1、HER2过表达是HER2阳性乳腺癌病因之一P-HER-2015.08-035 Valid Until 2017.08仅供医药专业人士参考中国医学科学院肿瘤医院内科 张 频DisclaimerThe slide represents personal view point. Please refer to the SFDA-approved package insert for detailed prescription information.本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。1984年发现HER2/neu基因19871992发现HER2/neu 基因1
2、9841989 199319951. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3 Pauletti et al. 1996, Oncogene, 13: 63-72. 4. Xing, et al. 1996, Breast Cancer Res Treat, 39: 203-212.HER2基因是原癌基因，位于人类第17号染色体长臂（17q21-q22）HER2基因与其编码的蛋白HER2/Neu (ERBB2)基因编码的蛋白质
3、为人类表皮生长因子受体2，简称为HER2，亦称为Neu、ErbB-2、CD340（分化群340）或p185）HER2是表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族中的成员之一，参与导致细胞生长和分化的信号转导途径HER1/EGFRHER4HER3HER2HER 家族由4个HER受体组成对HER2的理解 它很可能在细胞表达中起作用1 它可能与乳腺癌转移有关21.Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.2.Sainsbury JR, et al. Lancet 19851987年 HER2过表达乳腺癌恶性程度更高HER2过表
4、达与侵袭性程度更高的乳腺癌表型相关1987198519841. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.中位生存期中位生存期6-7年HER2过表达过表达HER2正常正常3年正常正常 (1x) 25,000-50,000 HER2 受体受体 HER2 过表达过表达(10-100 x)up to 2,000,000 HER2 受体受体Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无病生存概率无病生存概率HER2无扩增（无扩增（n=52）HER2无扩增（无扩增（n=52）H
5、ER2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）012243648607284HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2过表达乳腺癌复发风险和死亡风险显著增加对HER2的理解的变化 预后因子1 HER2阳性预后不佳1Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182实验研究：HER2过表达在乳腺癌形成中的作用 NIH3T3 或NR6 鼠成纤维细胞系中HER2 过表达诱导细胞转化及致肿瘤生长1-4 MCF-7 乳腺癌细胞系中HER2 过表达其侵袭性和致肿瘤性增加
6、5 人乳腺上皮细胞系3D模型中HER2 过表达诱导增殖，抗凋亡，转化特性，致肿瘤性生长，模拟了早期上皮细胞转化过程 6,71.Pierce JH, Kraus MH et al.,Science. 1987; 2.Di Fiore et al.,1987; 3.Hudziak et al., 1987; 4.Chazin et al., 1992.5. 5.Benz et al., 1992 6.Muthuswamy et al., 2001; 7.Woods Ignatoski et al., 2003.HER2(neu)为原癌基因HER2过表达是细胞无限增殖、恶性转化的关键因素特异性转化活
7、性（X104FFU/pmol）1：对照组2,3：转染HER2表达载体的NIH/3T3细胞4,5：人HER2阳性乳腺癌细胞系6：HER阴性乳腺癌细胞系* 所用细胞系NIH/3T3：小鼠胚胎成纤维细胞系HER2蛋白（185kD） Modified from Di FPP, Pierce JH, Kraus MH, et al. Science. 1987;237:178-82.对照组HER2过表达组 对照组HER2过表达组 细胞试验表明：将HER2表达载体转染到体外细胞系中，可导致细胞无限增殖、恶性转化效率增高HER2ControlHER2软琼脂中细胞增殖 HER2 具有致肿瘤特性小鼠体内肿瘤增长
8、肿瘤形成HE染色SABCS 2013.12预后因子？病因之一 HER2具有致肿瘤性 HER2高表达可导致细胞恶变RM Neve et.al.,Annals of Oncology 2001:12(S1): S9-S13针对HER2靶点研发-曲妥珠单抗1987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗21992198519841989抗HER2单克隆鼠源抗体研发成功1 1开始曲妥珠单抗的临床研究 199319951. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 2. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sc
9、i USA 1992; 89:4285-4289.1999年，JCO，H0649gJ Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2639-48lN=469，HER2 阳性（IHC 2+或3+）l既往未接受过化疗的MBC患者lKPS 60AC, 多柔比星 (60 mg/m2) 或表柔比星 (75 mg/m2) +环磷酰胺(600 mg/m2)，3周1个疗程，共6个疗程；紫杉醇 (175 mg/m2 x 3 h) 3周1个疗程，共6个疗程；赫赛汀(4 mg/kg) ，随后 2 mg/kg 每周1次，直至疾病进展. .既往无AC辅助治疗紫杉醇(n=96)AC(n=138)分层既往AC辅助
