1、冠心病抗栓治疗 血栓形成是动脉粥样硬化及其并发症的重血栓形成是动脉粥样硬化及其并发症的重要因素要因素 抗栓抗栓(抗血小板、抗凝抗血小板、抗凝)已成为冠心病治疗基已成为冠心病治疗基石石 针对冠心病抗栓治疗的新药不断出现并进针对冠心病抗栓治疗的新药不断出现并进行了大量循征医学研究，抗栓策略转化为行了大量循征医学研究，抗栓策略转化为日常临床实践日常临床实践 简明的抗栓治疗指南指导冠心病的血栓防简明的抗栓治疗指南指导冠心病的血栓防治治主要内容STEMI NSTE ACS PCI 稳定冠心病一级预防ADP受体拮抗剂GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂 阿司匹林临床情况临床情况推荐推荐一级预防：一级预防：10
2、10年心脏事件风险年心脏事件风险10%10%阿司匹林阿司匹林75-150150mg/mg/天，优于天，优于VitK拮抗剂（拮抗剂（VKAVKA）不接受抗栓治疗不接受抗栓治疗稳定型、慢性冠状动脉疾病稳定型、慢性冠状动脉疾病每天每天7575150150mgmg怀疑为怀疑为STEMISTEMI胸痛（除非有禁忌证胸痛（除非有禁忌证或已经服用）或已经服用）阿司匹林阿司匹林150-300150-300mgmg嚼服，非肠溶制剂更佳嚼服，非肠溶制剂更佳STEMISTEMI初诊时阿司匹林初诊时阿司匹林150150300300mgmg嚼服，嚼服，无限期治疗，每天无限期治疗，每天7575150150mgmg；NST
3、E ACS立即口服阿司匹林（立即口服阿司匹林（75300mg），），长期口服长期口服每日每日75150 mg NSTEACSNSTEACS或或STEMISTEMI后，后，CABGCABG术前术前不应停药，且不应停药，且CABGCABG术后应尽快（术后应尽快（2424小时内）小时内）开始阿司匹林（开始阿司匹林（75-30075-300mgmg）术前至少术前至少2 2小时阿司匹林小时阿司匹林7575mgmg300mg300mg。小剂小剂量阿司匹林（量阿司匹林（7575mgmg100mg100mg）至少应于术前至少应于术前2424小时服药。小时服药。PCIPCI阿司匹林 服用阿司匹林后出血或有出血危
4、险因素，推荐使用小剂量阿服用阿司匹林后出血或有出血危险因素，推荐使用小剂量阿司匹林司匹林(100mg/d)。 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷格雷75mg/d替代。替代。 药物相互作用药物相互作用 不应同时使用布洛芬不应同时使用布洛芬 非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林 需要合用非类固醇抗炎药物应选择环氧化酶需要合用非类固醇抗炎药物应选择环氧化酶-2（COX-2)抑制剂。抑制剂。 正确认识正确认识“阿司匹林无效阿司匹林无效”或或“阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗” 估计有估计有5.2%40服用阿司
5、匹林患者存在一定程服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗”。 抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。放弃抗血小板治疗。 目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。 药物剂量负荷量 维持量监测血小板/白细胞计数氯吡格雷300-600mg75mg，每天一次否噻氯匹定500mg250mg，每天两次是临床情况临床情况推荐推荐NSTE ACSNSTE ACS：不准备早期（不准
6、备早期（5 5天内）天内）PCI或或CABG氯吡格雷（负荷剂量氯吡格雷（负荷剂量300mg），），然后然后75mg/d持续持续912个月个月优于噻氯匹定优于噻氯匹定250250mgmg，每日二次，负荷剂量每日二次，负荷剂量500500mgmg服用氯吡格雷并拟行服用氯吡格雷并拟行CABG术前术前5天停用氯吡格雷，除非天停用氯吡格雷，除非CABG紧急程紧急程度超过出血危险度超过出血危险24小时内进行血管造影小时内进行血管造影明确冠状动脉解剖后开始口服氯吡格雷明确冠状动脉解剖后开始口服氯吡格雷PCIPCI术前术前应于应于PCIPCI术前术前6小时以上预先给予氯吡格雷负小时以上预先给予氯吡格雷负荷量荷
7、量300300mgmg，450-600450-600mgmg起效起效更迅速更迅速PCIPCI术后术后术前未用药，应给与负荷剂量（术前未用药，应给与负荷剂量（300-600300-600mgmg）疗程根据病变和植入支架种类（见后）疗程根据病变和植入支架种类（见后）STEMISTEMI无论是否采用无论是否采用纤溶治疗，纤溶治疗，早期应用早期应用氯比格雷氯比格雷（负荷（负荷300300mg,75mg/dmg,75mg/d）可能使可能使7575岁以下患者岁以下患者获益获益裸金属支架 1个月雷帕霉素涂层支架 6 9个月紫杉醇涂层支架 9-12个月 支架类型 疗程NSTE ACSSTE ACSPCI低危？
8、低危？动脉粥样硬化动脉粥样硬化非心源性脑卒中非心源性脑卒中CABG氯吡格雷氯吡格雷PopulationRR (95% CI)p value (n=12,153) Multiple Risk Factors 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3,284) Overall Population*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15,603) Clopidogrel BetterPlacebo Better* A statistical test for interaction showed marginally significant heterogeneity
9、(p=0.045) in treatment response for these pre-specified subgroups of patientsBhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006. 阻断血小板聚集的“共同最后通路” 单克隆抗体阿昔单抗（abciximab） 肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide） 非肽类抑制剂替罗非班（非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban） 现有临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则用于NSTEACS患者。临床情况推荐推荐NSTE ACS 中危/高危患者
10、肌钙蛋白阳性在阿司匹林和肝素基础上，初始（早期）治疗选择埃替非巴肽或替罗非班 非PCI不建议使用阿昔单抗STEMI年龄75岁，不宜溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。临床情况推荐NSTEACS直接PCI或/顽固性心绞痛/高危GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗*或埃替非巴肽）STEMI阿昔单抗优于埃替非巴肽 阿昔单抗0.25mg/kg静推，继以10g/min静脉输注12h 埃替非巴肽两次静脉冲击（每次180g /kg间 隔 1 0 m i n ） ， 继 以 静 脉 输 注 1 8 h （2.0g/kg/min） 不建议使用替罗非班代替阿昔单抗NSTEACS；TIMI积分属于中高危患者
