1、幼年型血清阴性脊柱幼年型血清阴性脊柱关节病关节病( (JSpAJSpA) )诊治的诊治的若干问题若干问题课程结构课程结构v定义v发病情况v病因与机制v诊断标准v临床特点v治疗方案v幼年型血清阴性脊柱关节病(JSpA) 系指16岁以前发病的一组与HLA-B27 相关的关节滑膜、肌腱端、腱鞘、滑囊的临床状况,疾病和综合征。 未定型(第一型) 疾病型(第二型)脊柱炎和骶髂关节炎脊柱炎和骶髂关节炎 v第一型（未定型）-以炎性表现为特征 如关节炎、肌腱端炎或腊肠指(趾) ,以及血清阴性肌腱端病和关节病综合征 v第二型（疾病型）-由特征性改变构成（1）：结构改变，如放射线的骶髂关节炎、 脊柱炎和跗骨炎；（
2、2）：关节外表现，如银屑病、炎性肠病和眼色素 膜炎等；（3）: 实验室表现 :血清学与微生物学 疾病型包括疾病型包括: :v反应性关节炎v瑞特综合症v银屑病关节炎v炎性肠病关节炎v强直性脊柱炎v未定型v幼年未定型脊柱关节病(JUSpA) =JSpA早期表现= SEAS 5-10年年AS SEASSEASv该综合征包括类风湿因子阴性,抗核抗体 阴性,并有肌腱端炎和关节炎或关节痛, 以及趾(指) 炎等.一、发病率与确诊情况一、发病率与确诊情况美国和加拿大儿童中约分别为2/ 10 万和 144 27/ 10 万。 SEAS表现的儿童,经平均随访11年,其中69 %的儿童发展为肯定的脊柱关节病 14
3、例儿童,在发病后1年内符合诊断强直性脊柱炎的平均年龄为(9. 03 1. 13) 岁。 30 例儿童,在发病头5年内无中轴关节症状和X线片证实的骶髂关节炎,但在发病510 年均发展为强直性脊柱炎,平均诊断年龄(16. 5 3. 3) 岁。 我国回顾性分析了262 例成人强直性脊柱炎,其中有29.8 %病人系儿童期发病。该组疾病在儿科风湿病的诊断率呈逐年增加之势。二、病因和发病机制（二、病因和发病机制（SPASPA）-多基因遗传病多基因遗传病 1. 1.与人类白细胞抗原（与人类白细胞抗原（HLAHLA）的关联）的关联 主要组织相容性复合体（MHC）类基因HLA- B27 与本病高度相关 (28个
4、亚型)。 2.2.与与SpASpA 关联的其他基因关联的其他基因 家系调查:遗传因素作用98%,同卵双生患病一致率与异卵双生患病率之比5.4:1 提示:除HLA-B27外,还有其他基因参加（1 1）与）与SpASpA 关联的关联的MHC MHC 基因基因HLA- B60 基因3倍AS机会 TNF-308 多态性与AS相关 HLA-DR1 与对AS的易感性关联 HLA-DR8 与儿童脊柱关节病和急性前葡萄膜炎关联（2 2）与）与SpASpA 关联的非关联的非MHC MHC 基因：基因： TNF、干扰素（IFN- ）、白细胞介素（IL）-1 IL- 6、IL- 10、转化生长因子（TGF）- 等细
5、胞因子基因AS 相关的候选基因。3.SpA 3.SpA 与病原体感染的关联与病原体感染的关联衣原体：它是ReA 最常见的病因细菌：志贺菌、沙门菌、结肠耶尔森菌等肠道病原菌感染与ReA 相关。 腹泻,痢疾是我国JSpA的诱发病因4.HLA- B27 4.HLA- B27 分子结构与分子结构与SpASpA 发病机制的关联发病机制的关联5.5.机体的免疫应答与机体的免疫应答与SpASpA 的关联的关联免疫活性细胞的作用细胞免疫介质的作用 TNF-与疾病活动无关 - 与有关 TNF-是发病的关键细胞因子在病变关节中有大量TNF-，提示抗TNF-单克隆抗体作用于患者的血管形成因子。趋化因子 血清中水平
