1、新药研究的发展新药研究的发展与研究过程与研究过程第一节新药研究的发展第一节新药研究的发展 1、药物化学的研究对象及相关学科、药物化学的研究对象及相关学科 药物化学（药物化学（medicinal chemistry）是利用化学的概念和方）是利用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内法发现、确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的一门学科。的作用方式和作用机理的一门学科。一、药物化学基本概念一、药物化学基本概念 药物化学的研究对象包括药物（药物化学的研究对象包括药物（drug）及其相关联的物质）及其相关联的物质和一般生理活性物质等，主要研究对象是药
2、物。和一般生理活性物质等，主要研究对象是药物。 药物指的是可以药物指的是可以“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质的的调节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质 。 从从分子角度来看，药物就是在体内可以与大分子靶点相从从分子角度来看，药物就是在体内可以与大分子靶点相互作用并能产生药理活性的小分子化学物质，药物所产生互作用并能产生药理活性的小分子化学物质，药物所产生作用的有益还是有害取决于使用的药物和药物的量。作用的有益还是有害取决于使用的药物和药物的量。 药物化学是介于有机化学、生物化学、要药理学、生理学、药物化
3、学是介于有机化学、生物化学、要药理学、生理学、分子生物学、免疫学、药物动力学、毒理学、分子病理学分子生物学、免疫学、药物动力学、毒理学、分子病理学等生命学科之间，与以化学为基础的物理化学、晶体学、等生命学科之间，与以化学为基础的物理化学、晶体学、光谱学、分子修饰和以计算机为基础的信息学等学科之间光谱学、分子修饰和以计算机为基础的信息学等学科之间的交叉学科。的交叉学科。 2药物化学的研究内容药物化学的研究内容 虽然药物化学的研究内容很多，但从大的方面来看主要包虽然药物化学的研究内容很多，但从大的方面来看主要包括以下两点：括以下两点： 已知药理作用并在临床上应用的药物，包括它们的制已知药理作用并在
4、临床上应用的药物，包括它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性之间的关系（构效关系）。解决的问题是什么是药理活性之间的关系（构效关系）。解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物。好药，如何得到安全有效的药物。 从生物学和化学角度设计和创制新药，主要研究药物从生物学和化学角度设计和创制新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上揭示药与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上揭示药物作用机理和作用方式包括在体内的变化（物作用机理和作用方式包括在体内的变化（ADME的研的研究）。解决的问题是如何找
5、到更安全有效的药物，为什么究）。解决的问题是如何找到更安全有效的药物，为什么是好的药物。是好的药物。 二者研究的侧重点不同，但相互联系、相辅相成，目的就二者研究的侧重点不同，但相互联系、相辅相成，目的就是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。物。二、药物发现的过程二、药物发现的过程 20世纪初，世纪初，Ehrlich首先提出了首先提出了“化学疗法化学疗法”的概念，他的概念，他将化学疗法（将化学疗法（Chemotherapy）定义为）定义为“利用药物摧毁入利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身侵的生物体而无损于寄主本身”，其基本原
6、理是建立在通，其基本原理是建立在通过服用药物，使病人得到益处。过服用药物，使病人得到益处。 到到50年代初，一大批磺胺类、青霉素类、链霉素、抗疟药年代初，一大批磺胺类、青霉素类、链霉素、抗疟药及抗组胺药等药物已经上市。及抗组胺药等药物已经上市。 药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉、有经验药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉、有经验性试验到科学的理性的设计的阶段。性试验到科学的理性的设计的阶段。 药物研究已经由从动物和植物体内分离、纯制及测定，天药物研究已经由从动物和植物体内分离、纯制及测定，天然活性产物直接被用作药物的发展阶段（然活性产物直接被用作药物的发展阶段（Discover
