1、乳腺癌内分泌治疗的新理念()文稿演示乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念背景介绍背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意的问题乳癌内分泌治疗需注意的问题乳腺癌的主要治疗手段乳腺癌的主要治疗手段 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗 生物治疗生物治疗内分泌治疗内分泌治疗 策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境 内分泌治疗的方法内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成减少体内雌激素的生物合成 卵巢
2、去势卵巢去势 ( ( 手术手术, , 放疗放疗, GnRH, GnRH类药物类药物 ） 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合抑制雌激素与受体的结合 与雌激素竞争受体与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬他莫昔芬 ） 破坏受体的功能破坏受体的功能: : （ fulvestrant fulvestrant ）其他其他 ( (雌激素雌激素, , 孕激素，雄激素孕激素，雄激素 ) )Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349.Miller and Ingle, eds. Endocrine
3、 Therapy in Breast Cancer. 2002.肿瘤细胞肿瘤细胞抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗雌激素生雌激素生物合成物合成雌激素生雌激素生物合成物合成细胞核细胞核Premenopausal oestrogen productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH + LH)ACTHAdrenalglandsPituitary glandOestrogensAndrogens OestrogensPeripheral conversion (aromatase enzyme)OvaryACTH, adrenoc
4、orticotrophichormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormoneZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX Postmenopausal oestrogen productionAnastrozole;LHRH, luteinising hormone-releasing hormone乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951
5、 1953 1973 1981 1990s2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂 (AI)第三代AI (瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得现有的内分泌治疗药物：现有的内分泌治疗药物：( (一一) ) 抗雌激素药抗雌激素药 1 1TAMTAM 2 2法乐通（托瑞米芬）法乐通（托瑞米芬）( (二二) )芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂： 1 1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2 2甾体激素：依西美坦甾体激素：依西美坦( (三三) ) 孕激素：孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。甲孕酮
6、、甲地孕酮、甲羟孕酮。( (四四) ) 雄激素雄激素( (五）促黄体激素释放激素类似物（五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHaLHRHa） 诺雷德（诺雷德（ZzoladexZzoladex）3.6mg3.6mg缓释植入剂缓释植入剂三苯氧胺三苯氧胺雌激素受体雌激素受体结合结合脂肪脂肪 肌肉肌肉 肾上腺肾上腺雄激素雄激素芳香化酶芳香化酶雌激素雌激素依西美坦依西美坦雌激素受体雌激素受体三苯氧胺三苯氧胺依西美坦依西美坦芳香化酶芳香化酶结合结合雌激素雌激素雌激素受体雌激素受体结合结合抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制三苯氧胺和依西美坦作用机制内分
7、泌治疗内分泌治疗 vs. vs. 化疗化疗内分泌内分泌化疗化疗作用机制作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞胞对正常细胞的影响对正常细胞的影响 影响小，副作用小影响小，副作用小有杀伤，副作用大有杀伤，副作用大疗效疗效 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗起效时间起效时间相对较慢，相对较慢，2 28 8周起效周起效相对较快，相对较快，1 12 2周起效周起效缓解率缓解率505060%(ER60%(ER或或PRPR阳性阳性) )50-60%50-60%缓解期缓解期缓解期长，缓解期长，1212个月个月缓解期短，缓解期短，4 46 6个
8、月个月毒性反应毒性反应轻微轻微较重较重生活质量生活质量较好较好较差较差治疗费用治疗费用治疗费用治疗费用较低较低, 2000, 2000元元/ /月月较高，较高， 500050001400014000元元/3/3周周支持治疗支持治疗通常不需要通常不需要升白、止吐等支持治疗升白、止吐等支持治疗住院费用住院费用无无经常需要住院经常需要住院无病生存率无病生存率总生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗5 5年年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%8
