1、 ACEI和ARB类药物的临床应用 主讲人：去甲肾上腺素交感神经血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 缓激肽 P物质 脑腓肽 无活性碎片 AT1 拮抗剂ARB肾素胃促胰酶组织蛋白酶G弹性酶CAGEtPA紧张肽ACE血管紧张素17血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA血管完整性PAI-1AT(1-7) 受体肽链内切酶ACE无活性肽7 作用机制：抑制循环和组织的ACE，使血管紧张素生成减少，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）7 药物特点：降压作用明确，具有良好的靶器官保护和对糖、脂代谢无不良影响心血管事
2、件预防作用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防中风复发预防中风复发心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后左室功能障碍左室功能障碍非糖尿病肾病非糖尿病肾病1型糖尿病肾病型糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿心力衰竭心力衰竭心肌梗死史心肌梗死史左室功能不全左室功能不全左室肥厚左室肥厚颈动脉动脉硬化颈动脉动脉硬化代谢综合症代谢综合症心房颤动（复发）心房颤动（复发）糖尿病糖尿病非糖尿病肾病非糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿7 ACEI临床应用指南： 类适应证：类适应证： 控制血压（控
3、制血压（A A） 适用于以下高血压人群：（适用于以下高血压人群：（1 1）合并左室肥厚及既往心）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者（肌梗死的患者（2 2）合并左室功能不全的患者（）合并左室功能不全的患者（3 3）合并）合并代谢综合征、糖尿病肾病、代谢综合征、糖尿病肾病、CKDCKD、蛋白尿或微量白蛋白尿、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者（的患者（4 4）合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病）合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者。或冠心病高危的患者。(A)(A)7（一）（一）ACEI 用于高血压患者：适应证用于高血压患者：适应证 ： -高血压合理用药指南（高血压合理用药指南（201
4、52015） 利尿剂利尿剂 -阻滞剂阻滞剂ACEIARB钙拮抗剂钙拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性肾病慢性肾病蛋白尿蛋白尿/微量微量白蛋白尿白蛋白尿7ACEI：用于高血压：用于高血压：The JNC 7 Report 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石是心衰治疗的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) 是从阶段是从阶段A【前心衰【前心衰 ( pre-HF ) 阶段】阶段】 D（难治性心衰需特殊干预者）（难治性
5、心衰需特殊干预者） 每一阶段都推荐应用的药物每一阶段都推荐应用的药物7（二）（二）ACEI 用于心衰的适应证用于心衰的适应证： v 全部阶段全部阶段 A A、B B、C C、D D 患者患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者但有心力衰竭高发危险的患者- - 阶段阶段A A （IIaIIa A A） 阶段阶段B B、C C、D D（I AI A）v 全部全部 NYHA INYHA I、IIII、IIIIII、IV IV 级患者（级患者（ I AI A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者；所有慢性收缩性心力衰竭患者； 包括无症状的左室收缩功
6、能异常包括无症状的左室收缩功能异常患者患者 都都必须使用必须使用ACEIACEI，而且需要无限期地终生使用，而且需要无限期地终生使用 除非除非有禁忌证或不能耐受有禁忌证或不能耐受7（二）（二）ACEI 用于心衰的适应证用于心衰的适应证：ACC/AHA 心衰指南心衰指南-2005 类适应证：类适应证： AMI最初最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A） AMI超过超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A） AMI超过超过24h的糖尿病或其他高危患者（
7、的糖尿病或其他高危患者（A） 所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A） 7（三）（三）ACEI 用于用于STEMI患者：适应证患者：适应证： 尽早尽早口服口服使用，从小剂量开始使用，从小剂量开始 ACEI 应在发病应在发病24h内开始应用（若无禁忌证，溶栓内开始应用（若无禁忌证，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用）治疗后病情稳定即可开始使用） AMI早期早期24h内不应静脉注射内不应静脉注射ACEI 大多数专家认为，所有大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用后的患者都需要长期使用ACEI 早期因各种原因未使用早期因各种原因未使用ACEI的患者，应带