7、）经过）经过药物发现的黄金时期的发展阶段（药物发现的黄金时期的发展阶段（Develop）进入到由新）进入到由新理论、新技术以及相关学科交叉渗透的多学科性、综合性理论、新技术以及相关学科交叉渗透的多学科性、综合性的设计阶段（的设计阶段（Design）。）。 近近20年来，随着化学、生物学、分子药理学、分子生物学年来，随着化学、生物学、分子药理学、分子生物学的发展，对于受体及其结构、各种内源性生理活性物质及的发展，对于受体及其结构、各种内源性生理活性物质及其与受体作用的作用模式认识的不断深入，同时生物学黄其与受体作用的作用模式认识的不断深入，同时生物学黄金时代开创的结构生物学、蛋白质组学和基因组学
8、等学科金时代开创的结构生物学、蛋白质组学和基因组学等学科的发展大大地充实了药物发现所依赖的生命科学基础。的发展大大地充实了药物发现所依赖的生命科学基础。 现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法；信息学科的突飞猛进的发展，出现了各种信息数据库法；信息学科的突飞猛进的发展，出现了各种信息数据库和信息技术。和信息技术。 另外国家和相关制药企业为了争取国际市场，在药物研究另外国家和相关制药企业为了争取国际市场，在药物研究和开发（和开发（R&D）方面投入了大量资金，从另一方面促进）方面投入了大量资金，从另一方面促进了医药工业和药物化学的快速
9、发展。了医药工业和药物化学的快速发展。 虽然大量安全有效药物的出现使许多疾病得到预防和治疗，虽然大量安全有效药物的出现使许多疾病得到预防和治疗，人类的平均寿命在不断地延长，但仍有一些常见病、多发人类的平均寿命在不断地延长，但仍有一些常见病、多发病无法得到根治，同时由于新的疑难病症的不断发生，药病无法得到根治，同时由于新的疑难病症的不断发生，药物滥用等导致机体的抗药性增加等原因，仍然需要开发更物滥用等导致机体的抗药性增加等原因，仍然需要开发更多的安全有效的新药才能确保人民的健康。世界药物市场多的安全有效的新药才能确保人民的健康。世界药物市场的需求在不断的增加，因此新药研究与开发仍备受重视。的需求
10、在不断的增加，因此新药研究与开发仍备受重视。 另一方面，另一方面，21世纪的新药研究与开发，需要充分利用新技世纪的新药研究与开发，需要充分利用新技术。新知识和新方法，需要多学科领域的协同作战。因此术。新知识和新方法，需要多学科领域的协同作战。因此必须加强生命基础过程的研究，通过分子病理学、分子药必须加强生命基础过程的研究，通过分子病理学、分子药理学、分子生物学等学科的深入研究，更清楚地了解机体理学、分子生物学等学科的深入研究，更清楚地了解机体内源性活性物质的分子机制，寻找药物特异性作用的新靶内源性活性物质的分子机制，寻找药物特异性作用的新靶点。点。三、药物发现的方法三、药物发现的方法 药物研究
11、的目的就是寻找高效低毒、结构新颖的新化学实药物研究的目的就是寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体，从而减少盲目性，降低消耗，缩短研究周期。多年来，体，从而减少盲目性，降低消耗，缩短研究周期。多年来，药物工作者在药物发现（药物工作者在药物发现（Drug Discovery）过程中积累了）过程中积累了丰富的经验，其中有些经验仍然非常适用并可以为我们所丰富的经验，其中有些经验仍然非常适用并可以为我们所借鉴，简单介绍如下。借鉴，简单介绍如下。 1. 经验积累经验积累 这是最原始的方法，古代最常用的方法是靠这是最原始的方法，古代最常用的方法是靠“尝试尝试”，通，通过尝试积累各种药物知识。过尝试积累各种药物
12、知识。“神农尝百草，一日而遇七十神农尝百草，一日而遇七十毒毒|”，古代药物（中草药）是人们用生命换来的，古代药物（中草药）是人们用生命换来的，神神农本草经农本草经、本草纲目本草纲目是经过长期总结的我国古代药是经过长期总结的我国古代药物学的代表作。这种方法虽然原始，但是很有用。即使在物学的代表作。这种方法虽然原始，但是很有用。即使在今后，他仍然可以帮助我们寻找和发现新药。但是这种方今后，他仍然可以帮助我们寻找和发现新药。但是这种方法效率不高，有一定的局限性。法效率不高，有一定的局限性。 2. 偶然发现偶然发现 许多发现带有偶然性，如青霉素（英国弗莱明许多发现带有偶然性，如青霉素（英国弗莱明192
13、8年发现）年发现）1945年获诺贝尔奖）、维生素年获诺贝尔奖）、维生素B、异丙嗪类麻醉药等的发、异丙嗪类麻醉药等的发现都是极好的例证。有许多在临床上偶然发现药物新用途现都是极好的例证。有许多在临床上偶然发现药物新用途的例子，但总的来说发现概率较低，受人为因素影响较大。的例子，但总的来说发现概率较低，受人为因素影响较大。 3. 活性筛选活性筛选 生物活性筛选包括定向筛选和综合筛选两种。定向筛选生物活性筛选包括定向筛选和综合筛选两种。定向筛选（在特定模型上进行的具有针对性的大规模药物筛选）是（在特定模型上进行的具有针对性的大规模药物筛选）是半个世纪以来被广泛采用的行之有效的筛选法，可以较快半个世纪
