1、心血管系统遗传病心血管系统遗传病心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 家族性家族性肥厚型心肌病肥厚型心肌病 家族家族性扩张型心肌病性扩张型心肌病 特发特发性长性长Q-T间期综合征间期综合征 先天性心脏病先天性心脏病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 概述概述家族家族性高胆固醇血症性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 F
2、H），是一种常染色体显性常染色体显性遗传病。分子病理基础：低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷发病机制：细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，导致 LDLR 缺如或异常。 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。致病基因致病基因LDLR基因或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷，主要为常染色体显性遗传疾患，具有基因剂量效应；部分患者为常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传，机制为LDL受体衔接蛋白1（LDL r
3、eceptor adaptor protein 1, LDLRAP1）基因失功能型突变，导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）基因发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径，功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。 分型分型发病率发病率临床特点临床特点 LDL LDL 水平水平杂合子家族性杂合子家族性高高 胆胆 固固 醇醇 血血 症症主要为主要为LDL-RLDL-R一个一个等位基因突等位基因突变
4、变全球：全球：1/5001/500南非：南非：1/1001/100日本北陆：日本北陆：1/2081/208法国和加拿大：法国和加拿大：1/2701/270特征性黄色瘤：特征性黄色瘤：3 3岁出现；岁出现；明显心血管事件：明显心血管事件： 岁（岁（ 男），男）， 岁（岁（ 女）女）350mg/350mg/dLdL（9.1mmol/L9.1mmol/L）正常人正常人3 3倍倍纯合子家纯合子家 族族 性性 高高 胆胆 固固 醇醇 血血 症症主要为主要为LDL-RLDL-R两个两个等位基因共等位基因共同突变同突变全球全球: :1/10000001/1000000南非南非:1/30000:1/30000
5、黎巴嫩黎巴嫩: 1/100000: 1/100000日本北陆日本北陆:1/171167:1/171167法国加拿法国加拿大大:1/275000:1/275000特征性黄色瘤：特征性黄色瘤： 儿童期出现；儿童期出现；严重心血管事件：严重心血管事件： 十几岁。十几岁。1000mg/1000mg/dLdL（10.4-10.4-26mmol/L26mmol/L）正常人正常人6-96-9倍倍家族性高胆固醇血症临床表现LDL-C升高黄色瘤角膜弓冠心病LDL-C升高黄色瘤黄色瘤沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤（脸黄瘤）。随着年龄
6、的增长，肌腱黄色瘤更常见。胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH FH 的特有表现，也可的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症见于其它类型的高脂血症。 胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。角膜弓角膜弓 ：多在就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在 。 ：男性 3040 岁就可患冠心病，女性的发病年龄较男性晚 10 年左右。冠心病冠心病家族性高胆固醇血症诊断标准 成人血清TC7.76mmol/l，或LDL
7、-C4.91mmol/l；16岁以下儿童TC6.72mmol/l，患者或其亲属患者黄色瘤； 若患者TC15.52mmol/l并伴有黄色瘤，则可诊断为纯合子FH，未达到纯合子标准的则为杂合子FH。 基因检测是诊断FH的金标准。治疗治疗 饮食控制：生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇 调脂药物：当儿童的LDL-C超过160mg/dl(正常110mg/dl)须要小心评估，纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗 血液透析 肝脏移植 基因治疗 家族家族性肥厚型心肌病性肥厚型心肌病 概述概述家族性肥厚型心
8、肌病家族性肥厚型心肌病(FHCM)特征：心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小遗传方式：常染色体显性病理特点：左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降分类：6个亚型（根据病变部位） 本病有明显的家族性发病倾向，常合并其他先天性心血管畸形。17病因遗传学至少50%的家族性HCM是常染色体显性遗传。几乎所有散发病例都是有自发性突变引起。目前为止共发现至少有20种基因与之相关。因此确诊一例HCM后，应对其家族中上、中、下三代人进行筛查。20岁以前，每1218个月检查一次；20岁以后，每5年检查一次（超声心动图）。 HCM 80%左右为家族性，20%为散发性。以青青壮年壮年多见。起病多缓慢。 临床症状为： 呼吸
9、困难，胸痛，多在劳累后出现 乏力、头晕与昏厥，多在活动时发生 心悸，由于心功能减退或心律失常所致 心力衰竭，多见于晚期患者 分子机制分子机制 已发现至少20种HCM相关基因的1000多基因突变位点 MYH7基因（ -肌球蛋白重链）-30%35% MYBPC3基因（肌球结合蛋白C ）-20%30% TNNT2基因（心脏肌钙蛋白T）-10%15% 其中多数为错义突变，其中一个基因突变即可致病。 基因检测是确诊手段。临床辅助检查临床辅助检查 心电图：左心室肥厚、STT改变较多见，左束支传导阻滞也较多见，可能出现Q波 超声心动图：最常用可靠的诊断方法，是一项重要的非侵入性诊断方法。主要表现有室间隔异常