8、药出院并的患者，应带药出院并长长期使用期使用 7ACEI 用于用于STEMI患者：临床应用问题患者：临床应用问题： 1、降低系统高血压、降低系统高血压 尿蛋白尿蛋白1g/d时，血压应降至时，血压应降至130/80mmHg 尿蛋白尿蛋白1g/d时，血压应降至时，血压应降至125/75mmHg。 此时，此时，ACEI（或血管紧张素（或血管紧张素受体拮抗剂）应为首选降压药。受体拮抗剂）应为首选降压药。2、减少尿蛋白排泄、减少尿蛋白排泄 一般而言，蛋白尿较重时一般而言，蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白3050。糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始
9、即应该应用糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应该应用ACEI。3、延缓肾损害进展、延缓肾损害进展 通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。 2005血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议家建议 7（四）（四）ACEI的肾保护作用的肾保护作用： 类适应证：类适应证： 伴有左室收缩功能异常或有使用伴有左室收
10、缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者（A） a 类适应证：类适应证： 所有确诊冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者所有确诊冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者（B） LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（可作为一种选择（B）7（五）（五）ACEI 用于慢性冠心病和其他用于慢性冠心病和
11、其他动脉粥样硬化性血管疾病动脉粥样硬化性血管疾病 禁忌证：血管性水肿、血管性水肿、ACEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为窄为ACEI绝对禁忌证。绝对禁忌证。以下情况慎用：以下情况慎用： （1）血钾升高到血钾升高到6.0 mmol/l或血肌酐或血肌酐水平显著升高水平显著升高265mol/L(3mg/dl)应停用应停用ACEI。 （2）轻度肾功能不全轻度肾功能不全265mol/L(3mg/dl)或轻度高血钾证或轻度高血钾证（6.0 mmol/l）或或有症状低血压（收缩压有症状低血压（收缩压30%50%）为异常反应）为异常反应，提示肾，提示肾缺血，应停药缺血，应停药，寻找缺血病
12、因并设法排除（减少利尿剂，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂剂量剂量 ,肾功能通常会改善肾功能通常会改善 ， 不需要停用抑制剂。不需要停用抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量 ,权衡利弊以权衡利弊以“容忍容忍”轻、中度氮质血症轻、中度氮质血症 ,维持抑制剂治疗为宜。）待肌维持抑制剂治疗为宜。）待肌酐正常后再用。酐正常后再用。肾功能异常患者使用肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝，以选择经肝肾双通道排泄的肾双通道排泄的ACEI为好为好。肌酐肌酐265 mol/L患者应用患者应用ACEI，尚有争论，尚有争论。（2）蛋白尿）蛋白尿 ACEI也可引起蛋白尿（罕见）
13、。也可引起蛋白尿（罕见）。7 ADR及处理： 血管性水肿血管性水肿 罕见，但有致命危险罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第亡，多发生在治疗第1个月内。停用个月内。停用ACEI后几小时内消失。后几小时内消失。由于可能是致命性的由于可能是致命性的 ,因此如因此如临床上一旦疑为血管神经性水临床上一旦疑为血管神经性水肿肿 ,患者应终生避免应用所有的患者应终生避免应用所有的ACEI 。7 ADR及处理： 胎儿畸形胎儿畸形 妊娠中晚期孕
14、妇服用妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形可引起胎儿畸形，包括羊水过，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首新近报道提示，妊娠首3月中服用月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。也有可能引起胎儿畸形。7 ADR及处理： （1）从小剂量开始，如能耐受，每从小剂量开始，如能耐受，每37d将剂量翻倍。将剂量翻倍。 达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别1A） （2）目前或以往目前或以往有液体潴留的患者，有液体潴留的患者
15、，ACEI须与利尿剂须与利尿剂合用，合用，且且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A） （3）ACEI一般与一般与-受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。(1B)（4）起始治疗后）起始治疗后12周内应监测肾功能和血钾，以后定周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。期复查。7 ACEI临床应用要点：7 常用各种药物根据化学结构不同分为三类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）巯基类血管紧张素转换酶抑制剂（A
