1、抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展及细菌耐药研究进展感染性疾病是危害健康的重要杀手感染性疾病是危害健康的重要杀手 细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、细菌、人体抗生素、细菌、人体临床抗生素合理使用的意义临床抗生素合理使用的意义n如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R R原则原则”（Right TimeRight Time、R
2、ight PatientsRight Patients、Right AntibioticRight Antibiotic），是关系到能否提高感），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。少医疗费用的关键。抗生素不合理应用的危害抗生素不合理应用的危害n降低临床疗效，影响预后降低临床疗效，影响预后n延长就诊和住院时间，增加医药费用延长就诊和住院时间，增加医药费用n诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生n增加不良反应，引起药源性疾病增加不良反应，引起药源性疾病, ,甚至导致死甚至导致死亡亡抗生素选择时需
3、考虑的因素抗生素选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生 抗生素分类抗生素分类时间依赖型时间依赖型（短（短PAEPAE）时间依赖型时间依赖型（长（长PAEPAE）浓度依赖型浓度依赖型PK/PD PK/PD 参数参数TMICTMICAUC24/MICAUC24/
4、MICAUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC药物药物青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素氟康唑、阿齐霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素唑、两性霉素B B 时间依赖时间依赖型型杀菌作用杀菌作用n特点：当抗生素浓度已在特点：当抗生素浓度已在MICMIC之上，其抗菌活性不再随浓度增之上，其抗菌活性不再随浓
5、度增高而加强。在高而加强。在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合倍时杀菌率即处于饱合, , 杀菌范围主要杀菌范围主要依赖于接触时间依赖于接触时间n超过超过MICMIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数n -L Abx-L Abx（P P、CefCef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）（红、克）TMIC TMIC 模式图模式图时间（时间（H）0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010TMIC时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 杀菌和弱杀菌和
6、弱- -中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PDPK/PD参数参数 T TMIC AUCMIC AUCMICMIC 抗菌药物抗菌药物 -内内 酰胺类酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类 四环素类四环素类 伊曲康唑伊曲康唑 万古霉素万古霉素 氟康唑氟康唑 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h1h），一日用），一日用1-21-2次是收不到预期疗效的。而应次是收不到预期
7、疗效的。而应该是等距离给药，每该是等距离给药，每6-86-8小时一次。小时一次。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物，长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。可以一日一次。如头孢曲松如头孢曲松 半衰期为半衰期为8h8h，可以一日，可以一日一次给药。一次给药。如如阿齐霉素阿齐霉素 半衰期长达半衰期长达35-48h35-48h，一，一日一次，也有人主张可隔日一次。日一次，也有人主张可隔日一次。n特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过过MICMIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。持一段时间。
8、n氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B B属属于此型。于此型。n体内外研究证明体内外研究证明Cmax/MICCmax/MIC为为1010左右为最佳治疗参数左右为最佳治疗参数n对革兰阳性、阴性菌均具有对革兰阳性、阴性菌均具有PAEPAE（0.750.757.5hr7.5hr）。）。浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药n高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药n高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药n如氨基糖苷类应一日一次给药如氨基糖苷类应一日一次给药n如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h9