9、0.973.087.873.2YearsTamoxifenControl91.4% of patients% of patientsEarly Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗5 5年年Control34.8Breast Cancer MortalityBreast Cancer Mortality (%)0102003040605010515YearsAb
10、out 5 years of tamoxifen15-year gain 9.2% (SE 1.2)Logrank 2p0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence (%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-year gain 11.8% (SE 1.3)Logrank 2p0.0000133.238.324.726.515.1Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. The Lancet. Vol 365 May 14, 2005. 显著降低复发率（显著降低复
11、发率（14）和死亡率（）和死亡率（9） 降低对侧乳腺癌发生降低对侧乳腺癌发生率率 骨保护作用骨保护作用 耐药耐药 拟雌激素样作用拟雌激素样作用 子宫内膜增厚子宫内膜增厚 血栓栓塞血栓栓塞 不良反应不良反应 热潮红热潮红 阴道出血、排液阴道出血、排液优点优点缺点缺点他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗1010年年 比比TAM更有效更有效 子宫内膜癌子宫内膜癌 血栓栓塞发生血栓栓塞发生 骨质丢失骨质丢失 脂质代谢脂质代谢 心血管事件心血管事件优势优势潜在的危险潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗芳香化酶抑制剂辅助治疗AIAI与与TAMTAM疗效方面的差别疗效方面的差别 TAM 耐药耐药 治疗时间治疗时间
12、10年年 潜在的对潜在的对ErbB2阳阳性疗效差性疗效差 AIs 耐药耐药 比比TAM疗效更好疗效更好 潜在的对潜在的对ErbB2阳阳性疗效增加性疗效增加二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向： 更加注重寻证医学证据：更加注重寻证医学证据： 根据最新成果制定治疗方案。根据最新成果制定治疗方案。 对危险分级进行研究、修改；对危险分级进行研究、修改；内分泌治疗敏感性的划分：内分泌治疗敏感性的划分： 对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗敏感的乳腺癌：对内分泌治疗敏感的乳腺癌：受体阳
13、性受体阳性 （ 免疫组化或生化检测方法免疫组化或生化检测方法 ）；）；内分泌治疗可能提高内分泌治疗可能提高DFSDFS和总生存率和总生存率对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗敏感性不确定 受体表达数量低下（受体表达数量低下（ 1010的细胞表达的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达；或缺乏孕激素受体表达； 某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如HerHer2 2过表达对过表达对TAMTAM抵抗抵抗 ），较多淋巴结），较多淋巴结转移；转移； 但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同不确定，可能视不同的
14、治疗阶段而不同（ 如：淋巴结累及情况或月经状况如：淋巴结累及情况或月经状况 ） 此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。建议联合化疗。对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗不敏感未检测到受体表达：未检测到受体表达： 12cm 2cm 划为中高危划为中高危 新的危险度评估指标新的危险度评估指标 HerHer2/neu 2/neu 基因基因 肿瘤周围血管侵犯（肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵犯特别是淋巴血管侵犯 ）乳腺癌复发转移的危险度分级乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险低度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 并同时具备以下所有特征并同时具备以下所有特征标本中病灶
15、大小（标本中病灶大小（pT）2cm， 且分级且分级b 1级级 肿肿瘤周血管未被侵犯瘤周血管未被侵犯c HER2 基因没有过度表达或扩增基因没有过度表达或扩增d 年龄年龄35岁岁中度危险中度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 且有下列至少一条：且有下列至少一条：标本中病灶大小（标本中病灶大小（pT）2cm， 或分级或分级b 2-3级级 有肿瘤周血管肿瘤侵犯有肿瘤周血管肿瘤侵犯c HER2基因过度表达或扩增基因过度表达或扩增 d 年龄年龄35岁岁阳性淋巴结阳性淋巴结1-3个个 且且 无无HER2的过度表达和扩增。的过度表达和扩增。高度危险高度危险阳性淋巴结阳性淋巴结1-3个个 且且 HER2过度表达或扩增。
16、过度表达或扩增。阳性淋巴结阳性淋巴结4个或以上转移者。个或以上转移者。辅助治疗的原则：辅助治疗的原则： 两个决定性的因素决定治疗的选择：两个决定性的因素决定治疗的选择： 1 1、对内分泌治疗的反应性、对内分泌治疗的反应性 ER+ or PR+ ER+ or PR+ 和受体表达的程度？和受体表达的程度？ HerHer2 2过表达？过表达？ 2 2、复发风险复发风险、复发风险复发风险: : 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于低危因素（如：肿瘤小于1cm, 1cm, 分期较早分期较早) ) 高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危
17、险高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：因素（如：ER-,ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.
