1、1 NAC与与pCR 西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科 刁岩716010203040506018303150.Grade 12CortazarNEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOPCTNeoBC2Grade 3No TrasYes TrasHER2+ HR+No TrasYes TrasHER2+ HR-34HR+TRIPLE NEG不同分子分型乳腺癌的PCR率新辅助治疗优选人群von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804. 获得获得pCRpCR的的HER2HER2阳性阳性( (非非Lumina
2、lLuminal型型) )和和TNBCTNBC患者可显示非常优异的生存预后患者可显示非常优异的生存预后Luminal A型HER2阳性三阴性Luminal B型(HER2阴性)Luminal B型(HER2阳性)新辅助治疗优选人群: HER2+/TNBC临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(
3、n=1157)获得pCR患者的OS更优未获得pCR患者的OS更优pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95% CI=0.180.33），总生存期0.16（95% CI=0.110.25）接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95% CI=0.090.27），总生存期为0.08（95% CI=0.030.22）Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 16472在在TNBCTNBC亚组和使用曲妥珠单抗的亚组和使用曲妥珠单抗的HER2HER2阳性且激素受体阴性肿
4、瘤亚组中，阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCRpCR与长与长期预后关系最为密切期预后关系最为密切分子亚型决定pCR的唯一因素Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,2017手术手术紫杉醇: 80mg/ q1w非聚乙二醇脂质体阿霉素: 20mg/ q1w贝伐珠单抗：15mg/kg, q3w卡铂: AUC 1.5 q1wTNBC或HER2+乳腺癌患者（n=595）主要终点：pCR率(ypT0 ypN0)次要终点：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亚组的疗效、临床完全缓解率、保乳率等GeparSixto：卡铂用于TNBC新辅助化疗 GeparSixto研究在Her2阳性或TN
5、BC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率，和探讨该研究中可能存在的生物标记物Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56TNBC患者中，含卡铂方案较不含卡铂方案显著提高pCR率pCR率（%）P=0.005Odd ratio: 1.94 (1.24 3.04)Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益P=0.0224HR
6、PMCb vs PM=0.5695% CI 0.34-0.93P=0.024401224364860DFS (月)PM N=157PMCb N=158020406080100无病生存患者比例 (%)TNBCP=0.1060HR PMCb vs PM=0.6095% CI 0.32-1.12P=0.109901224364860OS (月)PM N=157PMCb N=158020406080100生存率 (%)TNBCUntch M, et al. ESMO 2017. Abstract 163PD.CALGB/Alliance 40603 研究设计II开放标签临床研究采用22析因设计，探讨在
7、标准新辅助化疗方案中加入卡铂和/或贝伐珠单抗是否能显著提高TNBC患者的pCR率期可手术TNBC患者（N=443）R2 2析因紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4卡铂 AUC 6 每3周4周期卡铂 AUC 6 每3周4周期贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4主要终点：乳腺pCR率次要终点：乳腺/腋窝pCR率、毒性、严重不良事件、RFS、OS等Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015
8、Jan 1;33(1):13-21.在标准方案中加入卡铂或贝伐珠单抗均可显著提高TNBC患者乳腺病理完全缓解率46%（4053%）60%（5466%）P=0.001848%（4154%）59%（5265%）P=0.0089N=212N=221N=218N=215Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.01346时间 (年)25不含卡铂(n=218)，3年=71%卡铂(n=225) 3年=76%HR=0.84 (0.58-1.22), p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05 Publis
9、hed February 2016卡铂 vs. 不含卡铂1.00.80.40.00.20.60134625不含卡铂(n=218)，3年=85%卡铂(n=225)，3年=81%HR=1.15 (0.74-1.79), p=0.53OS时间 (年)尽管CALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OSSABCS15-S2-05 Published February 2016NeoALTTONeoALTTO：新辅助曲妥珠单抗联合：新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼拉帕替尼IIIIII期期开放标签多中心开放标签多中心研究研究Baselga J, et al. Lancet 2
10、012; 6736(11):61847-61853.HER2阳性 EBC患者(n=450)未化疗和原发肿瘤 2 cmLVEF 50%手术拉帕替尼(1000mg/d 直至T治疗时降为750mg/d)曲妥珠单抗F EC x 36 + 12 周52周的抗HER2治疗9 周34 周方案修改：联合治疗组紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1000mg降为750mg拉帕替尼(1500mg/d) 紫杉醇 紫杉醇曲妥珠单抗紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d) 紫杉醇 80mg/m2 ; FEC, 500mg/m2 5-氟尿嘧啶, 75 mg/