9、-13h，只需每日一次，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点n抗生素后效应抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。这是一种非致死性损伤。1. 1. 同一抗生素对不同细菌的同一抗生素对不同细菌的PAEPAE值不值不同。如青霉素同。如青霉素G G对对G G+ +球菌的球菌的PAEPAE为为1-1-3h3h，而对，而对G G杆菌几乎无杆菌几乎无PAEPAE或极短或极短（1h100/13-18TMP/SMX 100/13-18nAmikinAmikin2
10、4 24 nGentamicin Gentamicin 27-4027-40nNetilmicin 14-20Netilmicin 14-20nIsepamicinIsepamicin8080nLevofloxacinLevofloxacin100100nLinezolidLinezolid450450nVancomycinVancomycin1515临床不合理用药表现临床不合理用药表现不合理用药表现（一）不合理用药表现（一）n表现一：忽视鉴别诊断表现一：忽视鉴别诊断 对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药对待，匆忙启用抗菌药
11、物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。寄生虫病。发热性疾病病因分析发热性疾病病因分析（27962796例，例，1990-19961990-1996） 成人成人“未明热未明热”病因分析病因分析老年病人发热性疾病病因分析老年病人发热性疾病病因分析危危 害害1.1.误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后2.2.增
12、加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加二重感染及不良反应增加二重感染及不良反应3.3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲4. 4. 增加医疗纠纷增加医疗纠纷 表现二：病原学诊断明显滞后表现二：病原学诊断明显滞后 于临床实际需要于临床实际需要n标本送检率低（标本送检率低（8%-20%8%-20%），重复送检率更低），重复送检率更低n及时、规范收集标本者尚不普遍及时、规范收集标本者尚不普遍n检验方法偏少检验方法偏少n先进技术引用不够，投入不足先进技术引用不够，投入不足n检出阳性率低，时效性差检出阳性率
13、低，时效性差n临床医师善于分析培养结果者尚少临床医师善于分析培养结果者尚少血培养的基本要求血培养的基本要求1.1.在发热时采血，一般地讲，发热越高，阳性率越高。在发热时采血，一般地讲，发热越高，阳性率越高。2.2.一次血培养，应该包括一次血培养，应该包括3 3份血样（至少二份），各份间份血样（至少二份），各份间相距相距15-30min15-30min。3.3.部分病人要连续采血二天。部分病人要连续采血二天。4.4.每份血标本，不少于每份血标本，不少于5ml5ml，最好是，最好是10ml10ml。5.5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。培养应该包括需氧培养与厌氧培养。痰液培养标本有一定的特殊性痰
14、液培养标本有一定的特殊性n筛选痰液的标准筛选痰液的标准 鳞状上皮细胞鳞状上皮细胞 102525个个/ /低倍视野低倍视野 或两者之比为或两者之比为1 1：2.52.5n经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义有临床意义n痰细菌定量培养：痰细菌定量培养： 病原菌病原菌不同采取标本方法的痰细菌不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别定量培养标准有些差别n痰痰 危危 害害1.1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏）；乏）；2.2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物经验性治疗最终
15、得不到病原学支持，助长了抗菌药物不合理使用；不合理使用；3.3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；4. 4. 无法监测耐药性情况的变动；无法监测耐药性情况的变动；5.5.无法完成必要的临床微生物学无法完成必要的临床微生物学- -流行病学调查。流行病学调查。 不合理用药表现（二）不合理用药表现（二） 氨苄西林、阿莫西林、替卡西林氨苄西林、阿莫西林、替卡西林- -克拉维克拉维酸、阿莫西林酸、阿莫西林- -克拉维酸、哌拉西林、哌拉西克拉维酸、哌拉西林、哌拉西林林- -他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素、他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素、碳青酶烯类及
16、三、四代氟喹诺酮类等。碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。应用头孢吡肟的适应证（应用头孢吡肟的适应证（供参考供参考）1.1.产产AmpCAmpC酶菌所致的院内感染酶菌所致的院内感染2.2.部分产部分产ESBLESBL菌所致的院内感染菌所致的院内感染3.3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗性治疗4.4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染，如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用应与抗厌氧菌药合并应用应用亚胺培南的适应证应用亚胺培南的适应证n病原未确定前的严重感染病原未确定前的严重感染n需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染n免疫缺陷者的严重