10、治疗研究设计赫赛汀 + 紫杉醇 (n=92)赫赛汀 + AC (n=143)随机分组随机分组主要研究终点：至疾病进展时间(time to disease progression)次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间赫赛汀+化疗(n=176)化疗(n=173)总生存率(OS)(%)时间（月）9个月IHC3+亚组分析(n=349)P0.05+45%1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-7922.Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10. 2
11、001年，New England，H0648gMBC：复发转移性乳腺癌；IHC：免疫组织化学；KPS：卡氏体力状态量表2005年，New England, HERAPiccart-Gebhart MJ, et al. 2005100806040200自随机后，月自随机后，月61218241693110876744522416941172885532268观察观察0No. at risk 8.4%存活且无疾病存活且无疾病(%)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1年年事件事件1272202年年DFS85.877.4HR0.5495% CI0.430.67P值值0.0001大样本研究表明： 靶向治疗生存获益显著
12、，死亡风险显著降低55%从诊断开始时间（月）对1991-2007年 2091例未曾接受赫赛汀辅助治疗的确诊复发转移乳腺癌患者进行回顾性分析Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 92-98.HR：0.45; 95% CI, 0.33-0.63; P0.0001总生存率（%）86.6%70.2%乳腺癌分子分型与治疗分子分型ER+和/或PR+HER2+Ki-67治疗类型Luminal A型是否低大多数患者仅需内分泌治疗Luminal B(HER2-)型是否高全部患者均需内分泌治疗，大多数需加用化疗Luminal B
13、(HER2+)型是是任何化疗+抗HER2治疗HER2+型否是任何化疗+抗HER2治疗基底样（三阴性）型否否任何化疗l 采用14%作为判断Ki-67高低的界值l 以20%作为PgR表达高低的判定值。HER2+乳腺癌患者建议抗HER2治疗St. Gallen共识（2013版）Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.哪些早期患者适宜抗HER2辅助治疗？推荐肿瘤直径10mm的HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗（1类推荐）推荐肿瘤直径为6-10mm的淋巴结阴性的HER2阳性患者使用曲妥珠单抗中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范存
14、在争议，尚未达成共识部分专家同意NCCN指南观点而另一部分则坚持任何肿瘤直径的HER2（+）患者均应接受抗HER2治疗。原发浸润灶10mm的HER2（+）患者，推荐使用曲妥珠单抗原发肿瘤5mm且10mm时 ，可考虑使用NCCN Guidelines:Breast Cancer.2014 v3.www.NCCN.com.Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.中国HER2阳性乳腺癌8成未接受抗H
15、ER2治疗Fan L, et al, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.在北京，即便中国在 2002 年时已经批准了曲妥单抗，但仅有 20.6% 的 HER2 阳性乳腺癌患者接受了 HER2 靶向治疗早期乳腺癌抗HER2治疗存在的误区（不规范行为) 小肿瘤不用 老年女性不用 ER/PR 阳性不用 不规范的化疗 存在不规范行为的原因 医生的意识扩大癌症治疗人员培训 患者的意识加强医患沟通 经济因素国家层面建立均衡医疗保证系统HER2阳性乳腺癌小肿瘤常见在所有检测到的肿瘤中至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%16%2,3
16、1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639. 乳腺癌AJCC 分期T 原发肿瘤 T0 没有原发肿瘤证据 T1 肿瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50
17、mm T4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤N 0：N0 无区域淋巴结转移M 0：无远处转移HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总)研究人群研究人群(人数人数)pT1a,bn(%)HER2+n(%)研究终点研究终点结果结果 HER2- HER2+HRHER2+/-MD Anderson癌症中心癌症中心pT1a,bpN0M0(965)965(100)98(10)5年年RFS94%77%2.68(p=0.002)EIOpT1a,bpN0M0(2130)379(100)150(7)5年年DFS92-99%91-92%2.4(p=0.09)英国哥伦比亚英国哥伦比亚癌症机构癌症机构pT1-3N0M0(2
18、026)326(16)206(10)10年年BCSSpT1-3pT1a-cpT1a,b86%90%94%76%81%93%-格拉斯哥皇家格拉斯哥皇家医院医院pT1-2N0M0(362)NA22(6)5年年BCSS96%68%5.65(p0.0001)Finish研究小组研究小组pT1N0M0(852)317(37)65(12)9年年DDFS89%73%2.56(p=0.04)Dana-Farber癌症癌症研究所研究所pT1-2N0M0(164)74(45)164(100)5年年DFS-91%N.A.Norris综合癌症综合癌症中心中心pN0M0(242)55(23)46(19)2年年RFS94
19、%83%3.1(p0.05)BCSS, breast cancer-specific survival;乳腺癌特异性生存Annals of Oncology 2011;22: 1723HER2阳性小肿瘤的复发风险和死亡风险高于HER2阴性的患者Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Positive Disease with Tumors 2cmPresented By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting曲妥珠单抗用于ER+HER2+小肿瘤Cumulative Incidence of
