1、（优选）洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展淄博概概 述述vSCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。以上治疗后复发，预后差。vLS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗的标准治疗目前是化放疗联合治疗 RR 65%90% ( CR 45%75% ) MST 15.1， 2年存活率为年存活率为32%； 5年生存率年生存率 12-25%，v ES-SCLC的标准治疗是化疗的标准治疗是化疗 RR 70%85% ( CR 20%30% ) MST 仅约仅约8.4个月个月 2年存活率为年存活率为7.3% 5年生存率年生存率 1%2%S
2、CLCSCLC的治疗的治疗局限期局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段的治疗经历了几个发展阶段v20世纪世纪70年代以前年代以前 手术治疗手术治疗v20世纪世纪70年代前后年代前后 局部治疗由手术转向局部治疗由手术转向区域放疗区域放疗v20世纪世纪7080年代年代 全身化疗广泛应用全身化疗广泛应用v20世纪世纪90年代后年代后 区域与全身兼顾的区域与全身兼顾的化放化放疗结合的综合治疗疗结合的综合治疗SCLCSCLC的治疗的治疗局限期：局限期：v化疗是最基本的治疗（化疗是最基本的治疗（EP方案）方案）v放疗起着巩固治疗的作用放疗起着巩固治疗的作用vNCCN推荐对于推荐对于ECOG PS 01的的
3、LS-SCLC可考虑化疗联合胸部同步放疗可考虑化疗联合胸部同步放疗v达到达到CR的患者给予预防性脑照射（的患者给予预防性脑照射（PCI）SCLCSCLC的治疗的治疗广泛期：广泛期：v以化疗为主以化疗为主(EP或或EC方案为主方案为主)v二线：依托泊苷、异环磷酰胺、拓扑替康、二线：依托泊苷、异环磷酰胺、拓扑替康、伊立替康、多西紫杉醇、氨柔比星伊立替康、多西紫杉醇、氨柔比星v放疗作为一种姑息手段放疗作为一种姑息手段6一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展v洛铂（洛铂（LobaplatinLobaplatin，D19466D19466，LBP
4、LBP），），1 1，2-2-二氨基二氨基- -环丁烷环丁烷- -乳酸合铂，第三代铂类乳酸合铂，第三代铂类抗肿瘤药物抗肿瘤药物v分子式：分子式：C9H18N2O3Pt3H2OC9H18N2O3Pt3H2O ，分子量：，分子量：397.34397.34 德国德国AstaAsta MedicaMedica AG AG，FrankfurtFrankfurt研发研发v阻碍阻碍D DN NA A的复制和转录的复制和转录洛铂简介洛铂简介8洛铂简介洛铂简介v 20022002年年 长安国际制药有限公司从德国长安国际制药有限公司从德国ASTAASTA公司购买转化了公司购买转化了LBPLBP在中国的专利权和生产
5、在中国的专利权和生产销售权销售权v 20052005年年SFDASFDA批准为国家一类新药用于治疗批准为国家一类新药用于治疗乳腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病v 20092009年入选国家医保目录年入选国家医保目录洛洛 铂铂v第三代铂类抗肿瘤药物v临床前研究显示,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好,v毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药HOU J L. ForeignMedical Sciences 2000, 27(5) : 2962298.洛铂和顺铂均明显抑制体外培养的人类NSCLC细胞的生长，两者活性相当，而卡铂的活性则明显较弱洛铂、顺
6、铂和卡铂对体外洛铂、顺铂和卡铂对体外培养肺癌细胞的抑制作用培养肺癌细胞的抑制作用洛铂临床前主要药效学研究（楼丽广，中国科学院上海药物研究所）细胞株肿瘤类型IC50 (M)洛铂顺铂卡铂A549NSCLC1.72.685.3NCI-H460NSCLC2.11.922.8Calu-3NSCLC3.95.2100.8NCI-H23NSCLC2.41.881.3NCI-H526SCLC0.30.69.811洛铂治疗肺癌临床前研究结论洛铂治疗肺癌临床前研究结论【1 1】Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother. Pha