17、感染免疫缺陷者的严重感染n产产ESBLESBL菌株的感染菌株的感染替卡西林替卡西林- -克拉维酸的适应证克拉维酸的适应证n肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染n假单胞菌感染假单胞菌感染（包括腹、盆腔感染）（包括腹、盆腔感染）n 嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染 哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦的适应证他唑巴坦的适应证n敏感敏感G G- -杆菌（产杆菌（产-内酰胺酶者）所内酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症织感染、骨关节感染与败血症n需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染危危 害害1.1.菌群失调者增加；菌群失调者增加；
18、2.2.耐药率普遍上升；耐药率普遍上升；3.3.治疗失败者增多；治疗失败者增多；4.4.用药花费增加。用药花费增加。 广谱抗菌药物的应用原则广谱抗菌药物的应用原则n重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。n一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗换药以强化针对性，或调整剂量与给药方
19、式以提高疗效。即降阶梯治疗（效。即降阶梯治疗（de escalation therapyde escalation therapy，20012001）。）。 表现之二表现之二 忽视特殊感染应忽视特殊感染应用广谱抗菌药并不能解决治疗问用广谱抗菌药并不能解决治疗问题题大环内酯类在抗感染方面独特优势大环内酯类在抗感染方面独特优势n用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌感染。n还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑
20、制与破坏 磺胺类药物的治疗地位磺胺类药物的治疗地位嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染卡氏肺孢子菌感染布鲁菌属感染布鲁菌属感染 弧菌属感染弧菌属感染卡他莫拉菌感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染李斯忒菌感染亲水气单胞菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染沙门菌感染志贺菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染百日咳菌感染A A型溶血性链球菌感染型溶血性链球菌感染 流脑流脑黄杆菌属感染黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染小肠耶尔森菌感染表现之三：对特殊抗菌药物未采用表现之三：对特殊抗菌药物未采用“重点保护重点保护”或适当控制的措施或适当控制的措施是治疗耐甲氧西林金葡是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌
21、感染的最后一张王牌。菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。n近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于但对万古霉素处于“中介中介”状态者已有明显上状态者已有明显上升。升。n上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。于预防感染。 对厌氧菌有强大的杀菌作对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如药联合应用，如泰能、克林霉素泰能、克林霉素等。等。
22、表现之四：未注意抗菌活性的差别表现之四：未注意抗菌活性的差别 在同一类中，先选用活性强的，治疗失败在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先选用抗菌活性强的。先选用抗菌活性强的。n大环内酯类对多数大环内酯类对多数G G+ +球菌的抗菌活性较球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。n阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强红霉素强4 4倍以上。倍以上。表现之五：表现之五： 未依药敏结果选药未依药敏结果选药n药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与药敏结果是选药的