6、细胞可作为判断活动性的指标细胞黏附分子Toll 样受体（TLR） 三、临床特点三、临床特点早期征象早期征象JspA 患者早期可表现为单一的肌腱端炎或单一的外周关节炎,或二者兼有即SEASSEASSEASJSpAJSpA 的特征表现或标记。的特征表现或标记。1.1.肌腱端炎肌腱端炎v定义：是指肌腱末端在骨的附着点(如跟腱附着于跟骨后面) ,或肌腱、韧带和关节囊附着于骨处的炎性病变。表现：疼痛、肿胀、压痛、微红或微热 肌腱端炎对肌腱端炎对JSpAJSpA 具有诊断特异性。具有诊断特异性。肌腱端肌腱端( (附着点附着点) )2.2.外周关节炎外周关节炎v定义：初期以膝、跗骨和踝关节受累多见,表现为个
7、别关节肿胀,压痛和活动受限。进展累及：髋上肢关节多关节受累非对称性分布 以下肢关节多见以下肢关节多见附着点炎症相关的关节炎附着点炎症相关的关节炎(ERA)(ERA) Schober 试验v一个或更多的关节炎合并银屑病v或者，关节炎合并以下至少2 项:1. 指(趾) 炎2. 指甲顶针样凹陷或指甲脱离3. 家族史中一级亲属有银屑病3.3.银屑病关节炎银屑病关节炎右骨缘骨密度增高右骨缘骨密度增高, ,小囊性骨质破坏小囊性骨质破坏, ,关节面毛糙关节面毛糙, ,左骨缘局部小斑点状稍高左骨缘局部小斑点状稍高密度影密度影, ,关节间隙两侧欠对称关节间隙两侧欠对称四、四、JSpAJSpA的诊断标准：的诊断标
8、准：炎性脊柱痛或滑膜炎(不对称性或主要在下肢)加下列1 项或多项: 阳性家族史 银屑病 炎性肠病 交替性臀区痛 附着点病变 骶髂关节炎ESSG标准临床症状或既往病史积分夜间腰痛或背痛或腰背晨僵 1不对称性小关节炎 2臀区痛、左右侧交替,或一侧,或双侧 1或2足趾或手指腊肠样肿 2足跟痛或其他明确的附着点痛 2虹膜炎 2非淋菌性尿道炎并存或关节炎起病前1个月内发生 1急性腹泻 1银屑病或龟头炎或肠病的病史阳性 2Amor( 1991) 标准临床症状或既往病史 积分 放射学检查骶髂关节炎(双侧2 级,单侧3 级) 3 遗传背景HLA - B27 ( + ) 或一级家属中有 阳性AS、瑞特综合征、葡
9、萄膜炎、银屑病或慢性结肠病 对治疗反应用NSAID 药后明显好转,停药后复发 2积分达积分达6 6 分分, ,发病年龄发病年龄 16 16 岁者可诊为岁者可诊为JSpAJSpA。Amor( 1991) 标准（二）未定型（二）未定型JSpAJSpA 的诊断依据的诊断依据1. 8 岁以后发病的男孩多见 ; 2. 发病前有发热、腹泻、尿道炎、眼炎、炎性肠病、银屑病等关节外表现; 3. 下肢为主的非对称性单关节或寡关节等外周关节炎和肌腱端炎为本病的特征性标记,血清阴性肌腱端病和关节病综合征,是预测JSpA 的最好指标; 4. 有脊柱关节病或银屑病家族史,HLA-B27多为阳性; 5. 滑液检查为炎性改
