1、欧盟、美国分别宣布“大脑计划”p 2013年1月和4月，欧盟和美国分别宣布投入10亿欧元和38亿美元，启动大脑研究计划。 欧盟欧盟“人类大脑计划人类大脑计划”(Human Brain Project)旨在用巨型计算机模拟整个人类大脑。 美国美国“人脑活动图谱计划人脑活动图谱计划”(Brain Activity Map Project,或称或称Brain Initiative)则着眼于研究大脑活动中的所有神经元，绘制详尽的神经回路图谱，探索神经元、神经回路与大脑功能间的关系。p 两项宏伟计划将极大推动神经精神领域研究技术的创新与发展，被誉为人类基因计划后最宏大的研究项目。现代计算机精神神经学认为
2、：精神分裂症是 认知的脑部网络障碍精分患者普遍存在脑萎缩p 精分患者早期即可出现脑精分患者早期即可出现脑灰质萎缩灰质萎缩1p 其中最常见的区域有：颞其中最常见的区域有：颞叶结构叶结构,包括杏仁核、海马、包括杏仁核、海马、海马旁回、神经颞叶区域海马旁回、神经颞叶区域21、Proc Natl Acad Sci.2001 Sep 25;98(20):11650-5.2、Schizophr Res. 2001 Apr 15;49(1-2):1-52 精神分裂症患者的大脑灰质成进展性减少一项重要的荟萃分析表明： 随着时间的推移,精神分裂症患者总皮层灰质体积显著缩小,主要是左颞上回，左前侧颞上回，左颞横回
3、、左颞平面和后双边颞上回 首发精神分裂症患者表现出更显著的全脑灰质体积进展性的缩小，包括额叶、颞叶和顶叶颞横回Citation: Transl Psychiatry (2012) 2, e190; doi:10.1038/tp.2012.116精分患者海马体积缩小p 患病早期即可见患病早期即可见海马海马体积缩小体积缩小p 海马海马中间神经元功能显著降低中间神经元功能显著降低p 精分患者执行记忆功能时精分患者执行记忆功能时海马海马活动降低活动降低p 海马海马损伤动物模型可复制精分的药理、解剖和行为模式损伤动物模型可复制精分的药理、解剖和行为模式Hippocampal Pathology in S
4、chizophrenia海马功能障碍在精分认知损害中起重要作用Current Opinion in Psychiatry 2003, 16:149155 记忆功能的缺陷( 颞海马功能) 精神分裂症患者 学功能的缺陷( 前额海马功能)认知障碍是精分患者重要症状维度轻度认轻度认知缺陷知缺陷持续存在持续存在认知缺陷认知缺陷在或接近首次精分发作时在或接近首次精分发作时精分慢性期精分慢性期在精神症状出现前在精神症状出现前 认知功能认知功能显著下降显著下降精分患者认知功能障碍特点p 精分患者精分患者广泛存在广泛存在认知障碍认知障碍 ，超过，超过85% 的精分患者认知功能受损比的精分患者认知功能受损比较显著
5、较显著p 精分认知障碍有其独特病程：精分认知障碍有其独特病程：常开始于发病前，并持续多年没有改善常开始于发病前，并持续多年没有改善p 无性别差异无性别差异p 不同于情感性或药物导致的认知障碍不同于情感性或药物导致的认知障碍p 不同个体受损程度不同不同个体受损程度不同p 与临床状态仅轻度相关与临床状态仅轻度相关赵靖平主译 .GABBARD精神障碍治疗学 (2010) p 211认知障碍是影响精分患者预后不佳的重要因素CanJPsychiatry 2014;59(1):512与精分患者不良临床结与精分患者不良临床结局相关的众多因素中：局相关的众多因素中：认知功能是认知功能是目前重要的，目前重要的，
6、关键的影响因素关键的影响因素降低患者生活质量影响患者职业功能阻碍患者社会功能恢复认知功能障碍Serper MR, et al. CNS Spectrums, 1997; 2: 56-60.认知损害与预后差的关系比其他任何症状都要密切精分患者认知障碍治疗方法药物治疗 认知修复治疗认知提高治疗神经可塑性为基础的听觉训练 联合治疗 ：认知修复和社会认知训练联合Front Psychiatry. 2014 Aug 15;5:103. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00103. eCollection 2014有关精分患者的认知缺陷药物治疗-专家观点精分患者的认知缺损精分患者的认知缺损
7、(CDS)(CDS)也称作也称作 精精分认知损害分认知损害 (CIS)(CIS)目前目前FDAFDA没有批准上市一个治疗精分患没有批准上市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物者的认知缺陷的药物目前一些研究显示目前一些研究显示 在抗精分药物基础在抗精分药物基础上加用一些药物上加用一些药物 可以改善可以改善 认知功能认知功能目前需要进行更多大型、多中心、可目前需要进行更多大型、多中心、可重复性的研究来确证改善认知药物的重复性的研究来确证改善认知药物的疗效疗效尽管有诸多局限性但是我们还是认为：尽管有诸多局限性但是我们还是认为：越来越多的文献支持在抗精分药物基越来越多的文献支持在抗精分药物基础上加用一些药
8、物治疗可有效的改善础上加用一些药物治疗可有效的改善精分患者已经存在的认知损害精分患者已经存在的认知损害 CNS Spectrums 2014,19（2）： pp 142 - 156神经递质系统作用机制发现多巴胺D1D1激动在氟哌啶醇或氟奋乃静用药基础上，加用右苯丙胺 ，可以改善工作记忆，语言，和斯特鲁普任务 功能5-HT5-HT5-HT1A5-HT1A激动非典型抗精神病药物加用丁螺环酮改善注意力和运动操作利培酮 和比哌立登上加用坦度螺酮，盖上语言记忆和执行功能5-HT35-HT3拮抗恩丹西酮加利培酮改善视觉复现，视觉联想，和图形记忆功能5-HT65-HT6拮抗DimebonDimebon加利培
9、酮改善韦氏记忆量表分项和威斯康星卡片分类测验功能。乙酰胆碱烟碱受体激动剂稳定剂量抗精神病药物加用尼古丁降低连续性能测试中的指令性错误和改善卡斯特鲁普试验功能。利培酮上加用盐酸托烷司琼（a-7a-7烟碱部分激动剂和5HT35HT3拮抗剂）对不吸烟的P50P50听觉缺陷的患者可以改善整体的认知缺陷，即刻记忆和延迟记忆，P50P50缺陷改善，与认知功能的改善有关。在稳定的二代精分药物基础上加用alpha-7alpha-7烟碱受体激动剂EVP-6124EVP-6124，可以获得有临床意义的认知功能改善在喹硫平或利培酮的基础上加用alpha-7alpha-7烟碱受体激动剂TC-5161TC-5161改善
10、了格罗顿迷宫学习测试功能毒蕈碱性受体激动剂呫诺美林提高语言学习，短期记忆，列表学习，故事回忆，延迟回忆等测试功能，和改善数字跨越试验功能乙酰胆碱酯酶抑制剂氟哌啶醇加用多奈哌齐改善言语识别和言语回忆记忆功能，在利培酮基础上添加加兰他敏（复合乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱能受体调节剂）提高了重重复性成套神经心理状态测验复性成套神经心理状态测验中的整体评分和延迟记忆量表得分在传统抗精分药物基础上加用加兰他敏可以提高ReyRey复杂图形测验中的认知评分CNS Spectrums ，2014， 19（2）： 142156.精分患者的认知缺陷精分患者的认知缺陷(CDS)也称作也称作 精分认知损害精分认知损害 (
11、CIS)治疗 精神分裂症认知缺损（CDS）靶点和疗效一览表神经递质系统作用机制发现谷氨酸占据NMDANMDA受体上与谷胱甘肽结合的异构体氧化还原位点乙酰半胱氨酸改善了听觉加工功能占据了NMDANMDA受体上的异构氨基乙酸D-D-环丝氨酸部分激动剂改善了记忆巩固功能在抗精分基础上加上D-D-丝氨酸改善了MCCB MCCB 评分刺激AMPA AMPA 受体氯氮平使用基础上加用CX516,CX516,安帕金，改善记忆和注意力，虽然在后续的研究中在氯氮平，奥氮平，利培酮基础上使用它未能提高认知 GABAGABAGABAGABA激动剂MK-0777MK-0777可以改善认知功能测试中功能其他脱氢表雄酮（
12、DHEADHEA）对神经元兴奋性，突触可塑性，和应激反应具有调节作用。添加脱氢表雄酮改善视觉注意力和运动技能孕烯诺龙对神经元兴奋性，突触可塑性，和应激反应具有调节作用。添加孕烯诺龙改善注意和工作记忆功能米诺环素影响细胞因子，谷氨酸，多巴胺，和小胶质细胞。在非典型精分药物基础上加用米诺环素改进工作记忆，认知转移和规划。米氮平影响血清素，去甲肾上腺素能，胆碱能系统。在利培酮基础上加用米氮平可以改善语言和即刻记忆莫达非尼提高海马谷氨酸能活性和前额叶皮质的多巴胺活性在抗精分药物基础上加用莫达非尼可以改善工作记忆抗疱疹病毒特异药物在稳定剂量的抗精分药物上添加伐昔洛韦（患者之前接触过单纯疱疹病毒）可以提高
13、工作记忆和视觉对象学习功能CNS Spectrums (2014), 19, 142156.治疗 精神分裂症认知缺损（CDS）靶点和疗效一览表精神分裂症认知障碍发生的共性机制World Psychiatry 2014;13:224232)在神经水平，精分发生认知障碍的共同之处在神经水平，精分发生认知障碍的共同之处 可能是可能是：大脑背侧前额叶皮层大脑背侧前额叶皮层 、它与其他脑区的联系、它与其他脑区的联系 以及神以及神经递质系统的功能受损经递质系统的功能受损 5-HT1A受体在认知功能调控中发挥重要作用7 Adv Ther. 2008;25(10):1037-1056. 特别是特别是5-HT1
14、A受体受体在情感在情感和和认知的认知的调控中发挥重要作调控中发挥重要作用，这些受体主要位于用，这些受体主要位于海马海马锥形和颗粒状神经元以及皮锥形和颗粒状神经元以及皮质锥形神经元的突触后质锥形神经元的突触后5-HT1A受体激动剂改善认知的可能机制Behavioural Brain Research ，2008，195： 981025-HT1A受体激动剂可促进海马神经再生p 研究显示，海马区新的神经元的产生与5-HT1A受体直接激活相关 Neuropsychopharmacology 1999，21:46S51S 5-HT1A 受体激动剂丁螺环酮增加负鼠神经再生 European Neurops
15、ychopharmacology ，2009，19,：431439研究类容p 研究对象：研究对象： 共共9个年轻成年负鼠个年轻成年负鼠 和和11个老年负鼠个老年负鼠p 研究研究方法方法： 其中其中3个个 成年成年 和和 6个老年负鼠个老年负鼠 ，注射丁螺环酮注射丁螺环酮 3mg/kg（生理盐水溶解）（生理盐水溶解） 1h 后注射腹腔内注射溴脱氧尿苷（后注射腹腔内注射溴脱氧尿苷（BrDU)（75mg/kg) 两次，间隔两次，间隔2h （ BrDU作为标记物作为标记物 可以和细胞核结合可以和细胞核结合 注射丁螺环酮注射丁螺环酮3-4周后周后，动物麻醉取出大脑（切片，经过一系列的处理，动物麻醉取出大
16、脑（切片，经过一系列的处理 也也就是免疫组化染色就是免疫组化染色 分析不同脑区染色阳性细胞数，其中双标记分析不同脑区染色阳性细胞数，其中双标记BrDU-NeuN 代表神经元，双代表神经元，双标记标记BrDU-DCX代表新生（不成熟神经细胞），双标记代表新生（不成熟神经细胞），双标记 BrDUGFAP 代表代表星型胶质细胞星型胶质细胞European Neuropsychopharmacology ，2009，19,：431439丁螺环酮可促进海马再生 动物研究发现丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成，如图所示共焦放大图像European Neuropsychopharmacology
17、 ，2009，19,：431439丁螺环酮可促进海马再生p 动物研究动物研究发现发现：丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成，丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成，神经类细胞占新生细胞主导神经类细胞占新生细胞主导European Neuropsychopharmacology ，2009，19,：431439对照组对照组 负鼠负鼠丁螺环酮组丁螺环酮组 负鼠负鼠年老对照组年老对照组 负鼠负鼠年老丁螺环酮组年老丁螺环酮组 负鼠负鼠BrDU阳性细胞数阳性细胞数22长期使用5-HT1A 受体激动剂丁螺环减轻了创伤性脑损伤引起的认知和组织学缺陷J Neurotrauma. 2012 J
18、ul 1;29(10):1898-907研究内容p 研究对象：研究对象： 96个个 雄性雄性Sprague-Dawley 大鼠大鼠p 研究方法：研究方法： 大鼠麻醉后分为大鼠麻醉后分为 CCI 损伤组和损伤组和 假性损伤假性损伤 组，组， 在损伤后在损伤后24h 腹腔内给予丁螺环酮腹腔内给予丁螺环酮 不同剂量分别是不同剂量分别是 (0.01, 0.05, 0.1, 0.3, or 0.5mg/kg，一天一次，一天一次) 共共3周，对照组用盐水周，对照组用盐水 p 评估方法：评估方法： 分别在手术后分别在手术后 1-5天天 和和1419天天 评估运动功能（平衡评估运动功能（平衡/行走试验），空间
19、行走试验），空间学习和记忆功能（莫里斯水迷宫）学习和记忆功能（莫里斯水迷宫） 第第3周周 对海马对海马CA1/CA3 完整细胞和皮质完整细胞和皮质 损伤体积进行评估损伤体积进行评估J Neurotrauma. 2012 Jul 1;29(10):1898-907 丁螺环酮改善创伤性脑损伤（TBI)引起的认知损害 空间学习功能J Neurotrauma. 2012 Jul 1;29(10):1898-907受伤后天数受伤后天数* p0.0024 ,0.3mg/kg 丁螺环酮丁螺环酮 组对比其他组对比其他TBI 组组显著差异显著差异*p0.0001 0.3mg/kg 丁螺环酮丁螺环酮 组对比其他组
20、对比其他TBI 组显著差异组显著差异受伤后天数受伤后天数达达到到平平台台的的时时间间游游走走距距离离丁螺环酮保护创伤性脑损伤(TBI)引起组织学改变0.3mg/kg丁螺环酮组丁螺环酮组显著缩小脑损伤体积显著缩小脑损伤体积J Neurotrauma. 2012 Jul 1;29(10):1898-907损伤体积损伤体积美国有关丁螺环酮对大脑损伤治疗作用的研究 2012年9月美国印地安那大学医学和康复医院从美国政府获得2137500美元 ，在做丁螺环酮创伤性脑损伤后有关症状疗效研究丁螺环酮创伤性脑损伤后有关症状疗效研究研究概况p 研究注册号：研究注册号：ClinicalTrials.gov Ide
21、ntifier:NCT01821690p 研究发起者：美国印第安那大学研究发起者：美国印第安那大学p 研究题目：丁螺环酮治疗脑创伤后患者的易激惹和攻击症状研究题目：丁螺环酮治疗脑创伤后患者的易激惹和攻击症状p 研究类型：研究类型： 随机双盲安慰剂对照研究随机双盲安慰剂对照研究p 研究时间：研究时间：2013.5-2017.12p 研究分组：共研究分组：共74例，丁螺环酮例，丁螺环酮 vs安慰剂组安慰剂组 p 药物给药方法：丁螺环酮药物给药方法：丁螺环酮 15mg / 天起始，根据情况最大用到天起始，根据情况最大用到60mg/天天p 观察时间：观察时间：91天天p 主要观察指标：易激惹评分主要观
22、察指标：易激惹评分 https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01821690?term=Buspirone+for+the+Treatment+of+Traumatic+Brain+Injury+%28TBI%29+Irritability+and+Aggression&rank=1非典型抗精神病药加用丁螺环酮可显著改善患者认知障碍p一项随机双盲安慰剂对照研究一项随机双盲安慰剂对照研究p7373例精分患者（所有患者稳定的使用抗精分药物（有利培酮，奥氮平，氯氮平，齐拉西酮）例精分患者（所有患者稳定的使用抗精分药物（有利培酮，奥氮平，氯氮平，齐拉西酮）3