11、m2 曲妥珠单抗 4 mg/kg 初始， 后2mg/kg 每周;拉帕替尼 750-1500mg 每日主要研究终点：pCR (定义为手术时乳腺内未发现浸润癌)次要研究终点：客观缓解率, 安全性, 病理阴性淋巴结状态, 保乳转化率, DFS和OS曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +拉帕替尼组显著提高拉帕替尼组显著提高pCRpCR率率Baselga J, et al. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴结无法评估的患者L=拉帕替尼; H= 曲妥珠单抗ypT0/isypT0/isypN0*p = 0.13p = 0.0007p = 0.34p = 0.0001患
12、者(%)患者(%)n = 154n = 149n = 152n = 150n = 145n = 1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.8NeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异EFSOSAzambuja ED，et al. Lancet. 2014拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益16Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab a
13、nd trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial published online ahead of print May 11, 2016. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7.Pts With pCR, n (%)Trastuzumab, D
14、ocetaxel(n = 107)Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel (n = 107)Pertuzumab, Trastuzumab(n = 107)Pertuzumab, Docetaxel (n = 96)5年年PFS率率81%86%73%73%HR0.695年年DFS率率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究) 也达到了很大的pCR提高（46.8% vs 27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症GeparQuinto: 曲妥珠单抗对比拉帕替尼联
15、合化疗用于HER2早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44HER2阳性 原发乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗针穿刺E;表柔比星 90 mg/m T:曲妥珠单抗 6 (8) mg/kg C:环磷酰胺 600 mg/m L:1000-1250 mg/d p.o.Doc:多西它赛 100 mg/m *+ G-CSF(每3周为一个周期)EC手术 (最后一剂后d21-d35)曲妥珠单抗 (T)拉帕
16、替尼 (L)T 治疗6月T 治疗12月主要终点：pCR（ypT0/ypN0）pCR率（ ypT0/ypN0 ）Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-4430.322.701020304050ECD+T(N=307)ECD+L(N=308)患者获得pCR (%) P=0.04* pCR 定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率pCR, 病理完全缓解 EC, 表阿霉素+环磷酰胺D, 多西他赛 L, 拉帕替尼 T,曲妥珠单抗中位55个月： DFS及OS在两组间无
17、显著差异（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual MeetingECH-TH 60/307事件ECH-TL 63/308事件 + 删失Log P=0.8079 + 删失Log P=0.8079 ECH-TH 33/307事件ECH-TL 25/308事件 NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似B-18 16年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-27 8年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助 v
18、s 辅助研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P = 0.26, I2 = 24.5%合并效应量检验Z = 0.74, P = 0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.41
19、1.14异质性检验P = 0.55, I2 = 0%合并效应量检验Z = 0.58, P = 0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P = 0.53, I2 = 0%合并效应量检验Z = 0.94, P = 0.350.1 0.2 0.512510J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复发无差异新辅助 vs 辅助Avril/MauriacDanforthMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazovVa
20、n der Hage总计（RR=0.99, 95% CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazov总计（RR=0.94, 95% CI= 0.83-1.06）0.20.4 0.6 0.8 124风险比（95% CI）Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.远处转移率有利于新辅助治疗有利于辅助治疗0.40.6 0.8 1240.2风险比（95% CI） 疾病进展率 有利于新辅助治疗有利于辅
21、助治疗新辅助 vs 辅助Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18SchollScholl/broetSemiglazovVan der Hage总计（RR=1.00, 95% CI=0.90-1.12）10.80.60.40.224风险比（95%CI）Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.Meta分析：总生存率无显著差异有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助 vs 辅助pCR：预后替代研究终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分 析 并 不 支 持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOJCOLANCETLANCETpCR与否与临床分期存在关系Spring L,et al. J Natl Compr Canc Netw,2017 残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007 pCR可能是可遇不可求的！ 降期也可，过度追求意义不大！ 谢 谢！
