1、临床科研设计临床科研设计(2)(2)随机对照试验（随机对照试验（1）研究时有无设计人为干预因素？研究时有无设计人为干预因素？试验性研究试验性研究观察性研究观察性研究是否随机是否随机有无对照组有无对照组分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究时间方向时间方向队列队列研究研究非随机非随机对照对照试验试验随机随机对照对照试验试验病例病例对照对照研究研究横断面横断面研究研究有有无无有有无无否否是是暴露暴露结局结局结局结局暴露暴露F基本概念基本概念F基本原则基本原则F要素设计要素设计F统计分析统计分析随机对照试验的概念 随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialr
2、andomized controlled trial，RCTRCT）是在）是在人群中进行的、人群中进行的、前瞻性前瞻性的、用于评估的、用于评估医学干预措施医学干预措施效果的效果的实验性对照研究。实验性对照研究。 它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。用或效果的差别。 除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐除对
3、照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。机分组分析等降低偏倚的措施。 随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。靠的科学方法。处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 平行组对照示意图平行组对照示意图结局结局结局结局+试验组试验组对照组对照组样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局随机随机对照对照临床试
4、验的临床试验的基本原理基本原理F基本概念基本概念F基本原则基本原则F要素设计要素设计F统计分析统计分析随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 伦理性与科学性伦理性与科学性 科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。法等原则。伦理性伦理性 临床试验应优先考虑到人的利益以及相关临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言和国际医学科学组织委员会颁布的和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南人体生物医学研究国际道德指南的道德的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者原则，即
5、公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会伦理委员会的批准，同时得到受试对象或的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的其家属、监护人的知情同意知情同意。伦理委员会 伦理委员会（EthicsCommittee）是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理审查的基本原则 （1）尊重
6、和保障受试者自主决定同意或者不同意受试的权利，严格履行知情同意程序，不得使用欺骗、利诱、胁迫等不正当手段使受试者同意受试，允许受试者在任何阶段退出受试； （2）对受试者的安全、健康和权益的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害； （3）减轻或者免除受试者在受试过程中因受益而承担的经济负担；伦理审查的基本原则 （4）尊重和保护受试者的隐私，如实将涉及受试者隐私的资料储存和使用情况及保密措施告知受试者，不得将涉及受试者隐私的资料和情况向无关的第三者或者传播媒体透露； （5）确保受试者因受试受到损伤时得到及时免费治疗并得到相应的赔偿； （6）对于丧失或者缺乏能力
7、维护自身权利和利益的受试者（脆弱人群），包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者，应当予以特别保护。科学性科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施： 随机随机 对照对照 均衡均衡 重复重复 盲法盲法研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+ +对照原则对照原则对照原则对照原则 对照即在研究过程中，确立可供相互比较的对照即在研
8、究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。容加以选择。 1. 1.空白对照空白对照 即对照组不施加任何处理因素。多用于动即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。物实验，不宜用于临床疗效研究。 2.2.实验对照实验对照 指对照组不施加处理因素，但施加某种与指对照组不施加处理
9、因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。响时宜采用此法。 3.3.安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。活性物质的制剂。 4.4.标准对照标准对照 即采用目前即采用目前标准的、公认的、通用的方法标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效
10、时，为不延作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。物作标准对照。 5.5.自身对照自身对照 自身对照是在同一受试对象的不同时间、不自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控。自身对照的特点
11、是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。如高血压、神经系统性疾病。 6.6.相互对照相互对照 是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。均有效、需