16、CEI）半衰期半衰期经肾代谢经肾代谢%标准给药方案标准给药方案肾功衰时给药肾功衰时给药卡托普利卡托普利2h9512.525mg,tid6.2512.5mg,tid 卡托普利卡托普利：口服迅速吸收，生物利用度约75%。也可静脉注射一小时内达血浆峰值浓度，起效快，作用时间短。适用于高血压急症食物可使其口服生物利用度减少25%30%，应在饭前1小时左右用药。可用于儿童高血压和心力衰竭，1次0.3mg/kg，一日3次。羧基类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）半衰期半衰期经肾代谢经肾代谢%标准给药方案标准给药方案肾功衰时给药肾功衰时给药贝那普利贝那普利11h88540 mg, qd* 2.520 mg,
17、 qd* 赖诺普利赖诺普利 12h70540 mg, qd 2.520 mg, qd依那普利依那普利11h88540 mg, qd* 2.520 mg, qd*雷米普利雷米普利1317h602.510 mg, qd* 1.255 mg, qd* 咪达普利咪达普利8h2.510 mg, qd*1.255 mg, qd*培哚普利培哚普利310h7548 mg, qd 12 mg, qd 药物名称药物名称效能效能活性成分是否活性成分是否需转化需转化达峰时达峰时间间是否受食是否受食物影响物影响排泄排泄适应症适应症用法用量用法用量备注备注贝那普利贝那普利强效长效否1.5h是肾各型血压高10-40mg1-
18、2次/日充血性心力衰竭患者2.5-20mg1次/日依那普利依那普利持久是（肝脏酯酶水解）1h(3-4h)否肾原发高血压初始5-10mg1次/日维持10-20mg最大40mg 与利尿剂合用可引起首剂低血压反应（服用利尿剂时应提前2-3天停用）肾性高血压初始5mg或以下1次/日心力衰竭初始2.5mg根据耐受情况5-20mg1-2次/日赖诺普利赖诺普利缓慢长效否7h否肾原发性及肾性血压高和充血性心力衰竭5-40mg1次/日，最大1日80mg雷米普利雷米普利强效长效是（肝代谢）2-4h否（同一时间服用）肾原发性高血压2.5-10mg1次/日晨服与利尿剂合用可引起首剂低血压反应（服用利尿剂时应提前2-3
19、天停用）1.25-10mg1次/日非糖尿病肾病急性心肌梗死发作后的2-9天之后出现的心力衰竭1.25-5mg1次/日咪达普利咪达普利持久否2h否肾原发性血压高和肾实质性病变血压高5-10mg1次/1日与利尿剂合用可引起首剂低血压反应培哚普利培哚普利强效长效是（肝转化）1h（3-4h）是（清晨餐前）肾高血压和充血性心力衰竭4-8mg1次/1日羧基类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）磷酸基类半衰期半衰期经肾代谢经肾代谢%标准给药方案标准给药方案肾功衰时给药肾功衰时给药福辛普利福辛普利12h501040 mg, qd 1040 mg, qd福辛普利福辛普利：为强效、长效ACEI，较卡托普利强3倍。用
20、于高血压，心力衰竭。肝、肝、肾功能不全者对本药清除无影响。肾功能不全者对本药清除无影响。用法：口服，1日1次1040mg，最大剂量不超过80mg。注意：与利尿剂合用可引起首剂低血压反应。副作用较少，偶可引起低血压、氮质血症和血钾增高。肝肾功能不全及老年患者不需减量。儿童不推荐使用。7 作用机制：阻滞组织的血管紧张素受体亚型AT1 更充分有效地阻断血管紧张素的血管收缩、水钠潴留与组织重构作用。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）7 药物特点：降压作用明确，可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）患者心血管并发症的发生率和高血压心血管事件危险血管紧张素受体拮抗剂（ARB）降压起效缓慢，但持久而平
21、稳。低盐饮食或与利尿剂联合使用能明显增强疗效一般不引起刺激干咳，持续治疗依从性高。 ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制即通过抑制AII系统中的系统中的AT1受体及刺激受体及刺激AT2受体受体. 1.通过与通过与AT1受体结合受体结合,完全阻断完全阻断AngII的直接收缩血管作用的直接收缩血管作用(包括非包括非ACE途径生成的途径生成的AII),降低外周血管阻力降低外周血管阻力;2.通过激活通过激活AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂导血管扩张剂NO的生成的生成
22、;3.通过抑制醛固酮的分泌通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收抑制肾小管的水钠的重吸收,使血压下降使血压下降;4.通过抑制通过抑制AII的促血管平滑肌细胞的促血管平滑肌细胞,心肌细胞的增殖作用心肌细胞的增殖作用,防止血管壁增厚防止血管壁增厚和心肌肥厚和心肌肥厚;5.通过拮抗通过拮抗AII的血管交感神经兴奋的作用的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周交感神经系统。抑制中枢或外周交感神经系统。7 ARB在高血压治疗中的作用： 1.ARB治疗慢性收缩性心衰是有效的治疗慢性收缩性心衰是有效的,显著降低心血管显著降低心血管病死亡和病残病死亡和病残,但是未证实相当于或是优于但是未证实相当于或是