23、重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率仅是临床疗效之间的一致率仅是70%70%药敏试验结果的解释药敏试验结果的解释：常规剂量其平均血药浓度已超过：常规剂量其平均血药浓度已超过MIC5MIC5倍以上倍以上：使用较大剂量后，其平均血药浓：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于度相当于或略高于MICMIC：使用大剂量后，其平均血药浓度：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的仍达不到抑杀该菌所需的MICMIC 尽可能选：尽可能选：1. 1. 抗菌谱窄的抗菌谱窄的2. 2. 感染局部浓度高的感染局部浓度高的3. 3. 治疗方案易于执行的治疗方案易于执行的4. 4. 不良反应少的不良反
24、应少的5. 5. 利于遏制耐药性产生的利于遏制耐药性产生的6. 6. 价格合理的价格合理的7. 7. 药供充足的药供充足的1.1.继续用已证实耐药的抗菌药继续用已证实耐药的抗菌药2.2.未能及时换上最合适的敏感抗菌药未能及时换上最合适的敏感抗菌药 ，注，注意药代学特点、不良反应不够等意药代学特点、不良反应不够等3.3.误换可能诱导耐药性的药物误换可能诱导耐药性的药物 如已证实如已证实为产为产ESBLESBLS S菌株，却用头孢他定或头孢吡菌株，却用头孢他定或头孢吡肟肟 如检出多重耐药株，应选用适当药如检出多重耐药株，应选用适当药物联合应用，剂量要足，并尽量避物联合应用，剂量要足，并尽量避开用常
25、用抗菌药物。开用常用抗菌药物。 “治疗方案治疗方案”不合理不合理n选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一。要措施之一。n一些药物既有口服制剂，又有注射剂。一些药物既有口服制剂，又有注射剂。如头孢呋辛、头孢拉定、如头孢呋辛、头孢拉定、SMZ-TMPSMZ-TMP、甲硝、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素，唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素，部分大环内酯类等。部分大环内酯类等。n轻、中度感染：口服或肌注轻、中度感染：口服或肌注n病情较重者：应采用病情较重者：应采用“序贯治疗序贯治疗”。即先用注。即先用注射剂，后用口服剂，射剂，后用
26、口服剂， n抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收；抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收；n对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗；某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗；n如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。n多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内或使服药者胃内pHpH增加而吸收减少
27、，血药浓度增加而吸收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱；降低抗菌作用减弱；n氟喹诺酮类亦有类似情况。氟喹诺酮类亦有类似情况。n相反，某些口服药与抗菌药物合用却可相反，某些口服药与抗菌药物合用却可使后者吸收增加。使后者吸收增加。n如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。n如利福平与克拉霉素合用，利福平的血如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升。药浓度上升。（一）与进餐无关的抗菌药物（一）与进餐无关的抗菌药物1. -1. -内酰胺类：阿莫西林内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄头孢氨苄 头孢克洛头孢克洛2
28、. 2. 萘啶酸萘啶酸 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 诺氟沙星诺氟沙星1. 1. 青霉素青霉素V V 氨苄西林氨苄西林 氟唑西林氟唑西林 氟氯西林氟氯西林2. 2. 阿奇霉素阿奇霉素 红霉素红霉素 罗红霉素罗红霉素3. 3. 氯霉素氯霉素 四环素四环素4. 4. 利福平利福平 5. 5. 拉米夫定拉米夫定（三）宜在进餐中或餐后服用（三）宜在进餐中或餐后服用n 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸 头孢泊肟头孢泊肟n 多西环素、米诺环素多西环素、米诺环素n 夫西地酸（褐霉素）夫西地酸（褐霉素）n SD SMZ-TMPSD SMZ-TMP、呋喃妥因、呋喃妥因n甲硝唑、替硝唑甲硝唑、替硝唑n
29、氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑伊曲康唑、酮康唑n金刚烷胺、沙奎那韦金刚烷胺、沙奎那韦n阿莫西林阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多）（溶解后放置致敏物质增多） n亚胺培南亚胺培南n异烟肼异烟肼n青霉素青霉素G G 如在如在3030放置放置24h24h，其效价下降，其效价下降56%56%，而青霉烯酸增加，而青霉烯酸增加200200倍倍n是否需要进一步稀释？是否需要进一步稀释？n可配伍的液体是多少？可配伍的液体是多少？n最高浓度是多少？最高浓度是多少？n静注？静滴？静注？静滴？n最佳注射速度是多少？最佳注射速度是多少？n有无其他注意事项？有无其他注意事项？n是否需要是否需要复配复配？ 氨苄西林氨