12、要比较哪种更好时应用。 7.7.复合处理对照复合处理对照 是在对试验组与对照组均给予一种基础处是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。的范围。中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+西医治疗手段中医药治疗手段B+西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+西医治疗手段安慰剂+西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+西医治疗手段西医治疗手段研究对象研究对象处理因
13、素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B= =随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素随机原则随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。对照组。 随机抽样随机抽样 随机分组随机分组 实验顺序随机实验顺序随机24随机分组的作用随机分组的作用1、避免主观因素的参与2、控制系统的误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础25随机分组的原则随机分组的原则 医生和患者不能事先知道或决定患者医生和患者不能事先知道或决定患者将分
14、配到哪一组接受治疗将分配到哪一组接受治疗。 医生和患者都不能从一个患者已经进医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组哪一组。 每个实验对象分配到不同处理组的机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同会相同。 随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统组差异不
15、符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效计学检验结果无效27常用的随机分组方法常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）区组随机法区组随机法分层随机法分层随机法动态最小随机法动态最小随机法28简单随机法简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。的最基本的一种随机方法。u通过随机数字表、计算机软件生成等方通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。、秩次大小等，决定分组组别。29 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组排序
16、法步骤：编号、取随机数、排序、分组30区组随机法区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。 区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。31区组随机法的优缺点：区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。 缺点：每个区组内的人数不宜过多； 如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。32n以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分
17、别对应ABC组33分层随机法分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。34分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法分层随机法data hhh;input strata;do hosp=1 to strata; input n b; do i
18、=1 to n/b; do j=1 to b; r=uniform(20120408); output;end;end;end; cards;2 150 6 150 6 ;run;data iii;set hhh; number=_n_; proc rank out=jjj; ranks r_rank;var r; by hosp i; data kkk;set jjj; if r_rankMBMAMBMA=MBR=0.5计算MA和MBR=0.8R=0.8是是是是是是最小随机化的实施最小随机化的实施 这样的随机化思路，只有依赖计算机系统才能实现。 中央随机系统是解决多中心随机对照试验的复杂随机
19、机制，实现最小随机化算法的技术支持系统。中医临床研究的随机分组策略中医临床研究的随机分组策略 随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。 中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。 在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。先分型后分组先分型后分组 其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套
20、统一的诊疗方案加以概括。先分组后分型先分组后分型 其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。均衡原则均衡原则均衡指试验组与对照组均衡指试验组与对照组( (或相互比较的组或相互比较的组) )之间非之间非处理因素的相同或相近。处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。或可比性，提高结论的真实性。临床研究的主要非处理因素为：年龄、
21、性别、病临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；经济条件、初始病情等；随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价。重要的一点是对基线资料的收集与评价。基线基线 基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括
