1、rt-PA静脉溶栓的专家共识静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范及临床治疗规范董可辉首都医科大学附属北京天坛医院缺血性卒中急性期治疗策略缺血性卒中急性期治疗策略诊断和评价紧急药物治疗：静脉溶栓预防复发防止并发症可能的药物治疗:动脉溶栓抗血小板GP IIb/IIIa 拮抗剂降纤治疗神经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓3-6小时8-48小时 治疗前治疗前 治疗后治疗后rt-PA溶栓治疗溶栓治疗缺血性卒中再灌注治疗的理由缺血性卒中再灌注治疗的理由 早期恢复供血 缩短缺血损害的时间 缩小梗死体积 使可逆性损害的缺血组织恢复 改善神经损害再灌注治疗的国际共识再灌注治疗的国际共识(tPA,3h) 美国
2、加拿大 南美 澳大利亚 欧盟March 03?March 03June 03December 02September 02April 03February 03?February 03April/May 03February 03April 03February 03再灌注时代的划分再灌注时代的划分前标准再灌注时代标准再灌注时代后标准再灌注时代1995年NINDS试验标准再灌注的管理SITS-MOST扩大再灌注策略 1996年美国FDA批准rt-PA溶栓治疗n相继在诸多国家获得临床应用的许可 1999年加拿大 2000年德国 2002年欧洲（EMEA的限制：SITS-MOST） 2004年中国
3、、印度 10年来，rt-PA是经循征医学验证、对发病3小时内的急性缺血性脑卒中病人唯一有效的治疗药物中华内科杂志中华内科杂志 2006,45(7):613-614共识产生的背景共识产生的背景临床接受临床接受rt-PA治疗的比例仍非常少治疗的比例仍非常少 奥地利占4.1% 美国占1.7%-3.5% 欧洲卒中会议报道：应用直升飞机救助的可占24.4% 德国获得社区教育的地区溶栓治疗的比率达到22（Martin Grond） Heidelberg大学(2003 data): 缺血性卒中30%能在3-6h内到达医院共识产生的背景共识产生的背景共识产生的背景共识产生的背景l 我国临床医生接受我国临床医生
4、接受rt-PA治疗的比例非常少，且治疗的比例非常少，且临床应用不规范临床应用不规范n对卒中患者的识别和转运的延误n院内分诊流程的效率n医生对溶栓的不确定性2004年年407例例2005年年 803例例l促进rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的接受程度l扩大rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的规模l规范rt-PA在临床治疗缺血性脑卒中的应用共识的目的共识的目的1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待解决的问题及未来的研究方向5.专家共识的建议共识内容共识内容1.重组组织型纤溶酶
5、原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)(rt-PA)静脉溶栓的静脉溶栓的循证医学证据与推荐循证医学证据与推荐2.2.规范规范rt-PArt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略静脉溶栓，提高获益人群的策略3.3.影响影响rt-PArt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素静脉溶栓治疗效果的重要因素4.4.尚待解决的问题及未来的研究方向尚待解决的问题及未来的研究方向5 5专家共识的建议专家共识的建议共识内容共识内容溶栓治疗历史溶栓治疗历史 1960s进行了第一个非随机和无CT基础的研究 1980s对基底动脉血栓病人进行了动脉内链激酶和尿激酶治疗，随后进行了MCA闭塞病例的研究溶栓治疗历史溶栓治疗历
6、史 1980s后期rt-PA问世，并进行了寻找剂量的研究 1990s 初期在日本进行了小规模RCTs研究 大规模RCTs rt-PA: ECASS I, NINDS 链激酶链激酶: ASK, MAST-E, MAST-I链激酶研究链激酶研究研究药品剂量时窗报告年代MAST-I链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1995MAST-E链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1996ASK链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静脉点滴。4小时内使用阿司匹林100mg3h1996Morris链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1995尿激酶研究尿激酶研究研
7、究药品剂量时窗报告年代Abe组织培养尿激酶60000U/d，静点，连用天2w1981Ohtomo尿激酶60000U/d，静点，连用天5d1985Chinese UK尿激酶A组1.5MU，B组1.0MU，C组安慰剂，静点，分钟内点完6h2003尿激酶原研究尿激酶原研究研究药品剂量时窗报告年代PROACT 尿激酶原 mg，动脉导管给药6h1998PROACT 2尿激酶原 9mg，动脉导管给药6h1999rt-PA研究研究药品剂量时窗报告年代ATLANTIS Art-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，静脉注射，其余小时静点。 前24小时不使用抗凝和抗血小板药物6h2000A