30、苄西林（在弱酸性溶液中分解加速）（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸夫西地酸 磺胺嘧啶磺胺嘧啶（pHpH为为9.69.610.510.5） 两性霉素两性霉素B B（产生沉淀）（产生沉淀） 阿米卡星阿米卡星 异烟肼异烟肼 万古霉素万古霉素0.1mg/ml0.1mg/ml两性霉素两性霉素B B 0.2mg/ml 0.2mg/ml米诺环素米诺环素 1mg/ml 1mg/ml庆大霉素庆大霉素 2mg/ml 2mg/ml环丙沙星、氟康唑环丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml 2.5mg/ml阿米卡星（阿米卡星（ 0.4g0.4g：160ml)160ml) 3mg/ml 3mg/ml奈替米星奈替米星 总之，静
31、脉途径给药时，在药种选总之，静脉途径给药时，在药种选择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给药途径与速度，是关系到抗菌效果的重药途径与速度，是关系到抗菌效果的重要条件。要条件。 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整。等而有所调整。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体剂量可按每日每公斤体重或每平方米体表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现。表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现。n每日每日 1.2g 20%1.2g 20% 2.4g 60
32、% 2.4g 60% 3.6g 20% 3.6g 20% ( (以上均以静滴给药）以上均以静滴给药）n评价：日用量应在评价：日用量应在3.6g3.6g7.2g7.2g之间，此之间，此组调查说明用量偏小者较多组调查说明用量偏小者较多n每日用量每日用量 2g2g者占者占 32.7%32.7% 3g 3g者占者占 3.2%3.2% 4-6g 4-6g者占者占 63.6%63.6% 9g 9g者占者占 0.5%0.5%n评价：成人每日用量应在评价：成人每日用量应在4-8g4-8g之间，约之间，约三分之一偏少三分之一偏少 1.2g 18%(101.2g 18%(10人）人） 2.4g 82%(462.4
33、g 82%(46人）人）评价评价 日用量应在日用量应在0.60.61.8g1.8g之间，此之间，此组部分病人用量偏大。组部分病人用量偏大。 氨基糖苷类处理严重感染者，无论其氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首次冲击量肾功能是否正常，均应给予首次冲击量 n剂量过大，血药浓度过高，可引剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反应；起毒性反应；n剂量不足，血药浓度过低，难以剂量不足，血药浓度过低，难以产生疗效，易诱发耐药性。产生疗效，易诱发耐药性。1. 1. 各药的半衰期多长？各药的半衰期多长？2. 2. 所用抗菌药物是所用抗菌药物是浓度依赖浓度依赖型型，还是，还是时间依赖型时间依
34、赖型？3. 3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的所用抗菌药物对所针对的病原菌的 半衰期是安排给药方案半衰期是安排给药方案( (包括给药间隔包括给药间隔) )的的重要参数。通常在一次给药经过重要参数。通常在一次给药经过3.323.32个半衰期，个半衰期，体内剩余仅体内剩余仅10%10%；如经过；如经过6.646.64个半衰期，则仅个半衰期，则仅剩余剩余1%1%。但是，在单位时间内，血药浓度水平。但是，在单位时间内，血药浓度水平越高，即消除的药量越多。越高，即消除的药量越多。注意肾功能对半衰期的影响注意肾功能对半衰期的影响n链霉素的半衰期为链霉素的半衰期为2.42.42.7h2.7h，肾功能衰竭，
35、肾功能衰竭时可达时可达50110h50110h；n环丙沙星的半衰期为环丙沙星的半衰期为4h4h左右，肾功能减退左右，肾功能减退时稍延长（时稍延长（6h6h）。）。n 有明显有明显PAEPAE者者: : 最佳给药间隔最佳给药间隔= =血药浓度血药浓度MICMIC的时的时 间间+PAE+PAE的时间的时间n无明显无明显PAEPAE者者: : 给药间隔给药间隔= =血药浓度血药浓度MICMIC的时间的时间 短半衰期抗菌药物（短半衰期抗菌药物（t t1/21/21 1 对时间依赖型抗菌药物，白对时间依赖型抗菌药物，白天多次给药，黑夜则天多次给药，黑夜则12h12h不给药，不给药，也是不合理的。因为不能
36、有效维也是不合理的。因为不能有效维持持MICMIC，影响抗感染效果。，影响抗感染效果。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物，长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。如头孢曲松可以一日一次。如头孢曲松 半衰期半衰期为为8h8h，可以一日一次给药。在门诊病，可以一日一次给药。在门诊病人中，能显示其优越性。人中，能显示其优越性。 浓度依赖型抗菌药物，其抗菌浓度依赖型抗菌药物，其抗菌活性在一定剂量范围内随浓度增加活性在一定剂量范围内随浓度增加而增加，如病情并不十分重，可以而增加，如病情并不十分重，可以一日一次。如链霉素（半衰期仅一日一次。如链霉素（半衰期仅2-2-3h3h）治疗肺结核，通常为一日一次。）