7、rm.,1993,33:43-47. Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 【2 2】国家】国家863863洛铂课题洛铂课题 体外研究体外研究中，洛铂对中，洛铂对SCLCSCLC及及NSCLCNSCLC肿瘤细胞株表现出良肿瘤细胞株表现出良好的抗肿瘤活性，较顺铂更不易耐药。好的抗肿瘤活性，较顺铂更不易耐药。l 洛铂对洛铂对SCLCSCLC细胞株细胞株H209/CPH209/CP、GLC4/CDDPGLC4/CDDP的的 IC50IC50及及RIRI（耐药指数）
8、显著低（耐药指数）显著低于顺铂，于顺铂，抗癌活性更佳，更不易耐药抗癌活性更佳，更不易耐药。【1 1】、【】、【2 2】l 洛铂对洛铂对NSCLCNSCLC细胞株细胞株A549A549、NCI-H460NCI-H460、Calu-3Calu-3、NCI-H23NCI-H23的的 IC50 IC50显著低显著低于顺铂于顺铂【1 1】、【】、【2 2】l 体内研究，体内研究，洛铂显著缩小洛铂显著缩小A549A549、NCI-H460NCI-H460、Calu-3Calu-3裸鼠移植瘤体积裸鼠移植瘤体积，有，有显著抗肿瘤作用显著抗肿瘤作用【1 1】、【】、【2 2】l 洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨
9、有协同作用洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨有协同作用【2 2】 12洛铂治疗肺癌 洛铂抗瘤谱广，作用与洛铂抗瘤谱广，作用与PDDPDD和和CBPCBP相当相当 , ,水溶液稳水溶液稳定定, ,溶解度高，血浆蛋白结合率不足溶解度高，血浆蛋白结合率不足20%20%，2424小时尿小时尿液排出率高达液排出率高达70%70%。静脉给药后，组织分布快，起效。静脉给药后，组织分布快，起效快，单位时间浓度高；快，单位时间浓度高； 与与 PDD PDD没有交叉耐药性没有交叉耐药性 , ,毒性与毒性与 CBP CBP类似；类似； 推荐剂量推荐剂量303050mg/m50mg/m2 2，单药为，单药为50mg/m
10、50mg/m2 2，联合化，联合化疗时为疗时为30mg/m30mg/m2 2。McKeage MJ . Lobap latin: a new antitumour p latinum drug J .McKeage MJ . Lobap latin: a new antitumour p latinum drug J . Expert Op in I nvestig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128. Expert Op in I nvestig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.13二、洛铂治疗小细胞肺癌的临床研究进展1 洛铂的三项
11、I期临床试验用药方式N MTD (mg/m2)DLT其它毒性RD72小时持续输注1160血小板减少白细胞减少、恶心、呕吐、静脉炎、贫血45mg/m2,每4周1次单次静推2560血小板减少白细胞减少、恶心、呕吐、静脉炎50mg/m2 ,34周1次每日1次静推连续5天274585血小板减少 白细胞减少、恶心、呕吐3070mg/m2结论：洛铂最大耐受剂量为60mg/m2，剂量限制性毒性为血小板减少。期推荐临床剂量50mg/m2。注:MTD为最大耐受剂量,DLT为剂量限制毒性, RD为推荐剂量Gietema JA,al. AnticancerDrugs, 1993, 4: 51 - 55.Fiebig
12、 HH,et al. Onkologie, 1994, 17: 142 148Gietema JA,et al. Br JCancer, 1993, 67: 396 - 401.15 2洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究研究单位：中山医科大学附属肿瘤医院研究单位：中山医科大学附属肿瘤医院研究者：姜文奇研究者：姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震委托单位：卫生部委托单位：卫生部 研究目的：对德国研究目的：对德国ASTAASTA药厂生产的洛铂进行单药药厂生产的洛铂进行单药期临床研究期临床研究，评价，评价洛铂单药治疗恶性肿瘤的疗效及毒副反应。洛铂
13、单药治疗恶性肿瘤的疗效及毒副反应。病例收集时间：病例收集时间：19941994年年6 6月月19961996年年1010月月姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998,4(4):241-242洛铂单药治疗SCLC的 II期注册临床研究16洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究病例入选标准病例入选标准: :lSCLC 57SCLC 57例，中位年龄例，中位年龄5959岁；岁； 全部病例均需病理组织学确诊有客观可评价全部病例均需病理组织学确诊有客观可评价的病灶，预计生存期的病
14、灶，预计生存期 2 2个月以上；个月以上；l 、期患者；期患者；l PS PS评分（评分（ECOGECOG）标准：）标准：0 02 2级级 l 初治初治4747例，复治例，复治1010例例l 血象、肝肾功能正常血象、肝肾功能正常, ,听力正常听力正常, ,无重要器官病变无重要器官病变; ;l 患者或其家属应签署新药知情同意书。患者或其家属应签署新药知情同意书。姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998,4(4):241-242晚期SCLC患者洛铂单独用药（50mg/m2，静脉滴注，2h，每21d重
15、复） 研究终点：疗效（WHO实体瘤评价标准）毒副作用（ WHO 标准）洛铂单药治疗SCLC II期注册性临床研究林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2入选病例资料SCLC入组病人，均可作安全性评价58符合试验方案，可评价疗效者 57林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2诊断SCLCN(%) 病例数 58 手术2(3.4)放疗3(5.2)内分泌治疗0化疗11(19.0)免疫治疗0其他0既往未经治疗46(79.3)既往治疗情况林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-
16、220洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究治疗方法治疗方法:l 洛铂单药：洛铂洛铂单药：洛铂50mg/m2 2 +5%GS500ml静脉滴注，静脉滴注，Q3W；如血象；如血象 未恢复，可延长未恢复，可延长1周；周；l 治疗期间不用其他方法化疗或放疗；治疗期间不用其他方法化疗或放疗；l 疗效评价：疗效评价：2周期可进行客观有效率评价（周期可进行客观有效率评价（WHO标准）；标准）；l 毒副作用评价：毒副作用评价：WHO标准。标准。姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998
17、,4(4):241-242病种CRPRNCPD总例数总缓解率N%N%N%N%CR+PR%SCLC111.82340.42645.6 7 12.35742.1疗 效林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-222初治初治75.4%75.4%42.5%42.5%40.0%40.0%42.1%42.1%CR= 1CR= 1 PR= 23 PR= 23复治同样有效复治同样有效洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究病种病种例数例数CRCRPRPRSDSDPDPDCR+PRCR+PRSCLCSCLC5757（复治（复治1010例）例）1 1
18、23231919141442.1%42.1%复治复治晚期肺癌患者疗效晚期肺癌患者疗效姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998,4(4):241-242 洛铂单药治疗晚期洛铂单药治疗晚期SCLCSCLC，ORR42.1%ORR42.1%，DCR75.4%DCR75.4%毒 性林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2毒性WHO毒性分级0IIIIIIIVIII-IVWBC11735451908.7%Pt117492426011.9%Hb180217904.1
19、%胃肠道1174281004.6%肝功能21070000肾功能206100000脱发21070000听神经10930000周围神经20370000主要的毒性反应为骨髓抑制反应和胃肠道反应患者用药化疗未予水化或利尿等措施24 白细胞降低、血小板下降、胃肠道反应以白细胞降低、血小板下降、胃肠道反应以、度为主，度为主，均未见均未见度，度，度白细胞度白细胞下降、胃肠道反应发生率低，下降、胃肠道反应发生率低，血小板减少发生率约血小板减少发生率约10%10%姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998,4(4)
