此该研究未达到预设的研究终点研究结果超出了该区间，因此该研究未达到预设的研究终点Eiki Ichihara, et al. JTO 2014PFS(ITT人群人群)PFS (基于基
19、于EGFR Mut+类型类型)PFS 时间时间 (月月)0时间时间 (月月)14.4(n=42)19号外显子缺失号外显子缺失L858R63612181.00.80.60.40.201年年 PFS率率 = 56.7%(95% CI 39.9-70.5)*24300636121824301.00.80.60.40.2018.09.4p=0.006吉非替尼联合贝伐珠单抗安全性可管理，未显示安全性事件增加贝伐珠单抗贝伐珠单抗+吉非替尼吉非替尼 (n=42)AE, %所有级别所有级别3级级4级级皮疹皮疹93150高血压高血压68170蛋白尿蛋白尿5670腹泻腹泻4620AST / ALT升高升高2720
20、0恶心恶心 / 呕吐呕吐100 0肺炎肺炎700肠穿孔肠穿孔002颅内出血颅内出血020Eiki Ichihara, et al. JTO 2014A+T一线治疗EGFR突变患者PFS获益超过TKIChen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et
21、al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼阿法替尼阿法替尼JO25567mPFSOLCSG1001A+TTKI其他EGFR TKI + 贝伐珠单抗 一线用于EGFR Mut+ NSCLC的临床研究1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014厄洛替尼厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼厄洛替尼 150mg/day 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg i.v.
22、 q3w IV期非鳞期非鳞NSCLC ECOG PS 01(n=150)RACCRUUSA主要终点主要终点: PFS厄洛替尼厄洛替尼 150mg/day +贝贝伐珠单抗伐珠单抗 15mg/kg i.v. q3w IIIB/IV期期非非鳞鳞 NSCLC ECOG PS 02(n=102)主要终点主要终点: PFS亚组亚组 1: T790M+ (n=35)亚组亚组 2: T790M (n=67)RC11261ETOPEUBELIEF2贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKI Bev+化疗化疗JO25567OLCSG 1001BEYOND日本中部肺癌研究组日本
23、中部肺癌研究组一线一线二线二线EGFR-TKIBev+化疗化疗HANSHINOncology Group 0109EGFR-TKI化疗化疗BEYOND贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期非鳞非小细胞肺癌患者随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究Caicun Zhou, et al. 2014 APLCCBEYOND：研究设计Caicun Zhou, et al. 2014 APLCCl主要终点: PFS安慰剂单药中国中国IIIB/IV期期非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者既往未接受治疗既往未接受治疗组织学或细胞学组织学或细胞学证实为非鳞癌证实为非鳞癌年龄年龄 18岁岁ECOG
24、 PS 0-1(n=276)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(B) 15 mg/kg d1 卡铂卡铂 (C) AUC6 d1紫杉醇紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案周方案, n=1386个周期RPDCP + 安慰剂安慰剂 (Pl)3周方案周方案, n=1381:1PD*贝伐珠单抗单药* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗特征特征B+CP n=138Pl+CP n=138EGFR 突变状态评估突变状态评估*, n (%)85 (61.6)67 (48.6) EGFR 突变阳性突变阳性
25、, n (%)23 (27.1)17 (25.4) EGFR 野生型野生型, n (%)62 (72.9)50 (74.6)EGFR基因表达基线特征基因表达基线特征EGFR 分子标志物探索性分析:EGFR 突变比例及突变类型ROCHE PDY DATABASE B+CP n=85Pl+CP n=67EGFR 突变阳性突变阳性, n (%)23 (27.1)17 (25.4)EX19DEL7(8.2)/30.4%10(14.9)/58.8%L858R13(15.3)/56.5%5(7.5)/29.4%T790M1 (1.2)0 (0)L861Q0 (0)0 (0)S768I2 (2.4)1(1.