37、治疗肺结核，通常为一日一次。 半衰期长的浓度依赖型抗菌药物，半衰期长的浓度依赖型抗菌药物，只需一日一次。只需一日一次。 如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h9-13h，只需，只需每日一次；每日一次； 阿齐霉素半衰期长达阿齐霉素半衰期长达35-48h35-48h，一，一日一次，也有人主张可隔日一次。日一次，也有人主张可隔日一次。n凡用药一二次或凡用药一二次或1-21-2日，即被停用或日，即被停用或换用，大多属于不合理用药。换用，大多属于不合理用药。n原因多样：原因多样：1. 1. 病情需要：如结核病、感染性心内膜病情需要：如结核病、感染性心内膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；炎、慢性骨髓炎、前列
38、腺炎；2. 2. 判明是否痊愈遇到困难，担心复发；判明是否痊愈遇到困难，担心复发；3. 3. 医生无计划一直用到出院。医生无计划一直用到出院。n使用适应证失控，导致联合用药使用适应证失控，导致联合用药率过高率过高n联合方式杂乱，甚至同一种病一联合方式杂乱，甚至同一种病一人一式，已出现人一式，已出现失大于得失大于得的的局面局面1. 1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，以提高疗效，用于控制严重感染；以提高疗效，用于控制严重感染；2. 2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）；希望减少某些耐药菌株（如结核菌）；3. 3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个
39、抗生减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生素的剂量素的剂量）。）。n单用单用 67.7%67.7%n联用联用 32.3%32.3% 二联二联 22.0%22.0% 三联三联 7.6%7.6% 四联以上四联以上 2.7%2.7%某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）n术前术前 单用单用61.3% 61.3% 联用联用38.7%38.7%n术后术后 单用单用50.6% 50.6% 联用联用49.4 49.4 包括二联包括二联 39.9%39.9% 三联三联 6.5%6.5% 四联以上四联以上 3.0%3.0%如克林霉素如克林霉素+ +红霉素（两药的作红霉素（两
40、药的作用靶位相同，均为核糖体用靶位相同，均为核糖体50S50S亚亚单位）单位）快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用应尽量避免，前者如大环内酯类，应尽量避免，前者如大环内酯类，后者如后者如-内酰胺类内酰胺类利福平与甲氧苄啶（利福平与甲氧苄啶（TMPTMP）合用，使前者）合用，使前者清除明显增加和半衰期缩短清除明显增加和半衰期缩短呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、克雷伯菌出现拮抗作用。克雷伯菌出现拮抗作用。哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单胞菌等可能出现拮抗作用。胞菌等可能出现拮抗作用。常见耐药菌感染的治疗
41、现状常见耐药菌感染的治疗现状当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌G+球菌球菌lMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）lMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）lVRE（耐万古霉素肠球菌）（耐万古霉素肠球菌）当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌G 杆菌杆菌第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后 的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产 ESBLESBL 的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高产高产 AMP CAMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，
42、沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变主动外排主动外排其他机制其他机制外排泵作用外排泵作用:假单胞菌假单胞菌耐药机制之一耐药机制之一Adapted with permission from Livermore DM. Clin Inf
43、ect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南亚胺培南和和美罗培南美罗培南在此进入在此进入外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞质外周胞质连接体连接体脂蛋白脂蛋白(Mex A)细胞质膜细胞质膜外排泵外排泵 (Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白细胞外膜、细胞壁细胞外膜、细胞壁细胞膜细胞膜OprD2 靶位蛋白的改变靶位蛋白的改变n细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白
