1、.口服药物对口服药物对消化道的刺激消化道的刺激口服药物对口服药物对肝脏的损害肝脏的损害外用制剂直接外用制剂直接渗透吸收到局部组织渗透吸收到局部组织.日本非甾体类消炎镇痛药市场日本非甾体类消炎镇痛药市场 剂型别市场份额剂型别市场份额（单位：日圆）（单位：日圆）内服内服940亿亿外用外用1570亿亿贴敷剂贴敷剂1380亿亿 87.9%涂抹剂涂抹剂190亿亿 12.1%巴布剂巴布剂700亿亿 44.6%其他贴剂其他贴剂680亿亿 43.3%第一代产品第一代产品50亿亿 3.2%第二代产品第二代产品650亿亿 41.4%冷感冷感20亿亿 1.3%温感温感30亿亿 1.9%第一代产品第一代产品10亿亿
2、0.5%第二代产品第二代产品670亿亿 42.7%冷感冷感9亿亿 0.5%温感温感1亿亿 0.1%软膏软膏+凝胶凝胶130亿亿 8.2%霜剂霜剂30亿亿 1.9%液体液体30亿亿 1.9%.非甾体类消炎镇痛药非甾体类消炎镇痛药 外用外用VSVS口服口服 日本市场份额比较日本市场份额比较19871987年年19951995年年19971997年年19991999年年20012001年年20032003年年20052005年年外用制剂外用制剂11801180162016201540154014501450156015601470147015701570口服制剂口服制剂140014001360136
3、0122012201100110010601060970970940940. 埼玉第一制药株式会社埼玉第一制药株式会社 SAITAMA DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. l 1963年创立年创立l 外用医药品专门厂家外用医药品专门厂家 日本代表性外用药品生产企业日本代表性外用药品生产企业l 拥有全面、完整、尖端的经皮吸收各类制剂技术拥有全面、完整、尖端的经皮吸收各类制剂技术l 以水溶性高分子巴布制剂为核心，年产销量高达以水溶性高分子巴布制剂为核心，年产销量高达4亿片以上亿片以上l 一流的生产制造设备一流的生产制造设备 一流的管理体系一流的管理体系.必艾得必艾得巴
4、巴 布布 剂剂 技技 术术 进进 展展第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段 1963 1969 1981 1988 1988 中 性 高 分中 性 高 分子架子架 桥 体 形桥 体 形成的成的 基质基质代表产品：代表产品： 明胶和聚明胶和聚丙烯丙烯 酸铝架桥酸铝架桥体的体的 合成高合成高分子基质分子基质代表产品：代表产品： 天然物天然物（高岭（高岭 土、明胶土、明胶等）和高等）和高分子化分子化 合物的混合物的混和和 物形成物形成的亲水性的亲水性基质基质.必艾得必艾得巴布剂的代表性产品巴布剂的代表性产品作用类型 有效成份第一代皮肤刺激型 水杨酸第二代经皮吸收型 吲哚美辛.高高 分分
5、子子 架架 桥桥 技技 术术.水水55.9 %55.9 %药物梯度弥散药物梯度弥散持续渗透持续渗透形成表皮水环境形成表皮水环境快速起效快速起效再吸水吸汗再吸水吸汗湿而粘湿而粘局部舒适局部舒适无刺激无刺激.巴布剂巴布剂口服剂口服剂生物利用度生物利用度高高较高较高局部药物浓度局部药物浓度高高低低血药浓度血药浓度低低高高肝脏消化道副肝脏消化道副作用作用小小大大.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 粘粘 附附 性性.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 耐耐 水水 性性.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 延延 展展 性性.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 延延 展展 性性.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 无无 残残 留留.巴
6、布剂的先进性巴布剂的先进性 复复 展展 性性.巴布剂的先进性巴布剂的先进性 吸吸 水水 性性投入水中投入水中. 吲哚美辛吲哚美辛 （Indometacin）0.35%水溶性高分子巴布膏剂水溶性高分子巴布膏剂用于缓解局部软组织疼痛，如运动创伤用于缓解局部软组织疼痛，如运动创伤、慢性软组织劳损所致的局部酸痛以及、慢性软组织劳损所致的局部酸痛以及骨关节疾病的局部对症止痛治疗。骨关节疾病的局部对症止痛治疗。必艾得必艾得吲吲 哚哚 美美 辛辛 巴巴 布布 膏膏. 1【发明的名称】【发明的名称】“吲哚美辛贴剂吲哚美辛贴剂” 特開平特開平8-113537，特許第，特許第3382032号号 2【发明的名称】【