26、5)G719X3 (3.5)0 (0)EX20INS0 (0)1(1.5) EGFR 野生型野生型, n (%)62 (72.9)50 (74.6)无论EGFR突变状态如何，患者均可以从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善数据截止时间 2013年1月27日(PFS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.Bev+CP: EGFR突变突变阳性阳性(n=23,中位中位 12.4个个月月)PI+CP: EGFR突变突变阳性阳性(n=17,中位中位 7.9个个月月)时间时间/月月0
27、5101520PFS (主要主要研究研究终点终点)1.00.60.40.20.00.8HR 0.27, 95% CI 0.120.63时间时间/月月05101520Bev+CP: EGFR野生型野生型 (n=62,中位中位 8.3个个月月)PI+CP: EGFR野生型野生型 (n=49,中位中位 5.6个个月月)PFS (主要主要研究研究终点终点)1.00.60.40.20.00.8HR 0.33, 95% CI 0.210.53无论EGFR突变状态如何，贝伐珠单抗治疗均可降低死亡事件发生风险数据截止时间 2014年4月30日(OS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abst
28、ract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.1.00.80.60.40.20.005101520253035总生存总生存时间时间/月月Bev+CP: EGFR突变突变阳性阳性(n=23,中位中位OS24.3个个月月)PI+CP: EGFR突变突变阳性阳性(n=17,中位中位OS27.5个个月月)HR 0.901.00.80.60.40.20.005101520253035总生存总生存时间时间/月月Bev+CP: EGFR野生型野生型 (n=62,中位中位OS 20.3个个月月)PI+CP: EGFR野生型野生型 (n=49,中位中位OS
29、 13.8个个月月)HR 0.57EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读原因分析说明样本量EGFR突变亚组人群数量非常有限基线分布EGFR突变状态未被作为分层因素后续治疗疾病进展后接受EGFR TKI治疗两组间存在明显的偏倚突变类型19外显子缺失和L858R突变患者比例在两组间也是不平衡的生存概念EGFR基因突变亚组的分析中，HR=0.90，仍然小于1，说明总体贝伐珠单抗组仍然能降低10%的死亡事件发生风险日本中部肺癌研究组贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变阳性非鳞NSCLC II期研究结果Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1291P.研究设
30、计Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1291P. Pem+Cb+Bev：培美曲塞：培美曲塞+卡铂卡铂+贝伐珠单抗贝伐珠单抗*有有2例患者在治疗开始前退出研究例患者在治疗开始前退出研究入组患者入组患者(n=32)非鳞非鳞NSCLC IIIB/IV期或术后复发但无期或术后复发但无脑转移脑转移既往无化疗史既往无化疗史EGFR 19号外显子缺失或号外显子缺失或21 L858RPS 0-1年龄年龄 20-74中断治疗中断治疗诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗叶酸叶酸/VB12补充补充PD研究终点：研究终点：主要终点：主要终点：ORR次要终点：次要终点： PFS OS
31、安全性安全性Pem 500mg/m2Bev 15mg/kg每每3周一个周期直至进展周一个周期直至进展或毒性不可耐受或毒性不可耐受Pem 500mg/m2Cb AUC 6Bev 15mg/kgQ3w* (4-6周期周期)肿瘤缓解肿瘤缓解, %Pem+Cb+Bev完全缓解完全缓解0部分缓解部分缓解50疾病稳定疾病稳定50疾病进展疾病进展0ORR50 (95%CI 33.9-66.1)DCR100中位中位PFS(月月)10.5中位中位OS(月月)NA研究结果：疗效研究结果：疗效贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo JO25567OLCS
32、G 1001BEYOND日本中部肺癌研究组一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo HANSHINOncology Group 0109EGFR-TKIchemo HANSHIN Oncology Group 0109贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇用于一线EGFR TKI治疗失败后 EGFR突变NSCLC的2期单臂研究Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014研究设计和患者特征患者特征患者特征Avastin + CP (n=30)中位年龄中位年龄(范围范围),岁岁64 (4574)男性男性 / 女性女性, % 63 / 37吸烟吸烟 / 从未吸烟从未吸烟, %40
33、 / 60ECOG PS 0 / 1, %30 / 70腺癌腺癌 / 未分型未分型, %90 / 10IV期期/ 术后复发术后复发, %90 / 10EGFR 19外显子缺失外显子缺失 / L858R , %63 / 37Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014入组患者入组患者(n=30) 非鳞非鳞NSCLC EGFR 19号外显子缺失号外显子缺失或或21 L858R IIIB/IV期或术后复发期或术后复发 一线接受一线接受EGFR TKI治治疗失败后疗失败后 年龄年龄 20岁岁Bev 15mg/kg每每3周一个周期直至进展周一个周期直至进展或毒性不可耐受或毒性不可
34、耐受Pac 200mg/m2Cb AUC 5/6Bev 15mg/kgQ3w (3-6周期周期)中断治疗中断治疗诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗研究终点：研究终点：主要终点：主要终点：ORR次要终点：次要终点：PFSOSDCR安全性安全性PD疗效结果（自诱导期 二线 开始）肿瘤缓解肿瘤缓解, %Bev + CP (n=30)完全缓解完全缓解0部分缓解部分缓解37疾病稳定疾病稳定47疾病进展疾病进展7无法评估无法评估10ORR37 (95% CI:2256)DCR83 (95% CI:6692)Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014mPFS : 6.6个月个月月月m
35、OS : 18.2个月个月1.00.80.60.40.20.005101520月月1.00.80.60.40.20.0010203040PFS (%)OS (%)*自TKI一线治疗开始的OS为38.7个月(95%Cl:21.549.4月)EGFR突变阳性人群：贝伐珠单抗用于三种治疗模式疗效汇总一线二线（化疗+贝伐）JO25567OLCSG 1001BEYOND日本中部肺癌研究组一线二线Bev+化疗化疗HANSHIN Oncology Group 0109化疗化疗EGFR-TKIBev+TKI Bev+化疗化疗EGFR-TKIEGFR突变阳性人群11月412.4月316月14.5月211月46.
36、6月211661200时间(月) 1. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005；2. Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014； 3. Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC； 4.J. Cell. Mol. Med. , 2014. 1519-1539一线+二线PFS：20.5月17.6月23.4月总结p EGFR突变人群可以选择不同治疗方案p EGFR-TKI联合贝伐珠单抗具有协同作用p 安全性可控、可管理。不同机制药物联合未显示不良反应的叠加。p 在EGFR-TKI人群中，贝伐珠单抗联合EGFR或化疗用于不同外显子突变亚组（19/21），均显示降低进展风险。 谢 谢