44、质的能力细菌合成蛋白质的能力n耐药金葡、耐药表葡、耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌耐药肺炎链球菌PBPsPBPs结构改变，并与结构改变，并与 - -内酰胺药物亲合性下降内酰胺药物亲合性下降n MRSA: PBP2aMRSA: PBP2a内酰胺酶内酰胺酶 - - 最主要的灭活酶最主要的灭活酶1.1.是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性的是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性的物质，包括所有物质，包括所有-内酰胺酶，如广谱内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、内酰胺酶、AmpCAmpC酶、超广谱酶、超广谱-内酰胺酶，金属内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，内酰胺酶等，目前已发现目前已发现30030
45、0多种。多种。2.2.细菌产生细菌产生内酰胺酶是细菌内酰胺酶是细菌对对内酰胺类抗生素耐内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制药的最主要和常见的耐药机制广谱广谱内酰胺酶内酰胺酶广谱酶广谱酶(TEM-1(TEM-1，TEM-2TEM-2，SHV-1)SHV-1)主要灭活青霉素主要灭活青霉素和和 一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解作用作用超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶 (ESBLs)(ESBLs)主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌产生铜绿假
46、单胞菌产生经质粒介导，由普通的经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因内酰胺酶基因 (TEM-1(TEM-1、TEM-2TEM-2、SHV-1)SHV-1)突变而来，突变而来，能水解能水解 - -内酰胺抗生素内酰胺抗生素临床对临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药内酰胺类耐药，呈多重耐药对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感对酶抑制剂敏感ESBLsESBLs的靶抗生素的靶抗生素头孢泊肟头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)(cefpodoxime)(CPD)头孢他啶头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟头孢噻肟(cefot
47、axime)(CTX)(cefotaxime)(CTX)头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)(ceftriaxone)(CRO)氨曲南氨曲南 (aztreonam)(ATM)(aztreonam)(ATM)产产ESBLESBLS S的可能原因的可能原因1.1.与应用三代头孢菌素过多有关与应用三代头孢菌素过多有关（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）2.2.与病人免疫功能有关与病人免疫功能有关n中性粒细胞减少者（尤其是儿童）中性粒细胞减少者（尤其是儿童）n肿瘤病人（放、化疗）肿瘤病人（放、化疗）n慢性病病人慢性病病人n住院较久者住院较久者n长
48、期预防性用药者长期预防性用药者ESBLsESBLs的辩认的辩认: : 耐药性特点耐药性特点肠杆菌科细菌尤其大肠肠杆菌科细菌尤其大肠, ,克雷伯菌克雷伯菌对一个或多个三代头孢敏感性下降对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙常伴有氨基甙, ,喹诺酮协同耐药喹诺酮协同耐药头孢呋新耐药头孢呋新耐药酶抑制剂酶抑制剂, ,头孢西丁部分有效头孢西丁部分有效亚胺培南敏感亚胺培南敏感临床治疗效果不好临床治疗效果不好ESBLsESBLs的治疗对策的治疗对策(1)(1)(1)(1) 三代头孢菌素：三代头孢菌素：CTXCTX和和CAZCAZ耐药率高耐药率高ESBLsESBLs的治疗对策的治疗对策(2)(2)(5
49、)(5)含酶抑制剂的复合制剂：含酶抑制剂的复合制剂：耐药率较低，但中敏率较高，分别为耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22%22%和和28%28%，可能是细菌同时产生一定量的可能是细菌同时产生一定量的TEM-1TEM-1和和SHV-1SHV-1而造而造成对复合制剂耐药程度的增加。成对复合制剂耐药程度的增加。在用复合制剂治疗时需适当增加剂量在用复合制剂治疗时需适当增加剂量ESBL(ESBL() )菌株的治疗建议菌株的治疗建议n使用复合药：头孢哌酮使用复合药：头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦 (1)AmpC(1)AmpC酶酶 由由ampCampC基因编码产生基因编
50、码产生(2)ampC(2)ampC基因表达同时受基因表达同时受ampDampD，ampRampR，ampGampG等多等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶(3)(3)属于染色体属于染色体Bush1Bush1型酶或型酶或Ambler C Ambler C 类酶类酶 肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议产诱导型产诱导型AmpCAmpC酶：酶：产结构型产结构型AmpCAmpC酶：酶：产产ESBLESBL： 产产SSBLSSBL： 耐药株葡萄球菌感染耐药株葡萄球菌感染 药物的选择取决于药物的选择取决于耐药特征：对甲氧西林敏感抑或耐药耐药特