18、asp. Accessed July 27, 2005. 治疗模式Nil no adjuvant systemic therapyNil no adjuvant systemic therapy三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略 NCCNNCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代内分泌治疗，第三代AIsAIs已经向已经向TAMTAM金标金标准的地位发起挑战；准的地位发起挑战； AIsAIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。1 1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗 病人可
19、选择接受或不接受卵巢的切除去病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；势或功能抑制； 同时联合同时联合TAM 2- 3TAM 2- 3年作为基本选择。年作为基本选择。1.1. TAM1.1. TAM治疗治疗2-32-3年后仍为绝经前状态年后仍为绝经前状态 应完成应完成5 5年年TAMTAM治疗；治疗； 5 5年年TAMTAM辅助内分泌治疗结束后，若病人辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受进入绝经状态，可再接受5 5年来曲唑治疗；年来曲唑治疗； 若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。治疗。1.2.1.2.TAMTAM治疗治疗2-32-3年后
20、若处于年后若处于绝经状态：绝经状态： 可选择继续完成可选择继续完成5 5年年TAMTAM治疗，此后再接治疗，此后再接受受5 5年来曲唑治疗；年来曲唑治疗； 也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成完成5 5年辅助内分泌治疗。年辅助内分泌治疗。2 2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 TAM 5TAM 5年为标准选择。年为标准选择。 阿那曲唑或来曲唑阿那曲唑或来曲唑5 5年可作为选择之一。年可作为选择之一。 先接受先接受2- 32- 3年年TAMTAM治疗，其间再切换到依治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成西美坦或阿那曲唑，完成5 5年
21、内分泌治疗。年内分泌治疗。 先接受先接受TAM 5TAM 5年，再切换到来曲唑年，再切换到来曲唑5 5年。年。 若有若有AIsAIs的禁忌证的禁忌证, ,或病人拒绝接受或病人拒绝接受AisAis，或者无法耐受或者无法耐受AIsAIs的毒性反应，的毒性反应，TAM 5-10TAM 5-10年为标准选择年为标准选择四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？乳腺癌流行病学的发现：在亚洲，Luminal A型乳腺癌妇女约占60%Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807
22、-1814.N=1028 Luminal A=ER+和/或PR+和HER2- Luminal B=ER+和/或 PR+和HER2+ HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+ Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+ Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/ EGFR全部为阴性 61%9%12%13%5%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassifiedLuminal A型患者： 50岁Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20
23、09; 18(6):1807-1814.患者分布P0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassified50岁Luminal A型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 (S8814)入组时间 (年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF (n=262)他莫昔芬 (n=82)无病生存率绝经后患者Albain K,et al. Breast Cancer Res Treat 2005.Luminal A型
24、早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 (IBCSG)Thurlimann B, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 113:137-144.DFS (%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级3：77%；肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达转移性乳腺癌的内分泌治疗决策l 所有乳腺癌患者必须化疗吗？对于Luminal A型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益在亚洲，Lum
25、inal A型约占所有患者的60%，且50岁的患者全球专家共识现已将Luminal A型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度二、内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？转移性乳腺癌 (MBC)l 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌l 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年l 转移性乳腺癌的治疗目标 控制疾病与症状 延长生存 减少毒性 保证机体功能、社会功能及生活质量Huober J and Thurlimann B. Br
26、east Care 2009; 4:367-372.转移性乳腺癌的治疗方法l 内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1 内分泌治疗的毒性相对较低2 内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2l 化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2.