22、各组的人口学资料和临床特征指标。基况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。暴露于非研究因素的危险因素等级等。基线均衡性基线均衡性 基线资料的均衡
23、性原则是指除了处理因素不同外基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。处理因素对观察结果的真实影响。基线均衡性的保证措施基线均衡性的保证措施 （1）制定研究对象的选择标准）制定研究对象的选择标准 （2）制定统一的检测标准）制定统一的检测标准 （3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔）制定统一的基线测量与开始试验的
24、时间间隔 （4）防止向均数回归现象的影响）防止向均数回归现象的影响 （5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理分层随机等处理基线资料在统计学处理中的作用基线资料在统计学处理中的作用 （1 1）基线资料的比较）基线资料的比较 基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，采用采用
25、t t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验。用秩和检验。 （2 2）协方差分析）协方差分析 对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析。均衡需要调整，可采用协方差分析。 （3 3）多维分类资料的卡方检验（）多维分类资料的卡方检验（CMHCMH） 对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计数资料的研究，如果
26、有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）。）。 有条件收集效应指标的基线时，一定要收有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。集。 没条件收集基线时（如获取组织标本），没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。判断。 若在规范严格的设计下，仍出现基线不均若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施。施。基线的临床研究重要性：评价均基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡性、校正均
27、衡性衡性、实现均衡性、校正均衡性重复原则重复原则重复包括足够的样本含量和重复试验重复包括足够的样本含量和重复试验( (或平行或平行试验试验) )结果的可重现性两个方面。结果的可重现性两个方面。重复的主要作用在于控制和估计实验重复的主要作用在于控制和估计实验( (试验试验) )中的随机误差，使样本的统计量更好地代表中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。总体的参数。软件下载地址：软件下载地址： http:/ 样本量估算软件样本量估算软件两样本均数比较 【例例1 1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该西药可使病以血沉作
28、为疗效指标，临床预试验该西药可使病人血沉平均下降人血沉平均下降3.4 mm/h3.4 mm/h，标准差为，标准差为1.2mm/h1.2mm/h，中药可使病人血沉平均下降中药可使病人血沉平均下降4.8mm/h4.8mm/h，标准差为，标准差为2.5mm/h2.5mm/h，为了进一步观察该中药的疗效，问：，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数需要观察多少病例数? ?两样本率比较两样本率比较 【例例2 2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，中医治方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，中医治疗组的近控率为疗组的近控率
29、为 35 %35 %，中西医结合治疗为，中西医结合治疗为 45 %45 %。现拟进一步试验。现拟进一步试验, ,间每组需观察多少例，才可能间每组需观察多少例，才可能在在 = 0.05 = 0.05 的水准上发现两种疗法近控率有相差的水准上发现两种疗法近控率有相差? ? 盲盲 法原则法原则 盲法指在临床试验中研究者或受试者不知盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。还是对照措施的试验方法。 盲法的目的是克服可能来自研究者或受试盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实对象的主
30、观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。意其可行性。 1. 1.单盲单盲 是指是指受试对象受试对象处于盲态。在实施一个试验处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素因素( (如选用药物如选用药物) )，只有研究者知道，而受，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。主观因素所致的偏倚。 2.2.双盲双盲 指研究者和受试对象均处于盲态，目的指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所
31、致的偏倚。在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。 3.3.双盲双模拟双盲双模拟 是在临床试验中，当两种处理是在临床试验中，当两种处理( (如药物的剂型、给如药物的剂型、给药方法等药方法等) )不能做到相同时，使试验保持双盲的一不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。种技术。 试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。观相同。 试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。