20、:241-242洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究肺癌患者的不良反应肺癌患者的不良反应25洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究l 有研究指出，有研究指出，PSPS分级为分级为2 2级患者临床研究中获益级患者临床研究中获益率极低，目前已经不主张这类患者参与临床实验率极低，目前已经不主张这类患者参与临床实验l 本研究中本研究中PSPS为为2 2级患者级患者3434例，达到例，达到32.4%32.4%，对患，对患者疗效和副作用或有一定影响者疗效和副作用或有一定影响姜文奇姜文奇, ,林桐榆林桐榆, ,徐瑞华徐瑞华, ,管忠震管忠震. . 浙江肿
21、瘤浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242, 1998,4(4):241-242结 论洛铂对小细胞肺癌有较好的疗效，50mg/m2 单药治疗的总有效率达到42.1%洛铂的剂量限制性毒性为骨髓毒性，特别是血小板减少，应在联合用药时加以注意洛铂的肾毒性、神经毒性及其他毒性较低，易为病人接受。.林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2273 3 洛铂单药治疗洛铂单药治疗3434例小细胞肺癌例小细胞肺癌研究单位：上海胸科医院研究单位：上海胸科医院研究者：冯光丽研究者：冯光丽 , ,廖美琳廖美琳 , ,赵家美赵家美 , ,张心敏张心敏 , ,陈智伟陈智伟
22、 , ,白白 皓皓 , ,钟钟 华华研究目的：研究目的：期开放性临床研究，期开放性临床研究，评价德国评价德国ASTAASTA药物公司研制的新化药物公司研制的新化疗药物洛铂对小细胞肺癌的治疗效果和不良反应疗药物洛铂对小细胞肺癌的治疗效果和不良反应病例收集时间：病例收集时间：19931993年年1010月月19961996年年7 7月月冯光丽冯光丽, ,廖美琳廖美琳, ,赵家美等赵家美等. . 中国癌症杂志中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308, 2000,10(4):306-30828洛铂单药治疗洛铂单药治疗3434例小细胞肺癌例小细胞肺癌入组标准：入组标准：l 4242例，病理学
23、或细胞学确诊例，病理学或细胞学确诊;期期 21 21 例例 , , 期期 12 12 例例 , , 期期 9 9 例其中小例其中小细胞肺癌细胞肺癌3434例，非小细胞肺癌例，非小细胞肺癌8 8例。例。l 男男 37 37 例例 , ,女女 5 5 例例; ;中位年龄中位年龄 53 53 岁岁(34 72 (34 72 岁岁) ; ) ; 初治者初治者 25 25 例例 , ,复复 治者治者 17 17 例。近例。近1 1月内未接受抗肿瘤治疗；月内未接受抗肿瘤治疗；l PS PS卡氏卡氏8080分以上；分以上；l 有可测量或可评价临床有可测量或可评价临床X X线观察指标线观察指标; ;预期寿命预
24、期寿命 12 12 周以上；周以上；l 骨髓造血功能无明显受损骨髓造血功能无明显受损( (白细胞白细胞 3.56 3.56 10109 9/L ,/L ,血小板血小板 100 100 10109 9/L L,Hb 9.0 g/L /L L,Hb 9.0 g/L ；肝肾功能正常；肝肾功能正常 , ,无脑转移无脑转移 , ,无听力障碍；无听力障碍；l 均签署均签署 “ “知情同意书知情同意书” ” 。冯光丽冯光丽, ,廖美琳廖美琳, ,赵家美等赵家美等. . 中国癌症杂志中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308, 2000,10(4):306-30829洛铂单药治疗洛铂单药治疗3434
25、例小细胞肺癌例小细胞肺癌l 治疗方法：治疗方法：50mg/m2 +NS，静，静脉滴注脉滴注 ,不用利尿剂和水化不用利尿剂和水化 ,共治疗共治疗 2 个周期个周期 ,周期周期间隔间隔21 d (若血象未恢复正常可延长若血象未恢复正常可延长1周周) 。l 评价标准：评价标准：1周期评价周期评价1次，次，2周期完成后总体评价，评价标准为周期完成后总体评价，评价标准为WHO标准标准冯光丽冯光丽, ,廖美琳廖美琳, ,赵家美等赵家美等. . 中国癌症杂志中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308, 2000,10(4):306-30830疗效确切，耐受性好冯光丽冯光丽, ,廖美琳廖美琳, ,赵