27、2011. Breast Cancer: MS39-41.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制l 阻断雌激素合成，降低雌激素水平 代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得)l 部分阻断雌激素受体活性 代表药物：他莫昔芬l 全部阻断雌激素受体活性 代表药物：芙仕得l 其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.随机分组 (1:1:1)患者随访至死亡治疗中止 / 接受标准治疗
28、客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得1mg po, qd(n=263)甲地孕酮40mg po, qid(n=253)主要终点 至肿瘤进展时间(TTP) 缓解率 安全性次要终点 至治疗失败时间(TTF) 缓解持续时间 生活质量 总生存期他莫昔芬治疗后复发的绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出明显的疗效和安全性的优势瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.总生存率 (%)4时间 (年)0123020406080100P=0.025 26.7瑞宁得1mg (n=263)甲地孕酮40mg (n=253)22.5瑞宁
29、得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机 1:1瑞宁得 1mg /日 + 安慰剂(n=511)他莫昔芬 20mg /日+ 安慰剂(n=510)主要研究终点 至肿瘤进展时间(TTP) 肿瘤客观缓解率 耐受性次要研究终点 至治疗失败时间 (TTF) 缓解/临床获益持续时间 总生存期Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTPBonneterre et
30、 al. Cancer 2001; 92: 22472256.42061218243036时间 (月)无进展率 (%)020406080100瑞宁得 (n=305)他莫昔芬 (n=306)P=0.022 10.76.4绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的荟萃分析Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每月起始12周为每
31、6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mg bid20mg bid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+ 和/或 PR+或未知及DFI2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期LHRHa+他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高疗效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期 (月)12.92.5中位PFS (月)28.75.4客观缓解率 (%)338.829.7Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.1. HR=0.78; 95%CI=0.63-0.96; P=0.022. HR=0.70; 95%CI=0.58-0.853. P=0
32、.03生存概率 (%)036912时间 (年)100806040200NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗决策l 内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？对于内分泌敏感
33、型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬三、为什么还需要新的药物？内分泌治疗对受体阳性患者的必要性l 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗l 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗l 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.没有内分泌治疗新药年代的治疗模式Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物很有限患者不得不提早接受化疗他莫昔芬辅助或
34、一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗出现内分泌治疗新药以后的治疗模式Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物增加患者可进一步延缓化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得辅助治疗瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美
35、坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞宁得/来曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗内分泌治疗新药出现前后的可能治疗途径比较Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后转移性乳腺癌的
36、内分泌治疗决策l 为什么还需要新的药物？只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗四、认识芙仕得芙仕得：转移性乳腺癌内分泌治疗全新选择l 一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂 结合、阻断并下调雌激素受体 对雌激素受体没有激动作用l 同类药物中的第一个 与众不同的作用机制 肌肉注射，每月一次l 已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上
37、市，包括中国芙仕得与其它抗雌激素药物化学结构式的比较ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得 (氟维司群)7-9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇 7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3Faslodex Product Monograph.芙仕得：独特且与众不同的作用机制l 与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机
38、制可能带来的临床获益4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1):
39、 S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者阴性患者疾病危机阶段疾病危机阶段 快速进程快速进程 侵袭性疾病侵袭性疾病 转移转移至至高风险部位，高风险部位，需要马上进行医疗需要马上进行医疗干预干预 需要全身性治疗的需要全身性治疗的高症状性高症状性 有生命危险有生命危险中度内脏负荷中度内脏负荷 中速病程中速病程 在重要部位发生在重要部位发生内脏转移（如肝内脏转移（如肝转移）转移）