11、PCI前尽早开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂（埃替非巴肽或替罗非班） 伴有肌钙蛋白水平升高：PCI前至少24h内开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂*可能的情况下，在球囊扩张前开始阿昔单抗。8.9%8.9%11.9%11.9%0%0%5%5%10%10%15%15%AbciximabAbciximabPlaceboPlaceboComposite of death, MI, or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days (%) ISAR-REACT 2 研究: 主要终点事件8.6%8.6%11.5%11.5%0%0%5%5%10
12、%10%15%15%AbciximabAbciximabPlaceboPlaceboComposite of death or MI (%) 2022 patients with an episode of angina within the preceding 48 hours and an elevated troponin T level or new ST-segment depression of 0.1 mV or transient (80KG以 1,000 U/h维持，体重200S（1C）UFH ACT值250300S(1C)按体重调节UFH 60100IU/kg（2C）PCI
13、后常规静脉肝素后常规静脉肝素（证据（证据1A）GPIIb/IIIa抑制剂抑制剂 LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。 目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。 无需根据抗Xa监测来调整药物剂量。 LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，应用静脉UFH优于LMWH。 多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISC II、ESSENCE）证实了LMWH与UHF比较，疗效相似或更优，但在安全性和操作方便等方面
14、具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。 如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。短期短期*: 复合终点复合终点ml/10kg bid 与金标准疗效相当与金标准疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562p=ns*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did
15、not show additional benefit普通肝素普通肝素速碧林速碧林 6DFRAX.I.S 短期*: 死亡或心肌梗死的硬终点在第6天时96.9% 的患者没有发生心肌梗死或死亡3,13,14,55,301234566D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitp=ns普通肝素普通肝素 速碧林速碧林 6DFRAX.I.S 短期: 大出血
16、在第6天时99.3% 的患者没有发生出血10,71,61,500,20,40,60,811,21,41,66D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleedingP = ns普通肝素普通肝素 速碧林速碧林 6D 欧洲多中心欧洲多
17、中心 (27个中心个中心), 开放标签、前瞻性研究开放标签、前瞻性研究 302例速碧林例速碧林治疗的患者治疗的患者ANGIOFRAX 研究研究比利时比利时法国法国希腊希腊匈牙利匈牙利意大利意大利波兰波兰西班牙西班牙Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63 对于进行冠状动脉血管造影的患者（进行或不进行PTCA），大出血的发生只占到所有患者的1.3 小出血的发生率为23.5（进行PTCA）和10.7（不进行PTCA ） 发生冠状动脉血栓事件只占到所有患者的9.3 ，这一结果与已发表的其他数据有可比性Angiofrax study repor
18、t CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63 在UA或NQWMI 急性阶段应用速碧林的药物治疗期间，进行冠状动脉血管造影（进行或不进行PTCA）的耐受性好 在最后一次那屈肝素注射和开始手术之间至少间隔8小时并没有妨碍 在进行PTCA期间，可以同时给予任何的抗血栓形成药物治疗Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63临床情况 推荐推荐 年龄75岁，肾功能良好 （男性肌酐2.5 mg/dL，女性肌酐2.0mg/dL）替奈普酶溶栓，依诺肝素(30mg静脉冲击量，随后1mg/kg皮下注射，q12h)优于UHF，7天。未进行再灌注治疗没
19、有抗凝禁忌 皮下LMWH至少48小时。延长卧床时间和/或限制活动时，抗凝至可以活动。预防深静脉血栓形成*皮下LMWH至患者下床能活动STEMI伴发DVT或肺栓塞时足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。如：STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍不应以LMWH代替UFH辅助溶栓可以考虑低分子肝素替代普通肝素用于辅助溶栓，但75岁以上老年人要调整剂量。 03691215051015202530LMWHUFH 9.9% 12.0% 17% RRR 7.54.52.86.932.1012345
20、678DeathNonfatal MIUrg Revasc 8% 33%26%1.40.90.72.11.30.80246810 UFH (%) LMWH (%) RRR (%)181417临床情况推荐推荐高危MI患者*联合应用中等强度口服VKAs (INR 2.03.0)加小剂量阿司匹林(100 mg/d) 3个月，早期重叠低分子肝素或肝素至华法林达到充分抗凝。无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征：如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等 阿司匹林（75-162mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）如植入支架术后可联合阿司匹林（75-162
