1、大连医科大学附属二院 ACEI的发现与发展ACEI的作用机制ACEI的药理效应及其重要循证ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽20世纪70 年代末第1个ACEI-卡托普利问世90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应用，一方面扩张血管，降低血压;另一方面，有许多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾等靶器官有保护作用。新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用吴素芳等. 血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65HNOOH1. AIRE Study In
2、vestigators, Lancet 342, 821-828. 2. The New England journal of medicine 332, 80-85. 3. Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6. 4. Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70. 5. Lancet 1997; 349: 149397. 6. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 7. J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):
3、881-8. 8. Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 9. Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. 10. Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. 11. Liang Y et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Jul;37(7):580-4. 12. Bmj 340, c1197N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.55岁，
4、已确诊冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病、或糖尿病合并至少一个其他心血管风险因素(高血压、高血脂、吸烟史、或微量白蛋白尿)入选时的基线血压值为13920/7911mmHg排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者未控制的高血压肾功能明显受损者正在服用ACEI或维生素E的患者研究开始四周内发生心梗或卒中N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.RR: 0.78P0.001RR: 0.74P0.001RR: 0.80P 0.001RR: 0.68P 0.001RR: 1.03P=0.74RR: 0.84P=0.005主要终点发生率ACEI的发现与发展ACEI的
5、作用机制ACEI的药理效应及其重要循证血管紧张素 IIAng. II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)453453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的1010肽肽活性的活性的8 8肽肽血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng. II（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯） 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 多肽多肽 缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧
6、张素 IIAng. II缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)ACEI的发现与发展ACEI的作用机制ACEI的药理效应及其重要循证降压作用抑制心室重构改善冠脉供血、减轻缺血再灌注损伤抗动脉粥样硬化苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用，缓激肽通过刺激一氧化氮和前列腺素，加强舒血管效应，引起血压进
7、一步下降。Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70.研究目的：了解雷米普利治疗高血压的安全性和有效性研究对象&方法：11,100名轻中度原发性高血压患者，年龄18-75岁（平均55.7岁），随访8周。(P0.0001)雷米普利（2.5-10mg/d）86.0% （95%CI：85.1%-86.8%）70.4%（95% CI：68.4-72.5%）65.0%70.0%75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%SBP和DBP均增高组单纯性收缩压升高组8周治疗后的达标率苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-
8、952.ACEI通过抑制肾素、Ang活性，扩张血管，降低室壁张力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张功能。注：LVDd: 左室舒张末期内径，IVST: 室间隔厚度，PWT: 左室后壁厚度段玉柱.高血压杂志,2001,9(4):312-313.LVDd(mm)IVST(mm) PWT(mm)LVMI(g/m2)治疗前48.24.012.82.511.71.6136.426.3治疗后46.93.310.72.010.41.4118.820.5P0.050.010.010.01研究方法：共纳入2606名AMI后合并左心室收缩功能障碍的
9、患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被随机分组，分别接受群多普利（n=876）或安慰剂（n=873）治疗，随访时间为24-50个月研究结果：群多普利组共发生304例患者（34.7%）死亡，安慰剂组369例（42.3%）（P=0.001），群多普利也降低了心血管死亡风险（P=0.001）、猝死风险（P=0.03）和进展到严重心衰的风险（P=0.003）Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6.Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7.左室后壁厚度左室质量(g)
10、研究方法：在接受呋塞米降压治疗4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者随机分组，分别接受安慰剂（n=40），1.25 mg 雷米普利（n=38）和5 mg 雷米普利（n=37）治疗6个月研究结果：与安慰剂组比较，其中雷米普利5mg剂量组左心室体积分数(LVMI) 明显降低 (5 mg剂量组 P=0.008）；多因素回归分析发现LVMI和左心室体积的降低与雷米普利治疗相关雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，安慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生LVH逆转的比例为91.9%，安慰剂组为90.2% (P=0.007)。与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主
11、要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）的发生率较低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.终点发生LVH逆转的患者（n=7539),n(%)发生LVH进展/持续的患者（n=742),n(%)P值主要研究终点925(12.3)117(15.8)0.006心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042卒中261(3.5)35(4.7)0.079主要/次要研究终点2449(32.5)449(39.5)0.0001所有心衰6
12、97(9.3)114(15.4)0.0001血运重建1291(17.1)152(20.5)0.021主要/所有心衰/血运重建2206(29.3)274(36.9)0.0001总体死亡404(5.4)66(8.9)0.0001猝死/心脏停搏141(1.9)28(3.8)0.0005苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952ACEI通过减少Ang II和内皮素（ET）生成，促进NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同时清除氧自由基，而保护PgI2，发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。ACEI可减轻心脏的前、后负荷，逆转心肌肥厚，降低心肌耗氧，同时亦降低
13、心室壁压力和冠状动脉的阻力，增加冠脉血流量而改善冠状动脉循环，使心脏得到充分的氧和其他营养物质，从而改善心肌缺血。一项随机、双盲、平行对照、期临床试验，覆盖115家研究中心共1024例MI患者，年龄在18-75岁，在完成溶栓治疗后的12h内随机分组接受佐芬普利或赖诺普利研究，并持续治疗42天。严重低血压的发生率佐芬普利组药物相关严重低血压的发生率低于赖诺普利组（6.7 vs 9.8%, P=0.048），差异具有统计学意义。两组的严重心血管并发症、肾功能等有关安全性参数均无显著性差异。Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7.观察伴有心衰
14、的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.事件发生百分比(%)随访所有参与AIRE研究的英国患者共603人平均随访时间59个月（最短随访时间42个月）Lancet 1997; 349: 149397.苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.ACEI也通过抑制血管紧张素-内皮素导致的血管收缩反应，减少血管痉挛，起到稳定斑块的作用
15、。ACEI抑制缓激肽降解，通过内皮细胞释放NO和PgI2，有效发挥扩血管作用，同时NO有助于内皮细胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌细胞的有丝分裂，可抑制增殖性动脉粥样硬化斑块的形成。将70例经彩色多普勒超声证实有颈动脉粥样硬化的高血压患者随机均分为治疗组和对照组治疗组35例在对照组常规治疗基础上服用卡托普利12.5 mg tid治疗6个月及12个月经彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中膜厚度 (IMT) 、斑块病变类型、血管内径及血流参数，并与治疗前对比。治疗组治疗后IMT降低，血管内径增加，且随疗程延长效果更明显，而对照组却无相应变化。卡托普利可减轻血管IMT，改善血管的顺应性，降低血管
16、阻力，改善颈动脉血流，随着治疗时间延长其效应更为显著 董晓雁等. 临床心血管兵杂志, 2006,22(5): 291-294.Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25.P=0.028主要终点指标：次要终点指标： 高血压合并冠心病 高血压合并心力衰竭 高血压合并左室肥厚 高血压合并左心室功能不全 高血压合并心房颤动预防 高血压合并颈动脉粥样硬化 高血压合并非糖尿病肾病 高血压合并糖尿病肾病 高血压合并蛋白尿/微量蛋白尿 高血压合并代谢综合征ACEI不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用ACEI在心血管系统、内分泌系统、脑血管系统及 肾脏系统等方面都具有广泛的药理作用，主要表现在降压、抑制心室重构、改善冠脉供血、减轻缺血再灌注损伤和抗动脉粥样硬化等方面