10、变;6. 病程长，进展慢，跨越儿童和成人时期。 骶髂关节骶髂关节CTCT分级标准（美国纽约）分级标准（美国纽约） 0级：正常级：可疑改变(关节面不光滑,骨皮质中断,变薄,增厚)级：轻度异常，局限性侵蚀，硬化级：明显异常，侵蚀，硬化，关节间隙增宽或狭窄，部分 强直级：严重异常，完全性关节强直（三）鉴别诊断（三）鉴别诊断v1.JSpA与JRA的鉴别（首发症状是外周关节炎80%） JSpA JRAv发病年龄 8 岁 任何年龄v性别 男女 女男v病理特点 附着端炎、跗骨炎 滑膜炎，血管炎v外周关节受累下肢 非对称大关节 对称性大小关节v肌腱端炎 常见 无vSEAS 常见 无v阳性家族史 常见 罕见vH
11、LA-B27 阳性 50 %90 % 6 %左右(正常分布)有报道v40例JSpA, 发病二年内,曾有13例误诊,其中10例误诊为结核,3例误诊为股骨头坏死 2.JAS 2.JAS 与与ASAS的鉴别的鉴别 JAS JAS ASASv年龄 8岁 17-30岁v起病 外周关节附着点痛 腰臀骶髂v伴随症状 全身症状多 少v实验室 WBCHbBPCESRCRP 少v骶髂关节损害 晚 早v竹节状脊柱 少 多 有分析163例JASv发病性别:男:女=19.3：1v发病年龄:8岁9.2%，8-12岁26.4%，13-16岁64.4%v首发症状:膝关节44.7%,髋关节26.9%,踝关节19.6%,肩关节1
12、.8%,腰骶部6.1%v伴随症状：低热59.5%，乏力69.9%，色素膜炎1.8%，发育障碍6.7%v实验室：贫血69.3%，ESR63.8%，HLA-B27（+）93.4%，骶髂CT:44.7%v预后:5年内生活不能自理20.8%3.JSpA3.JSpA与与SpASpA JSpA沿用SpA的ESSG/Amor的诊断标准，3岁发生，8岁占93%，12-16岁高峰。性别与成人相仿。 JSpA与SpA均与遗传有关，1/5有SpA家属史。 JSpA以外周关节/腰背部/足跟痛起病，多以下肢不对称； SpA以中轴受累为主。 JSpA 40%膝关节肿胀起病，明显高于SpA，跗骨关节的受累为JSpA特有。3
13、.JSpA3.JSpA与与SpASpA 肌腱端病是JSpA，SpA区别于其他关节病的最重要特征。 髋关节及足跗骨的受累是JSpA预后不良的指标。 关节外表现为JSpA 的诊断依据：肌腱端炎，色素膜炎，心动过缓，SpA家属史，病前腹泻，尿道炎，HLA-B27（+） JSpA 治疗缺乏双盲对照研究病例分析病例分析v张某某,男性,13岁,2.23入院主诉:左髋,双膝关节疼痛二月余.左髋关节疼痛双膝,双脚底疼痛伴低热其父驼背,眼底(-)实验室:ESR40 11 ,CRP175 14.5，RF(-),HB105,ANA(-),ENA(-),HLA-B27(+),TNF1673二聚体2.5,铁蛋白399,
14、骶髂MRI正常,肺HRCT正常,右膝X:关节滑膜稍增厚诊断:JSpA治疗:怡美力，SASP，益赛普.病例分析病例分析v胡某,男性,14岁,1.13入院主诉:下肢关节疼痛半年余.右髋疼痛行走困难双膝关节肿痛伴跛行否认家属史,眼底(-)实验室:ESR2711,CRP3.16,ANA(-),ENA(-),HLA-B27(+),RF(-),DNA1.33, 补体正常，铁蛋白48.90骶髂CT：双侧骶髂关节炎，右侧为主诊断：强直性脊柱炎治疗：非甾体（怡美力）,SASP，益赛普五、治疗五、治疗v目的：缓解疼痛，控制炎症，保持良好的姿势和关节功能，避免脊柱强直的进展。1.1.非甾类抗炎药非甾类抗炎药v最好选
