1、卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南Stroke. published online May 1, 2014;新指南开宗明义：推荐基于证据，目的直指预防卒中再发The aim of this updated guideline is to provide comprehensive and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient
2、ischemic attack.指南的更新旨在提供综合的、及时的、基于循证的推荐，目的是预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发。Stroke. published online May 1, 2014;新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致 不再设立LDL-C目标值 无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值 为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立 不再推荐升高HDL-C的药物治疗 AIM-HIGH、 HPS-2 THRIVE、 ILLUMINATE、 dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益Stroke.
3、published online May 1, 2014;指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索 SPARCL的事后分析提示LDL-C降至 70 mg/dL 使卒中风险降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅50% 卒中风险降低了35%。由于该分析为探索性亚组分析，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平（而非靶目标水平） 正在进行的治疗卒中达标研究（Treat Stroke to Target (TST) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到L
4、DL-C靶标水平对血管事件的影响，该研究应该能提供更好的解决方案Stroke. published online May 1, 2014;新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者卒中/TIA新指南针对两类重要人群分别进行推荐颅内外动脉粥样硬化针对动脉粥样硬化源性缺血性卒中/TIA：直接推荐使用高强度他汀治疗 对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C100mg/dl的患者，无论是否存在其他临床ASCVD的证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（I类推荐，证据级别B）。（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南的内容修订） 对动脉粥样硬
5、化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C100mg/dl的患者，无其他临床ASCVD证据，推荐使用高强度他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（I类推荐，证据级别C）。（新推荐）Stroke. published online May 1, 2014;针对缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：推荐依据2013 ACC/AHA胆固醇指南进行管理 对缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD发的患者，应根据2013 ACC/AHA胆固醇指南进行管理包括改变生活方式、饮食控制和推荐的药物治疗（I类推荐，证据级别A）（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南的内容修订）2013 ACC/AHA指南定义的ASC
6、VD：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA动脉粥样硬化源性周围动脉疾病推荐使用高强度他汀治疗Stroke. published online May 1, 2014;Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南胆固醇治疗指南明确了明确了不同他汀及剂量的治疗强度高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀 40-80mg瑞
7、舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80*mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg剂量在中国未获批准 瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2014 AHA/ASA 指南对卒中/TIA患者强化他汀治疗的推荐源于SPARCL研究In the
8、only trial to date dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南强调：SPARCL是唯一评估他汀用于卒中二级预防的研究Stroke. published online May 1, 2014;SPARCL：评估高强度阿托伐他汀用于卒中二级预防的疗效阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者 全球200多个中心 6
9、个月内发生过卒中或TIA 无冠心病史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl4731名患者双盲阶段主要终点首次发生致死性或非致死性卒中的时间Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.阿托伐他汀显著减少卒中再发，同时使全身动脉获益卒中：16%（P=0.03）主要冠脉事件：35% (P=0.003)血管重建：45%（P0.001)Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9所有卒中所有卒中/TIA大血管亚