23、优于ACEI,因此作因此作为心力衰竭的二线药物的地位得到确立为心力衰竭的二线药物的地位得到确立.2.ARB可以用于不能耐受可以用于不能耐受ACEI的患者的患者.7 ARB在心力衰竭治疗中的应用： 1.血流动力学作用血流动力学作用:能扩张出球小动脉能扩张出球小动脉入球小动脉入球小动脉,降低球内降低球内高压高压.2.减少蛋白尿减少蛋白尿:AngII能改变肾小球滤过膜孔径屏障能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔增加大孔物质的通透性物质的通透性,ARB可以改善肾小球滤过膜选择通透性可以改善肾小球滤过膜选择通透性.3.ARB还可以抑制细胞增殖还可以抑制细胞增殖,肥大肥大,减少肾小球细胞外基质蓄积减少肾小
24、球细胞外基质蓄积.4.促进尿酸的排泄促进尿酸的排泄,降低血尿酸水平降低血尿酸水平.流行病学研究提示流行病学研究提示,血尿血尿酸升高是心衰酸升高是心衰,冠心病冠心病,糖尿病患者心血管事件发生的先兆糖尿病患者心血管事件发生的先兆.7 ARB在肾脏疾病中的应用：ARB和和ACEI在肾脏的作用的比较在肾脏的作用的比较参数参数ARBACEI蛋白尿蛋白尿尿酸尿酸肾小球滤过率肾小球滤过率高钾血症高钾血症血压下降血压下降AT2受体刺激受体刺激缓激肽水平缓激肽水平AngII水平水平 1.1.ARB在糖尿病肾病中,除了降低球内压,改善滤过膜的通透性以外,目前突破性研究显示，血管紧张素本身可造成肾小球足突细胞的形态
25、改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多）,ARB在糖尿病恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。2.2.ARB预防型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ARB可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。2 型糖尿病合并高血压并伴有微量蛋白尿或临床蛋白尿者,应首选ARB类药物治疗;如果一类药物不能耐受,可选择另一类代替。7 ARB在糖尿病中的应用：禁忌证：同ACEI 不良反应：晕眩、头痛、高钾血症。罕见的不良反应有首剂直立
26、性低血压、皮疹、腹泻、消化不良、肝功能异常、肌痉挛、肌痛、背痛、失眠、血红蛋白降低、肾功能损伤、咽炎和鼻塞等。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）7 常用各种药物根据化学结构不同分为二类血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联苯四唑类： 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）半衰期半衰期经肾代谢经肾代谢%经粪便代谢经粪便代谢%标准给药方案标准给药方案氯沙坦氯沙坦4-6h356550100 mg/d 缬沙坦缬沙坦7h138780160 mg/d 厄贝沙坦厄贝沙坦12-20h2080150300 mg/d坎地沙坦坎地沙坦9-13h3367416 mg/d 药物名称药物名称作用作用是否在体内活是否在体内活化化达峰时达峰时
27、间间是否受食物是否受食物影响影响排泄排泄适应症适应症用法用量用法用量备注备注氯沙坦氯沙坦强效是1h(3-4h)否粪便原发性高血压和高血压合并肾病50mg1次/日降压的同时能维持肾小球滤过率，增加肾血流量与排钠，减少尿蛋白。还可增加尿酸、尿素排泄，这一作用为氯沙坦所特有。氯沙坦无剂量依赖性血压下降。缬沙坦缬沙坦平稳持久否2-4h否（同一时间）粪便轻、中度原发性高血压80mg1次/日最大160mg存在随着剂量增加降压疗效增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。厄贝沙坦厄贝沙坦平稳持久否1.5-2h 否粪便高血压合并2型糖尿病或肾功能损害150mg1次/日老人初始75mg坎地沙坦坎地沙坦平稳持
28、久否3-4h否粪便原发性高血压4-8mg1次/日最大12mg存在随着剂量增加降压疗效增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）非联苯四唑类： 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）半衰期半衰期经肾代谢经肾代谢%经粪便代谢经粪便代谢%标准给药方案标准给药方案替米沙坦替米沙坦24h2984080 mg/d 依普罗依普罗沙坦沙坦2-7h1090400800 mg/d 药物名称药物名称 作用作用是否在体是否在体内活化内活化达峰时间达峰时间是否受食是否受食物影响物影响排泄排泄适应症适应症用法用量用法用量备注备注替米沙坦替米沙坦有效平稳否0.5-1h轻度（3小时后血药浓度一致）粪
29、便原发性高血压40-80mg1次/日对清晨血压控制较好，早晨服用不仅能够恢复高血压患者的“正常”血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用。是唯一同时阻断AT1受体和激动PPAR受体ARB。 7 不同ARB在临床研究中的选用证据：小结7 小结： ACEI在心血管保护方面优于ARB，二者在缓解充血性心力衰竭症状预防卒中等方面表现突出且疗效接近，但ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%，ACEI和ARB在心血管疾病应用方面均有充分的临床证据，但依据循证研究和指南建议
30、，在心力衰竭及冠心病预防及治疗方面，ACEI证据更多，目前推荐ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即为不能耐受ACEI咳嗽时的“替补”药物。在降压方面，ARB优于ACEI，因其耐受性较好，不引起咳嗽，极少引起血管神经性水肿。提问与解答环节Questions And Answers谢谢聆听 学习就是为了达到一定目的而努力去干, 是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal
