1、第十六章第十六章 遗传病的治疗遗传病的治疗遗传病治疗方法遗传病治疗方法v传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗种类少；种类少； 手术治疗手术治疗 饮食治疗饮食治疗 药物治疗药物治疗v基因治疗：治本，根治基因治疗：治本，根治一、手术矫正：一、手术矫正：如：唇裂、腭裂如：唇裂、腭裂单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。第一节第一节 手术治疗手术治疗一、矫正畸形：一、矫正畸形：如：唇裂、腭裂
2、如：唇裂、腭裂遗传性球形红细胞增多症：遗传性球形红细胞增多症：脾切除（改善症状）脾切除（改善症状） 红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。一、手术矫正一、手术矫正第一节第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植肾移植：最成功器官移植 1954 1954年年 MurryMurry等首次成功完成同卵双生子间的肾移等首次成功完成同卵双生子间的肾移植手术，并因此获得植手术，并因此获得19901990年诺贝尔奖，开创了器官移植年诺贝尔奖，开创了器官移植的新纪元。的新纪元。先天性肾病：肾先天性肾病：肾双侧
3、肾肿大，腹部严重水肿和腹胀双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀 婴儿型多囊肾：婴儿型多囊肾：肾肾双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状，肝囊肿。葡萄状，肝囊肿。一、手术矫正一、手术矫正第一节第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植肾移植：最成功器官移植骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者 1 1）收集骨髓：用细针）收集骨髓：用细针从供体髂骨部位抽取骨从供体髂骨部位抽取骨髓髓外周血干细胞外周血干细胞骨髓移植：免疫缺陷患者骨髓移植：免疫缺陷患者 一、手术矫正一、手术矫正第一节
4、第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植肾移植：最成功器官移植骨髓移植：免疫缺陷患者骨髓移植：免疫缺陷患者 胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷）酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷） 同种异体移植同种异体移植羊水中甲基丙二酸含量增高：胎儿可能患甲基羊水中甲基丙二酸含量增高：胎儿可能患甲基丙二酸症，引起新生儿发育迟缓和酸中毒丙二酸症，引起新生儿发育迟缓和酸中毒出生出生前和出生后给母体和患儿注射大量前和出生后给母体和患儿注射大量VBVB1212。羊水中羊水中T T3 3增高：胎儿可能患甲
5、状腺功能低下增高：胎儿可能患甲状腺功能低下孕妇服用甲状腺素。孕妇服用甲状腺素。原则：原则：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗第二节第二节 药物治疗药物治疗原则：原则：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗 第二节第二节 药物治疗药物治疗二、症状前治疗二、症状前治疗患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。原则：原则：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗产前诊断产前诊断第二节第二节 药物治疗药物治疗二、症状前治疗
6、二、症状前治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗去其所余：去其所余：螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）青霉胺青霉胺促排泄剂：家族性高胆固醇血症促排泄剂：家族性高胆固醇血症考来烯胺考来烯胺代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症别嘌呤醇别嘌呤醇血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病平衡清除：溶酶体贮积病平衡清除：溶酶体贮积病酶制剂酶制剂三、现症病人治疗三、现症病人治疗v补其所缺补其所缺激素替代治疗：激素替代治疗：X X染色体畸变、糖尿病染色
7、体畸变、糖尿病酶疗法：酶疗法： 诱导：新生儿非溶血性高胆红素诱导：新生儿非溶血性高胆红素苯巴比妥苯巴比妥 补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）维生素疗法：代谢病维生素疗法：代谢病现症病人药物治疗现症病人药物治疗原则：禁其所忌原则：禁其所忌第三节第三节 饮食疗法饮食疗法第四节第四节 基因治疗基因治疗v方式：方式：R体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代有害基因仍能传给后代易于成功易于成功R生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布
8、在人群中散布理想方法（技术困难、伦理学）理想方法（技术困难、伦理学）v概念：概念：运用运用DNADNA重组技术设法修复患者细胞中有缺重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。的目的。一、基因治疗的策略一、基因治疗的策略u直接治疗直接治疗v基因修正基因修正 (gene correction)(gene correction)：对突变的：对突变的DNADNA进进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。正常部分予以保留。目前技术还无法达到。
9、v基因替代基因替代（gene replacementgene replacement）: : 定点导入外定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。因组无任何改变。u间接治疗间接治疗v基因增强基因增强(gene augmentation)(gene augmentation)：非定点导入：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。v基因干预基因干预（gene interferencegene interference）: : 将特定的将特定的反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平
10、反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目的。的。一、基因治疗的策略一、基因治疗的策略第四节第四节 基因治疗基因治疗二、基因治疗的程序二、基因治疗的程序u目的基因的准备目的基因的准备 分离和克隆正常目的基因：分离和克隆正常目的基因：DNADNA重组、分子克隆重组、分子克隆v靶细胞的选择靶细胞的选择 体内保持长寿命、具分裂能力细胞体内保持长寿命、具分裂能力细胞干细胞、前体干细胞、前体细胞细胞 原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化
11、不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化二、基因治疗的程序二、基因治疗的程序w 载体的选择载体的选择理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、稳定性；制备工艺简单而安全稳定性；制备工艺简单而安全类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、亲和力低）性低、免疫原性低、亲和力低）x目的基因的转移目的基因的转移 目的基因的转移方法目的基因的转移方法 目的基因的转移