10、组大血管亚组TIA亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组1630191513HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17) HR:0.85(0.64,1.12) HR:0.87(0.61,1.24) SPARCL卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型各缺血性卒中亚型再发卒中风险一致降低再发卒中风险一致降低SPARCL卒中性别亚组分析：不同性别的再发卒中风险一致降低再发卒中风险一致降低风险降低（%）P=0.99P=0.64Stroke. 2008 Sep;39(9):2444-8SPARCL老年亚组分析：老年人群再发卒中/TIA风险同样降低阿托伐他汀（%) 安慰剂（%
11、）卒中（全部人群）卒中（颈动脉狭窄）卒中（无颈动脉狭窄）卒中/TIA（全部人群）主要冠脉事件（全部人群）CHD事件（全部人群）血管重建（全部人群）全因死亡（全部人群）阿托伐他汀更好安慰剂更好Neurology?2009;72:688694Neurology. 2009;72:688694截至目前：阿托伐他汀(立普妥）唯一有循证证实预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.小结小结1 针对缺血性卒中/TIA二级预防，新指南推
12、动他汀治疗模式的改变 治疗目标是降低卒中再发，而非LDL-C达标 不再设定目标LDL-C水平 缺血性卒中/TIA患者直接启动高强度他汀治疗 指南对缺血性卒中/TIA二级预防的推荐基于SPARCL研究，阿托伐他汀（立普妥）是唯一被循证证实降低卒中再发的他汀新指南针对两类重要人群分别进行推荐：卒中/TIA患者和颅内外动脉粥样硬化患者卒中/TIA新指南针对两类重要人群分别进行推荐颅内外动脉粥样硬化新指南推荐颅内外动脉粥样硬化患者强化他汀治疗新指南新增主动脉弓动脉粥样硬化章节，认为其是缺血性卒中和TIA的重要病因。对缺血性卒中或TIA并存主动脉弓动脉粥样硬化斑块的患者，推荐他汀治疗（I类推荐，证据级别
13、B）颅外颈动脉疾病：对所有颈动脉狭窄合并TIA或缺血性卒中患者，推荐优化药物治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗和纠正危险因素（I类推荐，证据级别A）颅外椎基底动脉疾病：对所有近期发生症状性颅外椎基底动脉狭窄的患者，推荐进行常规防治治疗，重点为抗栓治疗、降脂、控制血压和优化生活方式（I类推荐，证据级别C）颅内动脉粥样硬化：对有主要颅内动脉50%-99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐血压维持在140mmHg以下和强化他汀治疗（I类推荐，证据级别B）（依据2013 ACC/AHA胆固醇指南修订）Stroke. published online May 1, 2014;PosteriorInfer
14、iorCerebellarArteryInternalCarotidArteryVertebralArtery动脉粥样硬化斑块血栓形成栓子脱落血栓栓塞颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因斑块的稳定性是影响其危险性的主要因素Aortic Arch他汀通过多种途径影响斑块进展，从而预防卒中发生 LDL-C LDL-C 和和 TG TG HDL-C HDL-C损伤进程损伤进程斑块稳定性斑块稳定性 脂质核心脂质核心 氧化反应氧化反应 炎症反应炎症反应 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 抑制免疫反应抑制免疫反应 C-C-反应蛋白反应蛋白 炎性细胞因子炎性细胞因子炎症炎症/ /免疫激活免疫激活 恢复内
15、皮功能恢复内皮功能 NO NO 产生产生抗氧化作用抗氧化作用 补体损伤补体损伤 内皮细胞迁移内皮细胞迁移损伤开始后的修复损伤开始后的修复Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigat
16、ors. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Ki
17、nlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.既往研究评估以治疗动粥为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响u 20002007年， SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者u 2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标（强化治疗方案如下）u 评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块面积进展率的影响Arch Neurol. 2010;67(2):180-186n不管不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量（阿
18、托是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量（阿托伐他汀伐他汀80mg或瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀40mg*）n如斑块依然进展，加用依折麦布如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂 针对斑块依然进展的患者进行强化：针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症）除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗醛固酮特点给予个体化治疗 降降压压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮有胰岛素
19、抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮 降降糖糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血抗血小板小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg在中国未获批准且禁用于亚裔人群在中国未获批准且禁用于亚裔人群以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的治疗斑块为目的2003年年控制危险因素为目控制危险因素为目的的TCD检测到微栓子的患者比例检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%Arch Neurol. 2010
20、;67(2):180-1862000年年2007年年与存在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件存活概率更高Arch Neurol. 2010;67(2):180-1861.000.950.900.850.800.750.700200400600800时间时间(天天)无微栓子无微栓子有微栓子有微栓子P0.001患者无事件存活概率患者无事件存活概率事件包括：卒中、事件包括：卒中、MI、死亡、死亡、CEAArch Neurol. 2010;67(2):180-1862003年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率Arch Neurol. 2010;67(2):180-186事件包括：卒中、事件包