32、各照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。盲法的实施。双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药
33、组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)盲法实施编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签混合中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A330.76873B23830.88634B23930.42132A240编制随机分组表编制随机分组表中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68
34、753B230.76873B23830.88634B239根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签（贴药物标签（A A）中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239贴药物标签（贴药物标签（B B）将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，
35、将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。第一次揭盲第二次揭盲紧急破盲课堂测试F基本概念基本概念F基本原则基本原则F要素设计要素设计F统计分析统计分析随机对照试验设计的基本要素随机对照试验设计的基本要素研究对象研究对象干预因素干预因素效应指标效应指标研究对象研究对象干预因素干预因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题 作为研究对象必须满足以下条件：作为研究对象必须满足以下条件： 对干预因素敏感。对干预因素敏感。 对干预因素有比较稳定的反应性。对干预因素有比较稳定的反应性。 可行性等。可行性等。 受试对象的选择应有一定的标准：受试对象的选择应有一定的标准：受试对象为患者
36、时，应包括诊断标准受试对象为患者时，应包括诊断标准( (西医诊断标西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准) )、纳、纳人与排除的标准；人与排除的标准；1. 1.研究对象的设计研究对象的设计研究开始时的三大标准研究开始时的三大标准 （1 1）诊断标准：）诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准
37、。标准、中医证候诊断标准。 （2 2）纳入标准：）纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。床研究的对象的标准。 （3 3）排除标准：）排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。评估等研究结论有影响的因素。 诊断标准、纳入标准和排除标准是在病人入组时使用，目诊断标准、纳入标准和排除标准是在病人入组时使用，目的在于保证研究对象的均衡可比性。的在于保证研究对象的均衡可比性。数据分析
38、时的两大标准数据分析时的两大标准 （4 4）脱落标准：）脱落标准：脱落病例指的是填写了知情同意书并筛脱落病例指的是填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例。脱落的原因很多，可能因为不良事件、患者失访、缺例。脱落的原因很多，可能因为不良事件、患者失访、缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等等。乏疗效、患者主动撤回知情同意书等等。 （5 5）剔除标准：）剔除标准：剔除病例指的是违反方案操作的病例，剔除病例指的是违反方案操作的病例，譬如不符合入选标准，符合排除标准，违反方案合并用药譬如不符合入选标准，符合排除标准，违反方案
39、合并用药的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断，资料不全的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断，资料不全影响疗效和安全性的判断等。在试验方案里需要有有关病影响疗效和安全性的判断等。在试验方案里需要有有关病例剔除的明确标准。例剔除的明确标准。 脱落标准和剔除标准脱落标准和剔除标准是在受试者退出试验时要区分使用，是在受试者退出试验时要区分使用，统计分析时也要判断受试者是否属于全分析集（统计分析时也要判断受试者是否属于全分析集（full full analysis setanalysis set，FASFAS）和安全性分析集（）和安全性分析集（safety set, SSsafety set,
40、SS）。诊断标准设置诊断标准设置 诊断标准诊断标准是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。医证候诊断标准。 诊断标准选择原则：诊断标准选择原则：首要考虑的原则就是便于交流和认可首要考虑的原则就是便于交流和认可，因此应注重世界卫生组织（，因此应注重世界卫生组织（WHOWHO）所建议的国际通用）所建议的国际通用标准（如国际疾病分类代码标准（如
41、国际疾病分类代码ICD-10ICD-10）。如果没有国际通用）。如果没有国际通用标准，再从上至下，选择下一级标准。一般不能采用自拟标准，再从上至下，选择下一级标准。一般不能采用自拟诊断标准。若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药诊断标准。若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。在同一个课题不宜同时采用提出的标准。在同一个课题不宜同时采用2 2 种或以上的诊种或以上的诊断标准。中医临床研究涉及中医证候诊断标准，目前一般断标准。中医临床研究涉及中医证候诊断标准，目前一般推荐采用即病证结
42、合模式。推荐采用即病证结合模式。纳入标准设置纳入标准设置 纳入标准是纳入标准是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。其描述的是所研究人群的特定参数，包括年对象的标准。其描述的是所研究人群的特定参数，包括年龄范围、诊断、允许的前期治疗以及对器官功能的要求。龄范围、诊断、允许的前期治疗以及对器官功能的要求。纳入标准不同于诊断标准，是从符合诊断标准的复杂的群纳入标准不同于诊断标准，是从符合诊断标准的复杂的群体中，根据研究对象病情的轻重、病型、并发症、合并症体中，根据研究对象病情的轻重、病型、并发症、合并症、心理因素、文化背景、社会背景，以及证候等