14、以来被广泛采用的行之有效的筛选法，可以较快地发现有效的新药，但是有一定的局限性。现在筛选的阳地发现有效的新药，但是有一定的局限性。现在筛选的阳性率为五千分之一左右，而被筛出的化合物中可以被批准性率为五千分之一左右，而被筛出的化合物中可以被批准上市的概率只有上市的概率只有5%。综合筛选（一药多筛或普筛）与组。综合筛选（一药多筛或普筛）与组合化学结合始于合化学结合始于20世纪世纪80年代，是药物筛选的一次革命。年代，是药物筛选的一次革命。 4. 天然物提取天然物提取 从天然化合物中提取有效单体并进行相应的改造，已经成从天然化合物中提取有效单体并进行相应的改造，已经成为新药开发的一个重要手段，目前约
15、有一半左右的临床用为新药开发的一个重要手段，目前约有一半左右的临床用药是天然产物及其衍生物，包括像抗生素这一大类作用显药是天然产物及其衍生物，包括像抗生素这一大类作用显著、品种繁多的药物，如吗啡（著、品种繁多的药物，如吗啡（1804年）奎宁（年）奎宁（1820年）、年）、可卡因（可卡因（1860年）利血平（年）利血平（1918年）以及阿托品、青霉素、年）以及阿托品、青霉素、氯霉素、青蒿素、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等。氯霉素、青蒿素、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等。 目前世界各国对天然药物的研究极其重视，这是由于一方目前世界各国对天然药物的研究极其重视，这是由于一方面从化学合成中寻找新的结构越来越困
16、难，希望从天然产面从化学合成中寻找新的结构越来越困难，希望从天然产物（包括微生物）中寻找新型的结构母体；另外对水溶性物（包括微生物）中寻找新型的结构母体；另外对水溶性产物的研究开发是近年来的一个热门，如具有显著生物活产物的研究开发是近年来的一个热门，如具有显著生物活性的皂苷类、多糖类药物的提取。性的皂苷类、多糖类药物的提取。 5. 化学合成化学合成 定向化学合成是近代寻找新药的重要手段之一，也是近代定向化学合成是近代寻找新药的重要手段之一，也是近代新药研究工作的一个重大进展。通过其他途径发现的新药新药研究工作的一个重大进展。通过其他途径发现的新药可以作为先导化合物，对其化学结构进行修饰，研究化
17、学可以作为先导化合物，对其化学结构进行修饰，研究化学结构与生物效应之间的关系，通过药理及数学计算结构与生物效应之间的关系，通过药理及数学计算（QSAR）确定最佳结构，选定药物，这是近代寻找新药）确定最佳结构，选定药物，这是近代寻找新药的一种手段，而且也取得了显著的成绩。的一种手段，而且也取得了显著的成绩。 定向化学合成刻意是在基本母核近旁结构的修饰，也可以定向化学合成刻意是在基本母核近旁结构的修饰，也可以是在保留活性基团下对其基本骨架进行改造，通过定向合是在保留活性基团下对其基本骨架进行改造，通过定向合成进行结构改造可达到不同的目的，如增强活性（从吗啡成进行结构改造可达到不同的目的，如增强活性
18、（从吗啡到芬太尼）、增强选择性、降低毒性（从可卡因到普鲁卡到芬太尼）、增强选择性、降低毒性（从可卡因到普鲁卡因）、改变体内的转化过程（从普鲁卡因到普鲁卡因胺）、因）、改变体内的转化过程（从普鲁卡因到普鲁卡因胺）、改进理化性质，从而使适合药用的目的、降低成本等。改进理化性质，从而使适合药用的目的、降低成本等。 6. 老药新用老药新用 在临床应用过程中常偶然发现许多老药具有许多新的应用，在临床应用过程中常偶然发现许多老药具有许多新的应用，例如阿司匹林的新用途不断被发现。例如阿司匹林的新用途不断被发现。 7. 副作用转换副作用转换 药物的作用是多方面的，针对某一特定目的的应用被看作药物的作用是多方面
19、的，针对某一特定目的的应用被看作是药物的治疗作用，而出现的其他作用，特别是伴随着不是药物的治疗作用，而出现的其他作用，特别是伴随着不良反应的作用，常被视为药物的毒副作用。实际上药物的良反应的作用，常被视为药物的毒副作用。实际上药物的治疗作用和毒副作用是相对的，一种药物的毒副作用，对治疗作用和毒副作用是相对的，一种药物的毒副作用，对于另一种疾病而言可能是有用的，并可以在临床上直接应于另一种疾病而言可能是有用的，并可以在临床上直接应用。另外，针对药物的毒副作用进行结构修饰或改造，有用。另外，针对药物的毒副作用进行结构修饰或改造，有可能发展为新型药物。可能发展为新型药物。 8. 代谢启迪代谢启迪 在
20、新药评价过程中，对药物的代谢研究是非常重要的，它在新药评价过程中，对药物的代谢研究是非常重要的，它可以让人们了解到药物在体内的作用是原药起作用、代谢可以让人们了解到药物在体内的作用是原药起作用、代谢物起作用还是二者共同作用，代谢物是否具有毒副作用等。物起作用还是二者共同作用，代谢物是否具有毒副作用等。 9. 作用机制的研究作用机制的研究 药理作用机制研究也有助于新药的发现，仅考虑主要的作药理作用机制研究也有助于新药的发现，仅考虑主要的作用，可能会使一些作用较温和的药物落选。用，可能会使一些作用较温和的药物落选。 随着研究的不断深入，药物的发现已经有了长足的进步，随着研究的不断深入，药物的发现已