7、发明的名称】“合成高分子凝胶的制造方法合成高分子凝胶的制造方法” 特公昭特公昭61-41926，特許第，特許第1427926号号 3【发明的名称】【发明的名称】“巴布剂巴布剂” 特公平特公平7-94382， 特許第特許第2129335号号 4【发明的名称】【发明的名称】“外用剂组成物及其制造方法外用剂组成物及其制造方法” 特公平特公平03-64483，特許第，特許第1788734号号 5COMPOSITION FOR SKIN PATCH PREPARATION AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME Patent Number (US)6,039,971 6CO
8、MPOSITION OF EXTERNAL PREPARATION AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME Patent Number (CA)2,230,551 获获 得得 专专 利利 情情 况况.吲吲 哚哚 美美 辛辛 作作 用用 机机 理理生理作用生理作用炎症炎症吲哚美辛吲哚美辛的抑制作用的抑制作用胃和肾的副作用胃和肾的副作用治疗作用缓解疼痛和炎症治疗作用缓解疼痛和炎症COX-1 COX-2花生四烯酸花生四烯酸组织酶组织酶 TXA2 PGI2 PGE2 TXA2 PGI2 PGE2 （血小板）（血小板） （胃粘膜及上皮）（胃粘膜及上皮） （肾）（肾）PGPG
9、诱导酶诱导酶.药药 理理 作作 用用 吲哚美辛属传统的吲哚美辛属传统的COX非选择性抑制剂非选择性抑制剂 分子量小分子量小, 呈脂溶性呈脂溶性, 所以经皮渗透系数较大所以经皮渗透系数较大 ( 4.27 2.53 X 10 -5 cm/s )，容易通过类脂膜的角质层。，容易通过类脂膜的角质层。.贴敷巴布剂时的组织内浓度顺序：贴敷巴布剂时的组织内浓度顺序： 皮肤皮肤 肌肉肌肉 脂肪脂肪 滑膜滑膜 滑液滑液 血液血液 口服时的组织内浓度顺序：口服时的组织内浓度顺序： 皮肤皮肤 肌肉肌肉 脂肪脂肪 滑膜滑膜 滑液滑液 血液血液 膝关节置换术预定者，患侧局部贴敷膝关节置换术预定者，患侧局部贴敷2片，片，
10、14小时后测定组织与血清中药物小时后测定组织与血清中药物浓度。结果，组织中浓度越接近贴敷部位越高。术前浓度。结果，组织中浓度越接近贴敷部位越高。术前7小时口服吲哚美辛缓释胶小时口服吲哚美辛缓释胶囊对照组结果与此相反。囊对照组结果与此相反。. 4.744.742.212.210.540.541.051.050.180.187.497.490.170.176.646.640.110.113.43.4012345678药物浓度(ug.Eg/ml)皮肤肌肉肝脏肾脏血清口服与贴敷2hr后大鼠组织中药物浓度比较贴敷口服61.361.30.120.120.530.530.060.060.080.080.77
11、0.770.090.090.820.820.210.210.750.7500.20.40.60.81药物浓度(ug.Eg/ml)皮肤肌肉肝脏肾脏血清口服与贴敷24h后大鼠组织中药物浓度比较贴敷口服药物组织浓度分布比较药物组织浓度分布比较 .药物吸收：药物吸收： 贴敷：大鼠背部除毛后，约贴敷：大鼠背部除毛后，约3 mg/只；每日只；每日1次，连续次，连续5日贴敷，测血清日贴敷，测血清 中药物浓度。中药物浓度。 口服：大鼠口服：大鼠 5mg/kg，约，约1mg/只；一次性投药，只；一次性投药， 测血清中浓度测血清中浓度 贴敷贴敷口服口服血清最高值时间血清最高值时间8h2h血清最高值血清最高值0.3
12、ug.Eg/ml13.4ug/Eg/ml半衰期半衰期30h4.5h.临临 床床 验验 证证必艾得必艾得测定指标：首次贴用后疼痛缓解起效时间测定测定指标：首次贴用后疼痛缓解起效时间测定测定结果：测定结果：必艾得必艾得组组 0.5 5h，中位数，中位数2h 中药膏贴对照组中药膏贴对照组 2 8h，中位数，中位数5h结果表明：结果表明： P0.0001，有非常显著统计学差异，有非常显著统计学差异速效舒适速效舒适 安全可靠安全可靠1首次起效时间试验.临临 床床 验验 证证必艾得必艾得2期临床试验（有效率）测试方案：多中心随机对照测试方案：多中心随机对照参加单位：参加单位：上海第二医科大学附属瑞金医院骨
13、科上海第二医科大学附属瑞金医院骨科 上海第二医科大学附属仁济医院骨科上海第二医科大学附属仁济医院骨科 河北医科大学附属第二医院骨科河北医科大学附属第二医院骨科 测试病例：测试病例： 240例骨关节疾患与外伤性疾患例骨关节疾患与外伤性疾患 测试分组：测试分组：必艾得必艾得组组 和和 中药膏贴组（对照组）中药膏贴组（对照组） 测试结果：测试结果：必艾得必艾得组明显优于组明显优于对照组对照组 总有效率总有效率 90.83 %.临临 床床 验验 证证必艾得必艾得测定内容：日本测定内容：日本临床试验临床试验期期调查调查584例病例例病例 测定结果测定结果1：皮肤刺激副作用发生率为皮肤刺激副作用发生率为2.6%测定结果测定结果2：日本上市后完成的两次：日本上市后完成的两次PMS调查调查 显示无明显不良反应显示无明显不良反应关于必艾得关于必艾得ID的的PMS调查报告调查报告.埼玉第一制药株式会社，埼玉第一制药株式会社，2000年年3日本PMS调查（不良反应调查）. .