21、括：卒中、MI、死亡、死亡、CEA0200400600800P0.0012003年后年后2003年前年前时间时间(天天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率患者无事件存活概率研究结论和启示u卒中治疗从干预危险因素达标到直接治疗斑块可减少颈动脉微栓子并显著改善预后u积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大l 临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据l 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启示治疗动脉粥样硬化斑块，他汀积累了丰富的证据（其中包括治疗CIMT）研究名称研究名称治疗干预治疗干预评估手段评估手段研究时间研究时间对斑块影响对斑块
22、影响ASAP阿托伐80mg vs. 辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mg vs. 普伐40mgCIMT1年逆转ATROCAP阿托伐20mg vs. 安慰剂组织化学4.5个月稳定GAIN阿托伐平均32.5mg vs. 常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mg vs. 常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mg vs. 安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg （自身对照）IVUS2年逆转SATURN瑞舒伐40mg vs. 阿托伐80mgIVUS104周一致逆转（组间
23、无差异）阿托伐他汀20-80mg剂量范围均被证实影响斑块进展瑞舒伐他汀治疗斑块证据仅限于40mg剂量（中国未获批准且该剂量禁用于亚裔人群）治疗颅外动脉粥样硬化：ATROCAP评估阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用 随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照对切除标本进行组化分析对切除标本进行组化分析l双侧颈动脉狭窄双侧颈动脉狭窄l准备分两步做颈动脉准备分两步做颈动脉内膜剥脱术内膜剥脱术阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/20mg/日日安慰剂安慰剂Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.入选患者入选患者(n=59)(n=59)第一次
24、颈动脉第一次颈动脉内膜剥脱术内膜剥脱术平均治疗平均治疗4.54.5个个月月第二次颈动脉第二次颈动脉内膜剥脱术内膜剥脱术注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d100mg/d），不耐受），不耐受者给予噻氯匹定者给予噻氯匹定 400mg/d400mg/d。对切除标本进行组化分析对切除标本进行组化分析ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能够减少斑块表面溃疡和炎症反应，从而减少斑块不稳定风险“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（
25、n=30） 立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究 研究设计：随机、双盲、平行组研究 与辛伐他汀的“头对头”研究随访2年0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日l杂合子型高胆固醇血症患者l颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm325名患者Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的
26、平均变化值ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化治疗显著改善颈动脉斑块进展-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化的变化 (mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比显著逆与基线相比显著逆转转P=0.0017 P=0.0001 大脑中动脉（大脑中动脉（MCA）或基底动脉（或基底动脉（BA）狭）狭窄窄 高脂血症高脂血症入选患者入选患者 (n=40)基线基线MRA 治疗后治疗后MRA治疗颅内动脉粥样硬化：
27、首次探讨他汀对颅内动脉粥样硬化斑块的影响J Neurol. 2009; 256:187193主要终点：观察颅内动脉狭窄主要终点：观察颅内动脉狭窄(IAS)的变化的变化 J Neurol. 2009; 256:187193阿托伐他汀40mg/日积极治疗使颅内动脉粥样硬化改善过半SPARCL颈动脉狭窄亚组：支持卒中+颅内外动脉粥样硬化患者强化他汀治疗0.40.71.01.3 1.62.2 卒中非致死性卒中 卒中或 TIA 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄P值异质性0.12450.42450.2592立普妥更好安慰剂更好HR (95% CI) 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄 颈动脉狭窄无颈动脉狭窄高强度阿托伐他汀治疗
28、卒中+颈动脉狭窄的患者，脑血管事件风险降幅更大Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub 42%P3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.*说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。总结 2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA指南推动他汀治疗模式改变 治疗目标是降低卒中再发，而非LDL-C达标 不再设定目标LDL-C水平 缺血性卒中/TIA患者直接启动高强度他汀治疗 针对颅内外动脉粥样硬化，指南推荐积极他汀治疗 降低卒中再发：阿托伐他汀唯一被循证证实降低卒中再发 治疗颅内外动脉粥样硬化：阿托伐他汀证据充分，20-80mg剂量范围均可显著改善动粥进展阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔患者中得到证实