40、更高的疾病负担；更高的疾病负担；大范围大范围/多处多处/分散分散转移转移 迫切的疾病危机迫切的疾病危机 需要对症治疗的需要对症治疗的症状症状低度内脏负荷低度内脏负荷 慢速或中速病程慢速或中速病程 有可能发生骨转移有可能发生骨转移 低风险度的内脏转低风险度的内脏转移（如肺转移、软移（如肺转移、软组织转移等）组织转移等） 1至至2处的离散转处的离散转移移 轻微症状轻微症状高骨负荷高骨负荷 慢速或中速病程慢速或中速病程 承重骨转移承重骨转移 极少症状极少症状慢慢速速病病 慢速病程慢速病程 极少骨转移（非承极少骨转移（非承重骨）重骨）/低风险软组低风险软组织转移（如皮肤织转移（如皮肤/淋淋巴等）巴等）
41、 无症状无症状63是否可以对晚期乳腺癌患者进行如下分类？是否可以对晚期乳腺癌患者进行如下分类？A类患者慢速病程B类患者类患者高骨负荷D类患者类患者中度内脏负荷E类患者疾病危机阶段C类患者类患者低度内脏负荷64辅助治疗复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性可能氟维司群治疗的优势人群芙仕得显著降低雌激素受体(ER)的表达NS = 无统计学差异ER H评分均值1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.02
42、4Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)的表达NS = 无统计学差异PgR H评分均值1SEM安慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.未成熟大鼠中的子宫营养作用及抗子宫营养作用芙仕得抑制雌激素受体的
43、活性，无激动作用他莫昔芬他莫昔芬 + 雌二醇芙仕得芙仕得 + 雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g 体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量 (mg/kg)050100150200250050100150200对照0.025 0.050.10.20.5芙仕得剂量 (mg/kg)250 单用他莫昔芬增加子宫重量 他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用 单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.2. Wakeling A e
44、t al. Cancer Res 1991; 51:38673873.芙仕得抑制肿瘤生长时间为他莫昔芬的两倍他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用Osborne CK, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:746750.平均肿瘤体积 (mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用芙仕得能抑制对他莫昔芬耐药的肿瘤生长Osborne CK, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34:899
45、5.0200400020406080100120他莫昔芬 + 芙仕得100300500天平均肿瘤体积 (mm3)他莫昔芬芙仕得芙仕得：新型抗雌激素药物他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体 下调雌激素受体 无类雌激素样激动作用 他莫昔芬耐药的疗效 芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准转移性乳腺癌的内分泌治疗决策：总结与结语l 并非所有乳腺癌患者都需要化疗，对于Luminal A型早期乳腺癌，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并没有带来额外的获益l 所有乳腺癌患者中约四成为转移性乳腺癌，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选，并且如有可能应尽可能延长内分泌治疗的时间l 芙仕得作为新
46、型的抗雌激素药物，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准五、乳癌内分泌治疗需注意的问题五、乳癌内分泌治疗需注意的问题1 1、绝经期的界定问题、绝经期的界定问题; ;2 2、Her-2Her-2在内分泌治疗中的作用在内分泌治疗中的作用; ;3 3、AIsAIs辅助治疗的合理时间辅助治疗的合理时间? ?4 4、AIsAIs可否用于受体阴性乳癌？可否用于受体阴性乳癌？5 5、内分泌治疗的骨质疏松问题、内分泌治疗的骨质疏松问题; ;1 1、绝经期的界定问题、绝经期的界定问题 在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。不同的标准。 由于绝经与否对于乳腺
47、癌内分泌药物的由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，选择至关重要，20062006年年NCCNNCCN指南对此作指南对此作了明确的界定。了明确的界定。绝经的标准：绝经的标准： 停经停经2 2年；年； 既往接受了双侧卵巢切除术。既往接受了双侧卵巢切除术。 (1)(1)年龄年龄6060岁。岁。 (2)(2)若年龄若年龄6060岁，必须具备以下两个条件才可岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经：界定为绝经： 在不接受化疗、在不接受化疗、TAMTAM、托瑞米酚治疗或卵、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经巢抑制干预下，闭经1212个月；个月； FSHFSH和雌激素水平处于绝经期范围；和雌激
48、素水平处于绝经期范围； 如果病人在服用如果病人在服用TAMTAM或托瑞米酚过程中出现闭经，或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄并且病人年龄6060岁，只有岁，只有FSHFSH和雌激素达到绝经期和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。水平，才可界定为绝经。化疗常导致绝经前期病人闭经化疗常导致绝经前期病人闭经 这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄 有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌病人，其雌2 2醇水平仍处于绝经前水平。醇水平仍处于绝经前水平
49、。 AIsAIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑来曲唑3-7d3-7d就可有效诱发卵巢排卵。就可有效诱发卵巢排卵。 一项相关研究发现接受来曲唑治疗的一项相关研究发现接受来曲唑治疗的2222例例病人中，病人中，4 4例出现意外妊娠。例出现意外妊娠。2 2、Her-2Her-2在内分泌治疗中的作用在内分泌治疗中的作用 Her-2Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。前尚在探讨中。 对于对于Her-2Her-2过度表达的激素受体阳性的绝过度表达的
50、激素受体阳性的绝经后病人，经后病人，AIsAIs较较TAMTAM可获得更高的临床缓可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；解率，研究的样本还相对较小； 专家组认为还不宜推荐应用专家组认为还不宜推荐应用Her-2Her-2状态来状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；指导辅助性内分泌治疗方案的设计； 不少临床医生还是倾向于对不少临床医生还是倾向于对Her-2Her-2过度表过度表达的绝经后病人，选择应用达的绝经后病人，选择应用AIs.AIs.3 3、AIsAIs辅助治疗的合理时间辅助治疗的合理时间? ? ATACATAC和和MA-17MA-17这两个辅助应用这两个辅助应用AIsAIs最长的试