21、经有了长足的进步，主要表现在：主要表现在： 有经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行有经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造以及微生物发酵产物分离等方法。结构修饰、改造以及微生物发酵产物分离等方法。 结构生物学、分子生物学等学科的快速发展充实了药物结构生物学、分子生物学等学科的快速发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。发现所依靠的生命科学基础。 现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法，加快了药物发现的步伐。方法，加快了药物发现的步伐。 化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根化合物信息库和生物
22、信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效地利用一本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效地利用一切传统的和现代的知识和方法，尽快的做出最佳决策，是切传统的和现代的知识和方法，尽快的做出最佳决策，是药物的发现更快捷、更经济有效。药物的发现更快捷、更经济有效。第二节第二节 新药的研究过程新药的研究过程 新药的研究是一项系统工程，包括研究和开发两个过程：新药的研究是一项系统工程，包括研究和开发两个过程： 研究过程分为基础研究、项目研究等阶段。研究过程分为基础研究、项目研究等阶段。 开发过程主要指临床研究阶段。开发过程主要指临床研究阶段。一、基础研究一、基础研究 基础
23、研究（又称探索研究阶段）是运用先进技术对生命科基础研究（又称探索研究阶段）是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点或作用机制以及研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点或作用机制以及相关的新化学实体（相关的新化学实体（New Chemical Entity, NCE）的研究，）的研究，这是药物发现阶段中最重要和最有意义的，也是最富有挑这是药物发现阶段中最重要和最有意义的，也是最富有挑战性的和最有风险性的一步，新的突破往往源于偶然的实战性的和最有风险性的一步，新的突破往往源于偶然的实
24、验结果。验结果。1.靶标的发现与确证靶标的发现与确证确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行各种操作的依据。药物的靶标的出发点，也是以后施行各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道和核酸等，作用于不同靶标的包括酶、受体、离子通道和核酸等，作用于不同靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。药物在全部药物中所占的比重是不同的。 目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个：目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个： 利用基因组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验利用基因组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验
25、证与特定代谢途经相关的靶标。这种技术的缺陷在于不能证与特定代谢途经相关的靶标。这种技术的缺陷在于不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型改变等）。动而导致的表型改变等）。 利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。2.生物学模型机体外评价方法的建立生物学模型机体外评价方法的建立靶标选定以后
26、，就要建立生物学模型和各种体外评价方靶标选定以后，就要建立生物学模型和各种体外评价方法，建立药理实验的基本动物模型等，以筛选和评价化法，建立药理实验的基本动物模型等，以筛选和评价化合物的活性。合物的活性。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）剂量（浓度）-效应关系等。效应关系等。 3.早期的发现（先导化合物的发现）早期的发现（先导化合物的发现）先导化合物（先导化合物（Leading Compound），也称新化学实体），也称新化学