8、TLANTIS Brt-PA同上5h1999ECASSrt-PAiv rt-PA 0.9mg/kg，最大100mg3-4h 6h2003ECASS IIrt-PA0.9mg/kg，最大剂量90mg6h1998ECASSrt-PA1.1mg/kg，最大剂量100mgMCA闭塞1995NINDSrt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，静脉注射，其余小时静点。 溶栓后24小时内不使用抗凝和抗血小板药物3h1995Haleyrt-PA0.85mg/kg3h1993NINDS rt-PA临床试验临床试验rt-PA Placebop3 月月43%27% .0016 月月41%29
9、% .00112月月41%28% .001终点时间终点时间 mRS 0,1的患者比例（的患者比例（%）16%12%13%NS% patients 4 ptimprovement in NIHSS39%47%NEJM 1995; 333:1581-1587NINDS rt-PA 试验：试验：Part 1 Primary Outcome （24 hrs）Days after RandomizationDeath (# of patients)NEJM 1995; 333:1581-1587NINDS rt-PA 试验：试验： 死亡率（90天）% patients with ICHNEJM 1995
10、; 333:1581-1587 36小时内发生 ICH% patients with little or no disabilityGlobal comparison of all scales combined (Wald test), p0.01NEJM 1995; 333:1581-1587NINDS rt-PA 试验：试验： Part 2 Primary Outcome （3 months） rt-PA组受益比安慰剂组高11-13% 治疗组与安慰剂组在全球的优势比（OR）为1.7-2.1,对rt-PA有利 rt-PA组的死亡率为17%，安慰剂组为21% 卒中所有亚型均受益 需要治疗的患
11、者（NNT）中，每8例有1例治愈NINDS研究结果提示研究结果提示 症状性颅内出血症状性颅内出血n 临床证据临床证据 脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h） 脑实质出血多见于大面积脑梗死 3h 时间窗：症状性出血的百分率 PlacebortPA相差 1.1% 5.8%+4.7% 死亡率死亡率n 虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加 Placebo rtPA相差3h tw21.0%17.0%-4%rt-PA 静脉溶栓治疗：风险静脉溶栓治疗：风险The Cochrance Thrombolysis Reviewn18个临床试验（5727例患者），5
12、0%来自rt-PA试验n15个临床试验（4984例患者）的治疗窗在6小时内n结果显示：rt-PA 3或6小时内治疗 减少不良预后、未显著增加死亡、增加ICH 3小时内、3-6小时内治疗窗中ICH和死亡是相近8th 急性卒中溶栓国际会议急性卒中溶栓国际会议2004年6月19-22 加拿大威斯勒一一 重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证静脉溶栓的循证医学证据与推荐医学证据与推荐二二 规范规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略静脉溶栓，提高获益人群的策略三三 影响影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素静脉溶栓治疗效果的重要因素四四 尚待解决的问题及未来的
13、研究方向尚待解决的问题及未来的研究方向五五 专家共识的建议专家共识的建议共识内容共识内容rt-PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不规范使用相关 不同医院接受rt-PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关 有经验的治疗中心根据溶栓治疗指南进行操作，其结果与NINDS研究相符为了保证有效和安全应用溶栓治疗，也必须对卒中治疗人员进行规范培训 Markku Kaste, Lars Thomassen,et al. Thrombolysis for Acute ischemic Stroke A Consensus Statement of the3rd Karolinska Stro
14、ke Update, Stroke. 2001; 32:27172718.rt-PA应在有条件的医院、经规范应在有条件的医院、经规范培训的专科医师操作培训的专科医师操作 建议对建议对rt-PA溶栓患者应进行安全性监测登记研究溶栓患者应进行安全性监测登记研究 例如:加入卒中溶栓安全操作和监测研究（SITS)登记系统 SITS=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke建议对建议对rt-PA溶栓治疗患者应进行登记溶栓治疗患者应进行登记背景背景2002年10月，欧洲EMBA有条件的批准 rt-PA 静脉溶栓用于缺血性脑卒中的治疗 即：所有接受rt-PA
15、治疗的脑卒中患者的数据必须纳入脑卒中溶栓安全性监测研究（SITS-MOST)脑卒中溶栓安全性监测研究脑卒中溶栓安全性监测研究SITS-MOSTSITS-NEWSITS in None EU WorldSITS-ISTRany patients, any countrySITS-NEWNon EU worldSITS-MOST*Monitoring study in EU*如果患者未按照如果患者未按照 SITS-MOST方案治疗，则转入方案治疗，则转入 SITS-ISTR 登记研究登记研究如果如果SITS-NEW的患者未按照产品说明治疗，其数据将保留在数据库中，进行独立分析的患者未按照产品说明治