43、因素，选、心理因素、文化背景、社会背景，以及证候等因素，选择相对单一临床特点的对象，使研究因素具有相对单一性择相对单一临床特点的对象，使研究因素具有相对单一性。 纳入标准通常用清单的形式列出，一条标准只说明一个问纳入标准通常用清单的形式列出，一条标准只说明一个问题文字表达要清晰准确。如年龄的表述，不能用儿童、青题文字表达要清晰准确。如年龄的表述，不能用儿童、青少年、中年、老年等笼统的概念，必须指出具体的年龄段少年、中年、老年等笼统的概念，必须指出具体的年龄段，并明确是否包括界限年龄，以使容易操作。如年龄，并明确是否包括界限年龄，以使容易操作。如年龄18-18-65 65 岁，必须同时明确是否包
44、括岁，必须同时明确是否包括1818岁和岁和6565岁。岁。纳入标准设置纳入标准设置 纳入标准的内容应简明扼要，不宜制定过多的条件，否则纳入标准的内容应简明扼要，不宜制定过多的条件，否则将过分限制研究结果的参考范围。研究中亦应严格遵循纳将过分限制研究结果的参考范围。研究中亦应严格遵循纳入标准，否则研究无法在其他人群中重现，将同样限制研入标准，否则研究无法在其他人群中重现，将同样限制研究结果的推广。究结果的推广。 纳入标准是否适当，应该在试验开始前进行回顾性病例资纳入标准是否适当，应该在试验开始前进行回顾性病例资料的调研，并做预试验，试验开始初期阶段密切观察，发料的调研，并做预试验，试验开始初期阶
45、段密切观察，发现问题及时调整，但调整要及时上报伦理委员会批准。现问题及时调整，但调整要及时上报伦理委员会批准。 应注意的是，为了保障受试者的合法权益，对于试验性临应注意的是，为了保障受试者的合法权益，对于试验性临床研究，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。床研究，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。排除标准设置排除标准设置 排除标准是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在排除标准是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。究结论有影响的因素。 排除标准是在纳入受试
46、者时就要执行，可以使研究对象在排除标准是在纳入受试者时就要执行，可以使研究对象在同一个基线上，能够真实地反映研究因素的效应，提高研同一个基线上，能够真实地反映研究因素的效应，提高研究结果的可靠性。排除标准制定不恰当或执行不严格，将究结果的可靠性。排除标准制定不恰当或执行不严格，将难以避免选择性偏倚的产生。难以避免选择性偏倚的产生。排除标准设置排除标准设置 排除标准一般是：排除标准一般是： （1 1）同时患有其他疾病、证候或合并症者；）同时患有其他疾病、证候或合并症者； （2 2）已接受有关治疗并可能影响对效应指标观测者；如）已接受有关治疗并可能影响对效应指标观测者；如果试验前正在接受药物治疗，
47、经过洗脱期后仍符合本试验果试验前正在接受药物治疗，经过洗脱期后仍符合本试验的纳入标准的患者，不视为排除病例。的纳入标准的患者，不视为排除病例。 （3 3）伴有可能影响效应指标观测、判断的其他生理或病）伴有可能影响效应指标观测、判断的其他生理或病理状况者；理状况者； （4 4）心、肝、肾损害而影响药物体内代谢者；）心、肝、肾损害而影响药物体内代谢者； （5 5）某些特征人群（如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄）某些特征人群（如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、精神病患者、病情危笃或疾病晚期患者）；患者、精神病患者、病情危笃或疾病晚期患者）； （6 6）其他诸如住地过远、不便随访等情况者。）其他诸如住
48、地过远、不便随访等情况者。剔除标准设置剔除标准设置 剔除和脱落标准是在研究完成后进行判断统计分析数据集剔除和脱落标准是在研究完成后进行判断统计分析数据集的依据，需要在研究设计时明确规定病例剔除与脱落标准的依据，需要在研究设计时明确规定病例剔除与脱落标准。 剔除标准剔除标准不符合纳入标准而被误纳入，符合排除标准而不符合纳入标准而被误纳入，符合排除标准而未被排除和虽符合纳入标准而纳入后未曾接受任何干预的未被排除和虽符合纳入标准而纳入后未曾接受任何干预的病例，予剔除。病例，予剔除。脱落标准设置脱落标准设置 脱落标准脱落标准所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机
49、化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，它包括受试者规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，它包括受试者自行退出和医生认定受试者退出的病例。自行退出和医生认定受试者退出的病例。 脱落标准一般是：脱落标准一般是： （1 1）受试者依从性差。）受试者依从性差。 （2 2）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例。接受研究的病例。 （3 3）盲法研究中被破盲的个别病例。）盲法研究中被破盲的个别病例。 （4 4）受试者自行退出的病例。）受
50、试者自行退出的病例。 （5 5）未按研究方案规定用药的病例。）未按研究方案规定用药的病例。2.2.干预措施的设计干预措施的设计 亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。 干预因素的强度称为水平干预因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为干预因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。 干预因素必须标准化。干预因素必须标准化。干预因素要始终保持不变干预因素要始终保持不变，按一个标准进行试验。，按一个标准进行试验。 如果试验的干预因素是药物，那么药物的成分、如果试验的干预因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批