10、增厚、室间隔运动幅度明显降低、主动脉收缩中期关闭等 心肌核磁：目前最敏感的无创诊断方法 心肌活检治疗治疗 药物治疗 受体阻滞剂是首选药物，能减慢心率，增加心搏出量。钙拮抗剂既有负性肌力作用以减弱心肌收缩，又改善心肌顺应性而有利于舒张功能 外科手术治疗 可行肥厚肌肉切除术。合并严重二尖瓣关闭不全者，可做二尖瓣置换术。 介入手术 即化学消融术，人为造成室间隔局限性心肌梗死。 家族性扩张型心肌病家族性扩张型心肌病 概述概述 扩张型心肌病扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM) 特点：左心室(多数)或右心室有明显扩大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退 基本特征：
11、心脏扩大、心力衰竭、心律失常、栓塞 FDCM约占DCM的1/3，其中常显约占90%，X连锁占5%-10%，还有部分是常隐或线粒体 临床症状临床症状 充血性心力衰竭：为本病最突出的表现。其中半数患者年龄在55岁以下，约1/3患者心功能为级 心律失常 栓塞 胸痛 致病基因 心肌细胞骨架蛋白最常见的是编码-肌球蛋白重链的MYH7基因和编码核纤层laminA/C蛋白的LMNA基因 编码心机肌动蛋白ACTC基因 致心律失常性右室心肌病相关的编码桥粒蛋白基因DSP、DSG2、PKP2 离子通道基因ABCC9、SCN5A，也与DCM 发病有关，具有高度遗传异质性 TTN、TNNT2等。 检查检查方法方法 遗
12、传学检查 确诊方法 血清学检查 可有红细胞沉降率增加、球蛋白异常，偶有心肌酶活性增强 超声心动图 临床常用诊断依据，可确定有无左、右心室扩大和心肌收缩力降低，并有助于同其他类型的心肌病以及瓣膜病、先心病等进行鉴别 检查方法检查方法 心导管检查 心内膜心肌活检 抗心肌抗体和病毒检测 心电图 常显示左心房和(或)左心室增大 胸部X线检查 心影多增大 治疗治疗 药物治疗 对本病常发生心力衰竭、心律失常、心脏性猝死及栓塞等并发症的治疗。 手术治疗 心脏移植 基因治疗 未来可能是治疗FDC的有效手段特发性长特发性长Q-T间期综合征间期综合征 长长Q-T间期综合征间期综合征(long Q-T syndro
13、me,LQTS)又称为复极延迟综合征(delay repolarization syndrome)。是指心电图上QT间期延长，伴有T波和(或)u波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征。 根据有无继发因素将其分为先天遗传性和后天获得性两大类。 常染色体显性遗传的Romano Ward综合征和常染色体隐性遗传的Jervell Lange-Nielsen综合征，前者听力正常，后者伴有先天性耳聋。 先天性先天性LQTS最主要临床表现为晕厥及猝死。 本症常见于儿童和青年，常有家族史，属遗传性心脏电生理异常 本病目前尚无特效治疗药物和方法，病死者多数是有症状未予及时积极治疗者，故定期
14、复查、早期治疗是关键。 概述概述 LQTS的临床表现主要为尖端扭转室速引起的反复晕厥和猝死。大多数病人的症状发生在运动、情绪紧张、激动时，晕厥一般持续12min，一部分病人猝死发生在睡眠时。可有听力障碍。 不发作时无体征，发作前可听到早搏、心律不齐或听不到心音。 诊断诊断 病史 凡出现发作性晕厥和猝死者均应怀疑为长Q-T综合征，尤其是由运动、情绪激动诱发的晕厥更提示可能存在长Q-T综合征。 心电图 主要的诊断依据 男性QTc0.47s,女性QTc0.48s可做出独立的诊断。若QTc介于0.410.46s之间，应进一步结合病史及其他诊断指标。 诊断诊断 听力障碍、眩晕、黑蒙、晕厥及猝死 心律失常
15、 需排除排除低血压、低血钙、低血镁、奎尼丁晕厥反应及心肌病等 遗传学机制遗传学机制 目前发现与Romano Ward综合征相关的基因有13种，突变近千种。根据基因型不同将LQTS分为13型。最常见的是LQT1、LQT2、LQT3 与Jervell Lange-Nielsen综合征相关基因目前发现2种。 治疗治疗治疗原则1.避免各种诱发因素。2.抗心律失常药物治疗。3.对症治疗。4.必要时手术治疗。 先天性心脏病先天性心脏病 概述概述 先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，约占各种先天畸形的28%，指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通
16、道未能闭合（在胎儿属正常）的情形。先天性心脏病发病率不容小视，占出生活婴的0.7%1%，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者1520万。 概述概述 一般认为妊娠早期（58周）是胎儿心脏发育最重要的时期，先天性心脏病发病原因很多，遗传因素仅占8%左右，而占92%的绝大多数则为环境因素造成，如妇女妊娠时服用药物、感染病毒、环境污染、射线辐射等都会使胎儿心脏发育异常。尤其妊娠前3个月感染风疹病毒，会使孩子患上先天性心脏病的风险急剧增加。 概述概述先天性心脏病的遗传因素 单基因遗传：PTPN11基因 多基因遗传：TBX1和TBX2家族 染色体畸变：综合征 临床表现临床表现 1.经常感冒、反复呼吸道感染
17、，易患肺炎。 2.生长发育差、消瘦、多汗。 3.吃奶时吸吮无力、喂奶困难，或婴儿拒食、呛咳，平时呼吸急促。 4.儿童诉说易疲乏、体力差。 5.口唇、指甲青紫或者哭闹或活动后青紫，杵状指趾。 6.喜欢蹲踞、晕厥、咳血。 7.听诊发现心脏有杂音。. 诊断诊断 一般通过症状、体征、心电图和超声心动图等即可作出诊断。 外周血染色体检查 基因检测 治疗治疗 手术治疗 分根治手术、姑息手术、心脏移 植三类 介入治疗 药物治疗 预防预防 适龄婚育适龄婚育 35岁以上的孕妇发生胎儿基因异常的风险明显增加。 准备要孩子前要做好心理、生理状态的调准备要孩子前要做好心理、生理状态的调节节 加强对孕妇的保健加强对孕妇的保健 最重要的手段就是胎儿超声心动图检查 孕期尽量少接触射线、电磁辐射等不良环孕期尽量少接触射线、电磁辐射等不良环境因素境因素