23、 3个月以个月以上，上， 研究时继续用；随机分入研究时继续用；随机分入2 2组：丁螺环酮组组：丁螺环酮组 30mg /30mg /天（天（n=36n=36），安慰剂组），安慰剂组 （n=37n=37）p分别在基线，在治疗后分别在基线，在治疗后 6 6周，周，3 3个月，个月，6 6个月个月 进行认知功能测试（括：进行认知功能测试（括： 注意力，语言流行，单词学注意力，语言流行，单词学习和记忆习和记忆 词语工作记忆，执行功能词语工作记忆，执行功能Schizophr Res. 2007;95:158-168.数数字字符符号号替替代代试试验验评评分分F=3.37 P=0.02数字符号替代试验是常规认
24、知功能评价数字符号替代试验是常规认知功能评价的指标，代表注意力和运动操作的指标，代表注意力和运动操作丁螺环酮显著改善精分认知功能，优于安慰剂BuspironeFrom Wikipedia, the free encyclopediaFrom Wikipedia, the free encyclopediaPharmacology and Mechanism 临床前研究显示丁螺环酮联合褪黑素刺激新的神经元生长，临床前研究显示丁螺环酮联合褪黑素刺激新的神经元生长，也就是神经再生也就是神经再生。 前期临床研究丁螺环酮显示：丁可以改善创伤性脑损伤后前期临床研究丁螺环酮显示：丁可以改善创伤性脑损伤后引起
25、的空间学习和记忆功能引起的空间学习和记忆功能。 丁螺环酮改善认知的可能机理D2/D3 受体拮抗丁螺环酮提高大脑皮质丁螺环酮提高大脑皮质DA 释放释放 丁螺环酮改变了丁螺环酮改变了 5-HT的利用的利用海马突触后5-HT1A受体失活或密度降低5-HT1A受体功能发生适应性改变：对5-HT 和5-HT1A 激动剂的反应发生改变 1-ppa2 拮抗作用Hum. Psychopharmcol Clin Exp(2009) Published online in Wiley InterScience丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症双盲、随机、安慰剂对照研究J Clin Psychopharmacol
26、. 2010 Dec;30(6):678-82.丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用p 目的：观察丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症的疗效目的：观察丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症的疗效p 方法：纳入方法：纳入4646例精神分裂症住院患者，随机分为例精神分裂症住院患者，随机分为2 2组：组： N=23人丁螺环酮（60mg/天） 利培酮 （6mg/天） N=20人 安慰剂 利培酮 （6mg/天）J Clin Psychopharmacol. 2010 Dec;30(6):678-82.丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用阴性症状评分PASS总评分阳性症状评分整体精神症状评分J
27、Clin Psychopharmacol. 2010 Dec;30(6):678-82.丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用p 结果：治疗结果：治疗8 8周结束后，丁螺环酮联合利培酮治疗组：周结束后，丁螺环酮联合利培酮治疗组： 阴性症状评分、阳性症状评分、整体精神症状评分、阴性症状评分、阳性症状评分、整体精神症状评分、PASSPASS总分均显著改善，总分均显著改善，明显优于安慰剂对照组。明显优于安慰剂对照组。 其中对阴性症状的改善优于阳性症状。其中对阴性症状的改善优于阳性症状。 并且丁螺环酮并且丁螺环酮60mg/60mg/天耐受性良好，未见严重不良反应。天耐受性良好，未见严重不良反应。J