21、mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）阿司匹林过敏 年龄75，出血危险小且可监测INR 华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯比格雷有抗凝指征未植入支架植入支架 较高强度华法林（INR2.5-3.5）氯比格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）STEMI伴缺血性卒中并有持续性房颤终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，年龄75岁长期（4年）高强度VKAs (目标INR 3.5; 3.04.0)不联合阿司匹林中等强度VKAs (目标INR 2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林*大面积前壁心梗、严重心力衰竭、超
22、声心动图可见心腔内血栓或血栓栓塞事件病史) 直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，主要为水蛭素及其衍生物。这类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄。 水蛭素（Hirudins） 阿加曲班（Argatroban） 比伐卢定（Bivalirudin） NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素导致血小板减少症（HIT）患者。 STEMI溶栓辅助治疗中DTIs无显著临床益处。 当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素与合用。 比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者
23、可能UFH更优。 当与糖蛋白b/a受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。05101505101520253035Cumulative Events (%)Days from RandomizationEstimateP(log rank)7.3%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)7.7%Bivalirudin alone (N=4612)7.8%UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone0510150510152025303
24、5Cumulative Events (%)Days from RandomizationEstimateP(log rank)5.7%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)5.3%Bivalirudin alone (N=4612)3.0%UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone05101505101520253035Cumulative Events (%)Days from RandomizationEstimateP(log ran
25、k)11.7%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)0.8911.8%Bivalirudin alone (N=4612)0.01410.1%UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone Xa因子抑制剂因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，在ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及有效性已经有大规模随机临床试验证实。 NSTEACS OASIS-5研究比较F
26、ondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于依诺肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。 STEACS OASIS-6DaysCumulative Hazard036912151821242730 UFH/PlaceboFondaparinuxDeath/MI/Severe Hemorrhage at Day 30HR=0.86 (0.77-0.95) STEMI ( OASIS-6)Nu
27、mber of EventsControlFondaparinuxOverall5543Ischemic Strokes3826Hemorrhagic or uncertain strokes1717Primary PCIPrimary PCIPCI After RandPCI After Rand* *No UFH PriorNo UFH PriorUFH PriorUFH PriorUFH by ProtocolUFH by Protocol# of EventsUFHN=1652FondaN=1641UFHN=251FondaN=245UFHN=226FondaN=231Catheter
28、 Thrombus0190200(1)*Death/MI 30 d89107983331Major Bleed3546451110*includes rescue PCI, routine PCI, and PCI for recurrent ischemiaOnly ONE case of catheter thrombus was associated a clinical eventFondaparinux significantly reduces mortality and reinfarction in STEMI without increasing bleeding VS pl
29、acebo or UFH.Benefits emerge at 9 days and are sustained to 180 days.3. Mortality is significantly reduced.The benefits are marked in those receiving no reperfusion therapy or thrombolysis (21% RRR at 30 days),with lower severe bleeds.5. In primary PCI, there was no benefit with fondaparinux due to
30、catheter thrombosis. However this appears to be largely avoided by using UFH. Prolonged therapy with fondaparinux after PCI may be beneficial. 阿司匹林作为最古老的抗血小板药物仍然是冠心病的首选药物，其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林无效”等研究的报道，而怀疑阿司匹林的抗栓疗效和用药的迟疑。 与阿司匹林单药治疗相比，联合氯比格雷治疗NSTEACS获益更多。不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死、PCI、ST段抬高心肌梗死STEMI患者均可能从联合抗血小板治疗中获益。 联合应用GPIIb/IIIa抑制剂主要获益的是高危PCI病人。