12、方法目的基因的转移方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法病毒介导转移法病毒介导转移法v以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。染受体宿主细胞，完成基因转移。应用应用DNADNA和和RNARNA的碱基互补可形成同源或异源双链的碱基互补可形成同源或异源双链原理，人工合成反义原理，人工合成反义RNA(RNA(或或DNA)DNA)，和，和mRNAmRNA互补，使其互补，使其灭
13、活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。( (一一) )反义寡核苷酸技术反义寡核苷酸技术三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法TdRdTMPdTDPdTTP1TKHSV1TKHSVcytosol TKcytosol dTMP-Kcytosol dNDP-KGCVGCVMPGCVDPGCVTP1TKHSV1TKHSVcytosol dNDP-K三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法Suicide GenevBy-stander effectSuicide GenevBy-stander effectSuicide
14、GenevBy-stander effect多抗药性多抗药性(MDR)基因基因（三）多抗药性基因疗法（三）多抗药性基因疗法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿瘤的生长或逆转偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿瘤的生长或逆转其表型，实际上是基因添加的一种方式。其表型，实际上是基因添加的一种方式。（四）抑癌基因疗法（四）抑癌基因疗法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶(ADA)(ADA)缺乏症是缺
15、乏症是ARAR致死性疾病，患者致死性疾病，患者由于由于ADAADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使生毒性效应，使T T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。缺陷症，引起反复感染，以致死亡。缺乏症缺乏症四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗（一）遗传病的基因治疗地方伦理小组地方伦理小组地方生物地方生物安全小组安全小组NIHRACHGTSFDA考虑治疗程序的特点，考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定产品
16、质量控制和鉴定考虑治疗方案对受治患考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较预期疗效和潜在危险相比较临床基因治疗方案临床基因治疗方案缺乏症的基因治疗缺乏症的基因治疗19901990年，年，AndersonAnderson小组小组 ( (法国法国) )(A)nLTRLTRADAneoSV缺乏症的基因治疗缺乏症的基因治疗Ashanti de SilvaAshanti ADA缺乏症患者缺乏症患者v在开始治疗的在开始治疗的1010个半月中，重复注射个半月中，重复注射7 7次。次。vADA: 1% 25%缺乏症的基因治疗缺乏症的基因治疗19911991年
17、复旦大学首次进行乙型血年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移移因子的因子的cDNAcDNA到体外培养的患者皮到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。患者体内可检测患者体内可检测因子的基因表因子的基因表达产物，浓度约为正常人的达产物，浓度约为正常人的 5 5。2 2、血友病、血友病B B四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗（一）遗传病的基因治疗 细胞因子用于肿瘤基因治疗细胞因子用于肿瘤基因治疗1984198419871987年，淋巴激活的杀伤细胞年，淋巴激活的杀伤细胞(
18、LAK) (LAK) 19861986年，肿瘤浸润淋巴细胞年，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)(TIL)结合结合IL-2IL-219911991年，肿瘤坏死因子年，肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)治疗黑色素瘤治疗黑色素瘤（二）（二）肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（三）（三）病毒性疾病的基因治疗病毒性疾病的基因治疗RNAi RNAi 是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机制，可以与靶向制，可以与靶向mRNAmRNA结合，导致目的基因表达沉默。结合，导致目的基因表达沉默。德国柏林人德国柏林人Timothy B
19、rownTimothy Brown：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病患者。病患者。BrownBrown感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治疗方法是给他换血，所换血液来自一位血液中疗方法是给他换血，所换血液来自一位血液中T T细胞的受体基细胞的受体基因因CCR5CCR5存在先天缺陷的供体。存在先天缺陷的供体。CCR5CCR5正是艾滋病病毒入侵到细胞正是艾滋病病毒入侵到细胞内部的必经途径。经过一段时间治疗，内部的必经途径。经过一段时间治疗，BrownBrown痊愈了。痊愈了。四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用1999
20、1999年年9 9月，月，ArizonaArizona的的Jesse GelsingerJesse Gelsinger因患鸟氨因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶酸氨甲酰基转移酶(OTC)(OTC)部分缺乏症在部分缺乏症在PennsylvaniaPennsylvania大大学接受基因治疗，学接受基因治疗，4 4天后出现发热、凝血而死亡，成为天后出现发热、凝血而死亡，成为死于基因治疗实验的第一个病人。死于基因治疗实验的第一个病人。1.1.导入基因的持续表达导入基因的持续表达五、基因治疗中存在的问题及解决方法五、基因治疗中存在的问题及解决方法2.2.导入基因的高效表达导入基因的高效表达3.3.安全性问题安全性
21、问题 Gelsinger Gelsinger事件事件本章节重点本章节重点v药物治疗和饮食控制疗法的原则药物治疗和饮食控制疗法的原则v基因治疗的概念基因治疗的概念v目的基因转移的方法目的基因转移的方法v基因治疗的应用基因治疗的应用p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over. I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