26、家美等赵家美等. . 中国癌症杂志中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308, 2000,10(4):306-308影响近期疗效的因素影响近期疗效的因素项目项目例数例数有效率有效率 % 性别性别 女女3 366.666.6 男男313135.535.5 年龄（岁）年龄（岁） 40403 366.666.6 41694169232339.139.1 70708 837.537.5 既往治疗既往治疗 初治初治181850.050.0 复治复治161625.025.0 临床分期临床分期 II II181844.444.4 IIIIII111136.336.3 IVIV5 520.020.0
27、洛铂单药治疗洛铂单药治疗3434例小细胞肺癌例小细胞肺癌例数例数CRCRPRPRNCNCPDPDCR+PRCR+PR34340 0131316165 51313（38.3%38.3%）WBCWBC/35.0%/35.0%PLTPLT/11.8%/11.8%， / 4.6% / 4.6%31v 研究结果：洛铂单药治疗小细胞肺癌，研究结果：洛铂单药治疗小细胞肺癌，疗效好，副反应可以耐受，为小细胞肺癌疗效好，副反应可以耐受，为小细胞肺癌的一个低毒高效、使用方便的抗癌药物。的一个低毒高效、使用方便的抗癌药物。v 洛铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，洛铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，以血以血小板下降较为明显，
28、小板下降较为明显，临床需加以注意。临床需加以注意。v其它不良反应较顺铂轻，易为病人所接受。其它不良反应较顺铂轻，易为病人所接受。洛铂单药治疗洛铂单药治疗3434例小细胞肺癌例小细胞肺癌冯光丽冯光丽, ,廖美琳廖美琳, ,赵家美等赵家美等. . 中国癌症杂志中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308, 2000,10(4):306-308324 洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC王彩英王彩英, , 张映铭张映铭. . 临床肺科临床肺科杂志杂志, , 2002009,14(8):1012-10139,14(8):1012-1013治疗方案治疗方案EL regimenEL regimen：L
29、BP 30mg/m2 iv d1LBP 30mg/m2 iv d1 VP-16 100mg iv d1-5 VP-16 100mg iv d1-5 q21d q21d至少完成至少完成2 2周期化疗，周期化疗，WHOWHO标准评价客观疗效和毒性标准评价客观疗效和毒性患者情况患者情况2626例初治晚期例初治晚期SCLCSCLC，中位年龄，中位年龄6161（42-7242-72）岁，）岁，a a 11 11例，例，b b 6 6例，例，9 9例。例。33洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC王彩英王彩英, , 张映铭张映铭. . 临床肺科临床肺科杂志杂志, , 2002009,14(8):1012-101
30、39,14(8):1012-1013ResponesResponesCaseCase% %CRCR3/253/251212PRPR20/2520/258080NCNC2/252/258 8ORRORR23/2523/259292疗效评价子疗效评价子 1 1例患者因例患者因级血小板下降仅完成级血小板下降仅完成1 1周期化疗，未评价疗效周期化疗，未评价疗效34LELE方案的毒性表现和分级方案的毒性表现和分级 毒性反应毒性反应0 0度度度度度度度度度度 血红蛋白降低血红蛋白降低22223 3 0 01 10 0 白细胞降低白细胞降低8 810105 53 30 0 血小板降低血小板降低20202 2
31、2 21 11 1 恶心呕吐恶心呕吐16168 82 20 00 0 腹泻腹泻25251 10 00 00 0 肝功能异常肝功能异常25250 00 01 10 0 肾功能异常肾功能异常23233 30 00 00 0 静脉炎静脉炎24242 20 00 00 0 出血出血25251 10 00 00 0 心电图异常心电图异常24242 20 00 00 0洛铂联合足叶乙甙治疗晚期洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLCSCLC耐受性好耐受性好血小板下降，特别是血小板下降，特别是、度度发生率低发生率低患者中有患者中有1 1名入组名入组时携带乙肝病毒时携带乙肝病毒王彩英王彩英, , 张映铭张映铭. .