27、实体（New Chemical entity, NCE），是指通过各种途径和），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。近近20年来，计算机预筛和先导化合物的合理设计被用于年来，计算机预筛和先导化合物的合理设计被用于这一过程，大大加快了研究进程，已成为这一领域的热这一过程，大大加快了研究进程，已成为这一领域的热点。点。 4成熟的发现阶段（先导化合物优化）成熟的发现阶段（先导化合物优化）来 源 于 合 成 、 组 合 库 、 化 合 物 库 和 天 然 产 物 分 离 的 化 合 物体 外 高 通 量 筛 选 （ HIS） 评
28、 价 ， 受 体 /酶 作 用 分 析 评 价 ， 人 类 /哺 乳 动 物 实 验 结 果有 活 性在 不 同 体 系 中 样 品 的 活 性在 HIS中 评 价 选 择 性实 验 动 物 动 力 学 实 验生 物 化 学 、 功 能 性 的 组 织 或 动 物 模 型有 活 性治 疗 靶 点 的 动 物 模 型 建 立药 物 动 力 学 、 配 方 设 计 、 急 性 毒 理 学进 入 临 床 研 究 阶 段图 1-1 新 化 学 实 体 的 评 价 流 程 二、项目研究二、项目研究 先导化台物可作为候选药物先导化台物可作为候选药物(Drug Candidate)，并扩大研，并扩大研究范围
29、，进入项目研究阶段，它包括下面三个方面，目的究范围，进入项目研究阶段，它包括下面三个方面，目的是发现可进行临床研究的新药是发现可进行临床研究的新药(Investigational New Drug，IND)： 1药学研究药学研究 药学研究部分主要包括药物化学、制剂学以及质量标准药学研究部分主要包括药物化学、制剂学以及质量标准研究三部分。药物化学部分包括候选药物化学结构的确证研究三部分。药物化学部分包括候选药物化学结构的确证和物理化学性质（晶型、溶解度、稳定性、吸湿性、溶解和物理化学性质（晶型、溶解度、稳定性、吸湿性、溶解性以及溶解速度、脂溶性及黏度等）的研究，化学合成上性以及溶解速度、脂溶性及
30、黏度等）的研究，化学合成上可行的工艺路线，规模生产中合理的成本价格等。可行的工艺路线，规模生产中合理的成本价格等。 2药理研究药理研究 药理研究主要包括主要药效研究和包括药物动力学和复药理研究主要包括主要药效研究和包括药物动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究。首先是了解新药对机方药效学在内的广泛药理作用研究。首先是了解新药对机体主要系统的影响情况，其次是了解新药药理机理，或发体主要系统的影响情况，其次是了解新药药理机理，或发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。应性及不良反应。 3临床前毒理学研究临床前毒理学研究
31、 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。主要包括急性床试验用药提供科学依据，保证用药安全。主要包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性等。毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性等。 三、临床研究三、临床研究 由于人类与动物对药物的药效学和药物动力学反应存在由于人类与动物对药物的药效学和药物动力学反应存在着差异，且动物病理模与人类疾病相差很大，对动物有效、着差异，且动物病理模与人类疾病相差很大，对动物有效、耐受性良好的药物，在人体中的情况可能正好相反，只有耐受性良好的药物，在
32、人体中的情况可能正好相反，只有经过临床试验后才能确定其是否真正有使用价值，要经过经过临床试验后才能确定其是否真正有使用价值，要经过四期临床试验和新药的生物等效性试验才能完成对四期临床试验和新药的生物等效性试验才能完成对IND的的评估。评估。 新药的临床研究必须严格遵守新药的临床研究必须严格遵守GCP(新药临床试验管理规新药临床试验管理规定定)规范，各项临床试验和生物等效性试验必须有科学的规范，各项临床试验和生物等效性试验必须有科学的设计，以保证临床试验研究的合理性，科学性，准确性和设计，以保证临床试验研究的合理性，科学性，准确性和可靠性。可靠性。 期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验
33、，期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。给药方案。 期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。安全性作出初步评价，确定剂量。 期临床试验是夸大的临床试验，进一步评价新药的有效期临床试验是夸大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。性和安全性。 期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。疗效和不良反应。 1.期临床期临床