16、疗，其数据将保留在数据库中，进行独立分析 rt-PA (Actilyse)治疗患者登记治疗患者登记Preliminary Clinical Outcome, 95% CI0%2%4%6%8%12%14%10%* Any clinical deterioration combined with any hemorrhage on imagingSITS-ISTR Proportions, 95% CIRCT Proportions, 95% CISITS definitionECASS definition5.80.9 1.3 1.8Proportion SICH reported Feb 20
17、05 based on 3277 patients0%6%10% 15% 20% 25%40%50% 55%45%MortalityIndependence 3 months (mRankin0-2)SICH (4 point deterioration any bleeding)2%4%4.7 5.5 6.412.5 13.8 15.348.4 51.0 54.2RCT ResultsPreliminary Clinical Outcome, 95% CI8%Source: SITS-MOST, cut off May 15, 2005Patients treated outside of
18、SITS-MOST in EU countries signal of higher mortality rt-PA 建议通过加强公众健康教育，整合院前急救建议通过加强公众健康教育，整合院前急救体系，建立院内卒中规范急诊管理体系，扩体系，建立院内卒中规范急诊管理体系，扩大大rt-PA溶栓获益人群溶栓获益人群一一 重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证静脉溶栓的循证医学证据与推荐医学证据与推荐二二 规范规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略静脉溶栓，提高获益人群的策略三三 影响影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素静脉溶栓治疗效果的重要因素四四 尚待解
19、决的问题及未来的研究方向尚待解决的问题及未来的研究方向五五 专家共识的建议专家共识的建议共识内容共识内容6个个rt-PA随机对照试验联合分析表明随机对照试验联合分析表明: 血糖每增加10 mg/dl 则良好预后（改良Rankin 量表评分为0-1分）的优势比减少0.98；不良预后（改良Rankin 量表评分为5-6分）的优势比增加1.04（级证据） 开放性研究揭示：溶栓治疗患者的入院血糖与预后有着类似关系积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关Brott et al 2002, Hacke et al 2002The ATLANTIS, ECASS and
20、NINDS Investigators Lancet 2004血糖血糖6 6个个rt-PArt-PA随机对照试验随机对照试验和和NINDSNINDS试验的分析均示：试验的分析均示： 评估血压或控制血压非常重要 过于积极的降压将可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的机会 建议溶栓前及溶栓后血压应控制在180/105mmHg以下 SITS系统登记研究和今后的随机对照试验将给予答案血压血压一一 重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证静脉溶栓的循证医学证据与推荐医学证据与推荐二二 规范规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略静脉溶栓，提高获益人群的策略三三
21、 影响影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素静脉溶栓治疗效果的重要因素四四 尚待解决的问题及未来的研究方向尚待解决的问题及未来的研究方向五五 专家共识的建议专家共识的建议共识内容共识内容 鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳 临床诊断明确、有影像学证据支持的患者，适当延长rt-PA静脉溶栓时间窗可能使更多患者获益Perttu J. Lindsberg; Heinrich P. Mattle.Therapy of Basilar Artery Occlusion: A Systematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intraveno
22、us Thrombolysis. Stroke 2006 37: 922 928.椎基底动脉系统缺血性卒中溶栓椎基底动脉系统缺血性卒中溶栓420例基底动脉闭塞（Basilar artery occlusion，BAO）14个试验 76例静脉溶栓（IVT） 344例动脉溶栓（IAT）死亡及依赖患者的比例 78（59/76）76（260/344）动脉再通患者的比例 53（40/76）65%（225/344）生存患者的比例 50（38/76）45%（154/344）动脉溶栓血管再通比例相对增高动脉溶栓血管再通比例相对增高静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓Stroke.
23、2006; 37:922-928现代影像学的发展能更好地选择和评价溶栓患者：现代影像学的发展能更好地选择和评价溶栓患者：CT显示大面积的低密度影是溶栓治疗的禁忌MR弥散和灌注加权影像策略有助于选择3h时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者其它影像学技术如灌注CT、磁共振血管成像、单光子发射计算机断层和颅超声多普勒可能有助于选择患者、评价结局此类新技术的价值尚需随机试验的进一步证实，这些技术能提供额外的预后信息，但同时也增加治疗开始的时间并因此降低rt-PA的疗效Markku Kaste, Lars Thomassen,et al. Thrombolysis for Acute Ischemic
24、 Stroke A Consensus Statement of the 3rd Karolinska Stroke Update, Stroke. 2001; 32:27172718.影像学指导溶栓和评价预后影像学指导溶栓和评价预后缺血半暗带1 分钟 尽管病例对照研究提示80岁，颈动脉夹层等溶栓治疗有效 除研究外，目前不建议常规对以上特殊人群的患者进行rt-PA溶栓治疗 仍需进一步的临床试验证实特殊人群患者的溶栓治疗特殊人群患者的溶栓治疗SITS（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke） SITS-ISTR（International St
25、roke Thrombolysis Register） SITS-MOST（MOnitoring STudy）该注册研究中，高龄（80岁）患者的溶栓的效益/风险比尚不清楚 7392例，349中心，27国家，截至2005年11月的数据 高龄患者643例（9.5） NIHSS 基线、2h、24h、7d 影像检查 基线、22-36h Global outcome 24h、7d mRS3m sICH：ICH type2+NIHSS恶化4分，局限在治疗24小时内 3月的预后：死亡与依赖患者（mRS 0-2）G. Ford, V. Larrue, N. Ahmed, N.G. Wahlgren. SITS
26、 International and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden 高龄卒中患者的溶栓问题高龄卒中患者的溶栓问题80y80y年龄（中位数）83（82-86）68（59-75）性别（女性比例）6340卒中前功能独立者9195NIHSS（中位数）15（10-19）13（8-18）溶栓治疗窗（分钟）147151sICH（）2（1.1-3.5）1.5（1.2-1.8）病死率（3m）31（27-36）15（14-16）mRS 0-2（3m）30（26-34）52（51-53）SITS：高龄溶栓的数据提示需谨慎！：高龄溶栓的数据提示需谨
27、慎！ 5个队列研究（1021例），超过80岁 : 小于80岁两组 评价标准： 死亡 3m良好预后（mRS 0-1） sICH 回顾分析： 病死率：高龄患者高倍（95CI ） 良好预后：无差别，OR 0.69（95CI 0.45-1.07） 存活者良好预后： OR 0. 95（95CI 0.59-1.53） sICH： OR 1.25（95CI 0.42-2.42）S. Engelter, L. Bonati, P. Lyrer. University Hospital Basel, Basel, Switzerland 高龄患者静脉溶栓的系统性回顾高龄患者静脉溶栓的系统性回顾 溶栓前应用抗血小
28、板治疗不是禁忌症 应用与发生症状性出血风险的关系尚需进一步研究 现有的数据未提示增加症状性出血的风险 建议溶栓治疗后建议溶栓治疗后24小时内不应用抗血小板治疗和抗小时内不应用抗血小板治疗和抗凝治疗凝治疗关于合并应用抗血小板和抗凝治疗关于合并应用抗血小板和抗凝治疗一一 重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证静脉溶栓的循证医学证据与推荐医学证据与推荐二二 规范规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略静脉溶栓，提高获益人群的策略三三 影响影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素静脉溶栓治疗效果的重要因素四四 尚待解决的问题及未来的研究方向尚待解决的问题及未来的
29、研究方向五五 专家共识的建议专家共识的建议共识内容共识内容1.前循环急性缺血性卒中患者，发病3小时内，推荐静脉应用rt-PA溶栓治疗 （级证据,A级推荐）2.前循环急性缺血性卒中患者，发病34.5小时，严格按照溶栓的适应症，推荐静脉应用rt-PA溶栓治疗 （级证据,B级推荐）3.后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当延长，推荐谨慎静脉应用rt-PA溶栓治疗 （级证据,C级推荐）专家共识的建议（共专家共识的建议（共5点）点）4.rt-PA使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90mg。将总剂量的10，在注射器内混匀，1分钟内推注。将剩余的90加入液体，以输液泵静点，持续1小时以上 5.rt-PA应在有经验的医院、由经过特殊培训的医师操作 专家共识的建议（共专家共识的建议（共5点）点） 共识建立在临床研究基础上 临床应用时需要认真阅读rt-PA的说明书，充分了解rt-PA的适应症、禁忌症 向家属说明治疗带来的益处和风险 获得知情同意方可执行重要提示重要提示Thanks