15、用选择性抑制COX-2 药物为宜;v这类药物既可通过减少前列腺素的产生,使炎区减轻血管充血和渗出,减轻局部神经痛的敏感性,达到非特异性消炎止痛,又可不致因正常已有的COX-1 被抑制,而使胃粘膜受损或间质性肾炎的产生。v如:莫比可、瑞力芬、万络、瑞芝清和怡美力等可症状性缓解关节炎、肌腱末端炎、发僵及发热等。 剂量及副作用剂量及副作用 2,2,柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶v可改善及或许缓解关节炎、ES、银屑病、前色素膜炎和炎性肠病。v一般主张与非甾类抗炎药尽早联合应用。具有抗炎作用，控制病情发展。 剂量及副作用 3,3,糖皮质激素糖皮质激素v口服、静脉或局部应用该类制品可症状性改善关节炎、ES及前色素膜
16、炎。v极重症患者可以静滴甲基泼尼松龙。 4,4,氨甲蝶呤氨甲蝶呤 改善及或许缓解银屑病和前色素膜炎。 剂量及副作用 5,5,环孢素环孢素A A 该药可症状性改善及或许缓解前色素膜炎和银屑病,而对关节炎和ES无明显疗效。 6,6,沙立度胺沙立度胺( thalidomide)( thalidomide) 选择性抑制参与AS发病的肿瘤坏死因子。 剂量及副作用 7,7,生物制剂生物制剂近年来发展的生物制剂亦开始在JSpA患者中应用,如肿瘤坏死因子拮抗剂etanercept（益赛普）和infixinab。 益赛普： 0.4 /次,二次/周,皮下 生物制剂的特性生物制剂的特性: :v1,特异性拮抗TNF,
17、全新靶向治疗v2,全人单抗类药物,长期应用疗效稳定,耐受良好v3,早期应用,阻止关节破坏,降低致残率v4,起效迅速,显著改善关节肿痛,晨僵,提高生活质量v5,与MTX对比, 起效迅速,疗效显著,肝脏, 胃肠道副反应轻微v6,与MTX联用,疗效更佳v1,详细收集资料,严格筛选适应症v2,告知家属潜在的危险性v3,有急性感染者不能用v4,治疗过程中出现严重感染应该立即停药v5,慢性,反复感染时相对禁忌症v6,应该警惕出现结核感染或其他机会感染的问题v7,不用于心衰或有脱髓鞘病变病人安全性问题v副作用副作用v1,可能会提高患者对结核菌的易感性,复发v2,报道出现神经脱髓鞘和视神经炎病变v3,有出现全
18、血细胞减少和再障性贫血的报道v4,会增加充血性心衰？严重或机会感染严重或机会感染病例病例v陈X,男性,15岁,双胎弟. 09年4月第三次住院v反复关节肿痛5年,再发1月v07年7月第一次住院v双膝,髋,踝关节,足趾关节疼痛,不能行走.vHLA-B27(+),CT:双侧骶髂关节,诸骨骨皮质连续,关节面模糊,髂骨缘关节面下骨质可见囊状骨质破坏.可见骨质硬度改变,关节间隙增宽内可见软组织密度影.MRI:右踝胫骨下端及干骺端,距骨,跟骨可见多发骨髓水肿及关节腔少量积液.v强的松,SASP,反应停,-益赛普v陈X,女性,15岁,双胎姐.v反复关节肿痛6年余,再发1月.v双踝,膝关节,右髋,左肘,右腕关节活动障碍,跛行.vHLA-B27(+),CT:双髋关节在位,双侧髋臼略浅,右髋关节间隙交对侧增宽,右侧股骨头形态欠光整.双骶髂关节面毛糙呈囊样改变,关节间隙增宽.双足X:骨质密度下降,关节间隙不同程度狭窄或融合消失.v中药MTX,SASP,强的松-益赛普