20、Recurrence or Death: HR-Negative Disease with Tumors 2cmPresented By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting妥珠单抗用于ER-HER2+小肿瘤曲妥珠单抗用于HER2阳性肿瘤获益/风险1. Rastogi P, et al. 2007 ASCO Abstract LBA513. 2. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1231-1238.3. Slamon D, et al. 2009 SABCS Abstract 62. 4. Proc
21、ter M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3422-3428.曲妥珠单抗辅助治疗关键研究中累积心脏事件发生率NCCTG N9831 ACTH (n=570)23.3%BCIRG 006 ACTH (n=1068)32%BCIRG 006 TCH (n=1056)30.4%NCCTG N9831 ACTH (n=710)2 2.8%HERA CTH (n=1682)40.8%时间时间 (年年)累积发生率累积发生率 (%)NSABP B-31 ACTH (n=947)13.8%0246810012345老年患者是否需要抗HER2治疗？老年患者从曲妥珠单抗辅助治疗中获益
22、HERA研究的60岁及以上患者Brollo J, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39(1):44-50.研究人数曲妥珠单抗人数HERA549274HR 2年DFS0.54(95% CI, 0.430.67; p 0.0001)4年DFS0.70( 95% CI, 0.401.23)SEER数据库66岁以上患者队列分析：曲妥珠单抗与心脏CHF事件发生率的关系Chavez-MacGregor M, et al. J Clin Oncol 31心脏不良反应事件的高危因素为大于80岁，采用曲妥珠单抗周疗，以及本身存在冠状动脉疾病，高血压等曲妥珠单抗用于HER2阳性老年乳腺
23、癌患者 (小结) 老年乳腺癌患者能从辅助化疗中获益 健康HER2+老年乳腺癌患者应给予辅助曲妥珠单抗 老年患者心脏不良反应事件的高危因素为大于80岁，采用曲妥珠单抗周疗，以及本身存在冠状动脉疾病，高血压 治疗前需要进行基本的心脏评估和治疗期间的心功能检测HER2阳性乳腺癌对单纯化疗、内分泌治疗疗效不佳Jeffrey S. Ross and Jonathan A. Fletcher. The Oncologist 1998, 3:237-252ER+HER2 阳性早期乳腺癌需曲妥珠单抗治疗NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3HER2 阳性乳腺癌辅助化
24、疗方案的选择l AC-TH方案（蒽环+环磷酰胺紫杉类+曲妥珠单抗） (N9831，B31,BCIRG006) TCH方案（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗） (BCIRG006) 标准化疗结束后 单用曲妥珠单抗治疗 1年 （HERA） HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识2013HER2阳性,N0,小肿瘤 化疗方案 这类患者预后总体较N+的人要好，要区别对待，避免过度治疗 化疗方案可参考Dana Farber的一项 II期临床研究: 紫杉醇80mg/m2，每周一次*12周+ 曲妥珠单抗（1年） 3年DFS达 98.7% (T3cm,N0)N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):
25、134-41HER2 阳性乳腺癌推荐化疗+曲妥珠单抗方案NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3总 结 HER2发现30年，从“可能相关”，到重要靶点 抗HER2治疗带来生存获益 目前抗HER2治疗存在不规范治疗现象, 抗HER2任重道远谢 谢蒽环和紫杉序贯方案优于于同步方案疗效 AC-T较TAC的辅助方案的复发风险显著降低，但死亡风险未有显著性差异 长疗程的序贯组紫杉的每周期剂量是100mg/m2，TAC组是60mg/m2，说明蒽环和紫杉的累积剂量对DFS是有影响的，序贯方案可以提高蒽环和紫杉的剂量，足量足疗程的治疗会提高疗效安全性 两个方案在血栓或
26、心脏毒性方面3-4级不良事件发生率没有显著差异Swain SM, et al. N Engl J Med 2010;362:2053-2065.目前推荐常用的乳腺癌含蒽环和紫杉类化疗方案同步方案： TAC : 21天=6个周期 多西他赛75mg/m2， IV， D1 多柔比星50mg/m2， IV， D1 环磷酰胺500mg/m2， IV， D1序贯方案 AC-T: 21天=4个周期 多柔比星60mg/m2 IV D1 环磷酰胺600mg/m2 IV D1 继而 紫杉醇80mg/m2，每周1小时IV12周NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3国内外指
27、南乳腺癌推荐辅助治疗依据先根据患者激素受体状态及HER2状态进行分类1再根据解剖和病理特征提示的疾病复发风险做进一步分类中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范3乳腺癌辅助治疗的选择应基于：于2011年提出乳腺癌分子分型根据免疫组化检测的ER、PR、HER2、Ki-67结果不同分为4种分子分型，并作为辅助治疗方案选择的依据2肿瘤病理分子分型对不同治疗方案的反应性复发风险个体化评估1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2. Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.3.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.NCCN指南与我国指南对方案的推荐略有不同指南差异方案选择NCCN指南对辅助治疗方案进行分级，分为“优选”方案与“其他”方案对方案进行分级是为了表明专家组对相对疗效和毒性的考虑中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范暂未采用对方案进行分级的方法所有推荐方案均为可选方案，临床中需综合考虑疗效、毒性及治疗成本