32、临床肺科临床肺科杂志杂志, , 2002009,14(8):1012-10139,14(8):1012-1013/ 57.7%, / 11.5%/ 57.7%, / 11.5%/ 15.4%, / 7.7%/ 15.4%, / 7.7%35洛铂联合足叶乙甙治疗晚期洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLCSCLCvSCLCSCLC联合化疗有效率为联合化疗有效率为404080%80%，v本研究中采用洛铂（本研究中采用洛铂（LBPLBP）联合）联合VP-16VP-16方案，有方案，有效率效率92%92%，高于一般报道，可能与研究对象，高于一般报道，可能与研究对象2626例例均为初治患者，均为初治患者，期仅期
33、仅9 9例（例（34.6%34.6%），患者条），患者条件较好有关。件较好有关。v白细胞降低、静脉炎与白细胞降低、静脉炎与VP-16VP-16有关。有关。王彩英王彩英, , 张映铭张映铭. . 临床肺科临床肺科杂志杂志, , 2002009,14(8):1012-10139,14(8):1012-1013吉林省肿瘤医院洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌有效性及安全性的 动态随机 、平行对照、多中心临床研究 程 颖 教授主要研究者临床研究组长单位5 5 正开展的中国小细胞肺癌临床试正开展的中国小细胞肺癌临床试验验研究终点二、次要终点：l 总生存期OS、客观有效率RR、病症
34、控制率DCRl 患者自评疾病转归（PRO）l 安全性评估三、探索性终点：l 探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效的关系l 探索Topo II表达水平与依托泊苷疗效的关系一、主要终点：l 无进展生存期PFS研究流程初治广泛期初治广泛期SCLCSCLC患者患者筛选筛选随机化（随机化（1:11:1）分组）分组A A组（组（ELEL方案）方案）LBP 30mg/mLBP 30mg/m2 2 iv d1 iv d1VP-16 100mg/mVP-16 100mg/m2 2 iv d1-3 iv d1-3 B B组（组（EPEP方案）方案）DDP 80mg/mDDP 80mg/m2 2 iv d1 iv
35、d1VP-16 100mg/mVP-16 100mg/m2 2 iv d1-3 iv d1-3 定期评估有效性、生活质量及安全性定期评估有效性、生活质量及安全性对所有受试者进行随访直至死亡或研究结束对所有受试者进行随访直至死亡或研究结束6 洛铂联合伊立替康治疗复治性小细洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究胞肺癌的临床研究v洛铂联合伊立替康方案治疗经EP方案初治后36个月内复发的广泛期晚期小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性。v选取24例SCLC患者予洛铂35mg/m2,d1;伊立替康200mg/m2,d1,21d为1周期。v评价疗效和毒副反应,并随访总生存时间(OS)和疾病进展时间(
36、TTP)。徐舒 马振 赵永心 龙德 疗 效v完全缓解2例,部分缓解8例,总有效率为41.7%;稳定5例,进展9例,v中位TTP为4.3个月,中位OS为7.4个月。毒副反应v主要为血液学毒性和消化道反应,v3、4级白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为50.0%(12/24)、41.7% (10/24) 和20.8%(5/24);v腹泻发生率为87.5%(21/24),其中3、4级腹泻为58.3%(14/24)。v全组无毒性相关死亡。结结 论论v洛铂联合伊立替康方案作为中度敏感复发性SCLC的挽救治疗方案有较好的疗效,毒副反应可以耐受。7 EP/EL方案耐药的机制研究Cancer.
37、1996 May 1;77(9):1797-808.Mechanisms of resistance of human small cell lung cancer lines selected in VP-16 and cisplatin.Jain N, Lam YM, Pym J, Campling BG.SourceCancer Research Laboratories, Queens University, Kingston, Canada.The combination of VP-16 and cisplatin is one of the most active regimen
38、s available for the treatment of small cell lung cancer (SCLC), however, most tumors eventually become resistant to these drugs.METHODS: To investigate the problem of resistance to VP-16 and cisplatin in patients with SCLC, we established two resistant sublines from the drug sensitive human SCLC lin
39、e, NCI-H209, by in vitro selection in VP-16 and cisplatin.RESULTS: vThe VP-16-selected cell line, H209/VP, was more than 100-fold resistant to VP-16, and displayed cross-resistance to VM-26 and other topoisomerase II interactive drugs, but not to vinca alkaloids. There was no difference in accumulat
40、ion of VP-16 in H209/VP compared with its parent cell line. resistant to cadium chloride, suggesting that alterations in vNeither H209/VP nor H209/CP expressed MDR1, the gene for P-glycoprotein. The MRP gene was expressed at a slightly higher level in the H209/VP cell line, but there was no signific
41、ant increase in expression of this gene in the H209/CP cell line.CONCLUSIONS:vThe resistance of the H209/VP cell line is associated with an alteration of topoisomerase II-alpha, whereas the resistance in the H209/CP line is associated with reduced drug accumulation.SCLCSCLC的最佳治疗方案的最佳治疗方案?v70年代年代 v80
42、年代年代 EPv90年代年代 EP/IPv现在：现在：EL/IL?治疗治疗SCLC的标准方案的标准方案v在一系列治疗在一系列治疗LS-SCLC或或ES-SCLC的研的研究中，究中，EP方案皆显示出良好的疗效方案皆显示出良好的疗效: 疗效疗效 LS-SCLC ES-SCLC RR 75%90% 60%80% CR 50%60% 15%40% MST 12M15M 8M13M EP方案成为治疗方案成为治疗SCLC的标准方案的标准方案放射治疗在放射治疗在LS-SCLC的应用的应用v2020世纪世纪9090年代两项荟萃分析显示化放疗联合年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高较单纯化疗提高2 2、
43、3 3年生存率年生存率5 5、4%,4%,提高局提高局部控制率部控制率25%25%。确立了化放疗联合为标准治疗。确立了化放疗联合为标准治疗的地位的地位. .v化放疗联合的方式？化放疗联合的方式？v诱导化疗后同步化放疗的时机诱导化疗后同步化放疗的时机? ?v关于预防性全脑放疗（关于预防性全脑放疗（PCIPCI）的）的 - -价值？时机？价值？时机？ 剂量？剂量？LS-SCLC的的NCCN指南指南vCT1-2N0M0CT1-2N0M0v纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术手术v完全切除后，无淋巴结转移者，完全切除后，无淋巴结转移者，EPEP方案化方案化疗疗4
44、-64-6周期周期v有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗v完全切除者辅助化疗后推荐完全切除者辅助化疗后推荐PCIPCILS-SCLC的的NCCN指南指南v非非CT1-2N0M0CT1-2N0M0vPSPS评分评分0 02 2分，化放疗联合治疗，优先选择早期同分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗期化放疗( (于化疗第于化疗第1 1或或2 2第周期开始第周期开始) )vPSPS评分评分3 34 4分，以全身化疗为主，根据治疗反应决分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否定放疗与否v同期化放疗优先选择同期化放疗优先选择EPEP方案，方案，CECE可作为替
45、代方案可作为替代方案v化放疗后评价化放疗后评价CRCR者或胸部者或胸部X X线示放射疤痕或线示放射疤痕或CTCT显示肿显示肿块小于块小于1010的初始病变，的初始病变， PSPS评分评分0 02 2分，进行分，进行PCIPCIv高龄、高龄、PSPS差、有神经功能损害者，不推荐差、有神经功能损害者，不推荐PCIPCIES-SCLC一线治疗一线治疗v化疗是化疗是ES-SCLCES-SCLC的主要治疗手段的主要治疗手段vEPEP方案是标准的一线化疗方案方案是标准的一线化疗方案v有效率高，有效率高，ORR 60%-80%ORR 60%-80%，CR 10%-30%CR 10%-30%v有效维持时间短，
46、化疗停止有效维持时间短，化疗停止6 6月内疾病进展月内疾病进展v是否有更好的治疗方案？是否有更好的治疗方案？ 目前广泛期SCLC的标准化疗方案仍为足叶乙甙联合顺铂或是卡铂（EP/CE），其有效率高达70以上。 第三代新药与三代铂类联合能否超越EP/CE而成为SCLC新的标准治疗方案是近年的研究热点。ES-SCLC的的NCCN指南指南v首选治疗方式为全身化疗，可选择首选治疗方式为全身化疗，可选择EP、EC、IPv远处转移灶远处转移灶CR者，胸部原发病灶的同期化放疗可能有者，胸部原发病灶的同期化放疗可能有生存益处生存益处vPS状态差者，仅适合最佳支持治疗状态差者，仅适合最佳支持治疗v伴局部症状，在全身化疗的基础上可加局部放疗伴局部症状，在全身化疗的基础上可加局部放疗v脑转移者，全身化疗全脑放疗。无症状者，全脑放疗脑转移者，全身化疗全脑放疗。无症状者，全脑放疗在化疗后进行在化疗后进行vCR者，可考虑者，可考虑PCIv46周期后的维持化疗未达成共识周期后的维持化疗未达成共识v复发或进展的复发或进展的SCLC，根据，根据PS状态给予二线化疗或最佳状态给予二线化疗或最佳支持治疗支持治疗.肺癌的化疗治疗v晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗： -铂类+第三代新药v小细胞肺癌的标准一线化疗： -铂类+足叶乙甙v铂类为基石： 顺铂，卡铂为主体，第三代铂类？