34、期临床（期临床（Phase 1 Clinical Trial）试验主要在健康人体）试验主要在健康人体中进行，目的是研究人体对中进行，目的是研究人体对IND的有效性以及耐受程度和的有效性以及耐受程度和安全性，同时进行人体药物动力学，人体生物利用实验，安全性，同时进行人体药物动力学，人体生物利用实验，探讨探讨IND在人体的吸收，代谢，分布和排泄规律。病例数在人体的吸收，代谢，分布和排泄规律。病例数为为20100人，用药期为一个月，通过统计方法处理实验结人，用药期为一个月，通过统计方法处理实验结果，与正常值相比确定取舍，并且也要为新药果，与正常值相比确定取舍，并且也要为新药2期临床试期临床试验提供安
35、全有效的合理的实验方案。验提供安全有效的合理的实验方案。 2 .期临床期临床 在在期临床基础上，即在已获得的耐受量的基础上，确定期临床基础上，即在已获得的耐受量的基础上，确定IND在临床上的实用价值，包括对何种疾病有效，有效剂在临床上的实用价值，包括对何种疾病有效，有效剂量范围以及最佳给药方案，利用双盲法，考察患者对于量范围以及最佳给药方案，利用双盲法，考察患者对于IND的疗效的疗效.适应性和不良反应，也可进一步扩大试验范围，适应性和不良反应，也可进一步扩大试验范围，试验单位及试验病例，以便准确确定试验单位及试验病例，以便准确确定IND的疗效。的疗效。 期临床试验设计符合期临床试验设计符合“四
36、性原则四性原则”，即代表性（指受实，即代表性（指受实验对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则），验对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则），重复性（指试验结果准确可靠，经得起重复验证），随机重复性（指试验结果准确可靠，经得起重复验证），随机性（试验中两组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转性（试验中两组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移）和合理性移）和合理性 （指实验设计既符合专业要求与统计学要（指实验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行）。求，又要切实可行）。 对照试验对照试验 新药临床试验必须设对照组。新药临床试验必须设对照组。 随机化设计随机化设计 对照试验中
37、各组病例的分配必须实行随机化。对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。 盲法试验盲法试验 在随机对照试验中，普遍采用盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验 评价标准评价标准 临床试验前，应规定病例选择标准与淘汰标准。临床试验前，应规定病例选择标准与淘汰标准。 不良反应评价不良反应评价 临床试验中不良反应包括临床反映与化临床试验中不良反应包括临床反映与化验异常两部分。验异常两部分。 原始记录与临床资料的统计处理原始记录与临床资料的统计处理临床试验的原始记录临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血
38、药浓度测定结果等。各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等。 3. 期临床期临床期临床试验（期临床试验（Phase Clinical Trial）是扩大的临）是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成我国现行新药审批办法规定，在完成期临床试验的基础期临床试验的基础上，进一步完成上，进一步完成300例的例的期临床试验；期临床试验；期临床试验的期临床试验的涉及盐泽及要求一般应与涉及盐泽及要求一般应与期临床试验一致，但必须用盲期临床试验一致，但必须用盲法。法。 4.期临床期临床 期临床试验（期临床试验（Phase Clinical Trial）即）即IND上市后的上市后的临床试验，又称上市后监察（临床试验，又称上市后监察（Postmarketing Surveillance）。其内容主要包括：扩大临床试验；）。其内容主要包括：扩大临床试验；特殊对象的临床试验；补充临床试验；不良反应考察特殊对象的临床试验；补充临床试验；不良反应考察等。目的是在有效和安全的基础上，了解长期应用的最佳等。目的是在有效和安全的基础上，了解长期应用的最佳剂量、给药方案和不良反应，对药物进行全面正确的评价。剂量、给药方案和不良反应，对药物进行全面正确的评价。