28、 Clin Psychopharmacol. 2010 Dec;30(6):678-82.精神疾病患者普遍伴有焦虑症状p 焦虑是精神分裂症常见的症状，与高复发和高自杀率高度相关焦虑是精神分裂症常见的症状，与高复发和高自杀率高度相关（1）p 精神分裂谱疾病患者共病焦虑障碍的比例是精神分裂谱疾病患者共病焦虑障碍的比例是 38.3%， 常见的是常见的是 社交恐社交恐怖症怖症 ，创伤性应激障碍，以及强迫症，创伤性应激障碍，以及强迫症（2）p 焦虑症状越重精分疾病患者临床预后越差焦虑症状越重精分疾病患者临床预后越差（2）p 流行病学资料：流行病学资料： 精神分裂症伴发焦虑症状精神分裂症伴发焦虑症状 46
29、.3%，其中，其中 精神分裂症与焦虑障碍的共病率精神分裂症与焦虑障碍的共病率为为29.3% （3） 112例精神分裂症患者中有例精神分裂症患者中有71例出现焦虑症状例出现焦虑症状,占占63.40%（4） 偏执型精神分裂症患者共病心境障碍比例偏执型精神分裂症患者共病心境障碍比例57.%，其中，其中62% 伴焦虑障碍伴焦虑障碍（5）1、Psychiatry Res. 2013 Nov 30;210(1):1-7. doi: 10.1016/j.psychres.2013.07.030. Epub 2013 Aug 7.2、Expert Opin Investig Drugs. 2014 Nov 2
30、5:1-11. Epub ahead of print3、临床精神医学杂志，2004,14（1）：9-114、临床精神医学杂志,2002，12（2） ：745、Case Rep Psychiatry. 2014;2014:124564. doi: 10.1155/2014/124564. Epub 2014 Sep 11总 结认知功能障碍是认知功能障碍是精分患者重要症精分患者重要症状维度状维度精分患者的认知精分患者的认知功能关系疾病预功能关系疾病预后和恢复后和恢复目前目前FDAFDA没有批准上没有批准上市一个治疗精分患者市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物的认知缺陷的药物当前很多治疗精分认当前很
31、多治疗精分认知缺陷的研究：针对知缺陷的研究：针对DA,5-HT,NE,GABA,DA,5-HT,NE,GABA,谷谷氨酸，起到一定作用氨酸，起到一定作用动物研究发现：丁螺动物研究发现：丁螺环酮可以刺激海马神环酮可以刺激海马神经再生经再生丁螺环酮可以缓解创丁螺环酮可以缓解创伤性脑损伤（伤性脑损伤（TBI)TBI)引引起的认知损害起的认知损害临床研究显示：丁螺临床研究显示：丁螺环酮联合抗精分药物环酮联合抗精分药物可以改善认知功能可以改善认知功能欢迎提出宝贵意见！p 认知缺损是精分的重要症状维度，应该高度重视和给予有效干预，您认知缺损是精分的重要症状维度，应该高度重视和给予有效干预，您的观点是什么？的观点是什么？p 目前还没有上市一个药物针对精分认知缺陷，针对一舒目前证据，使目前还没有上市一个药物针对精分认知缺陷，针对一舒目前证据，使用一舒辅助治疗精分认知缺陷，您的观点是什么？用一舒辅助治疗精分认知缺陷，您的观点是什么？p 精分认知缺损早期就存在，持续于整个病程，早期干预应该是更利于精分认知缺损早期就存在，持续于整个病程，早期干预应该是更利于疾病康复，在治疗早期就使用一舒协助改善认知缺损，您的观点是什疾病康复，在治疗早期就使用一舒协助改善认知缺损，您的观点是什么？么？p 您支持使用一舒协助改善精分患者认知吗？更多好的建议是什么？您支持使用一舒协助改善精分患者认知吗？更多好的建议是什么？
