1、从美卡素获批新适应证看从美卡素获批新适应证看高血压合并冠心病的优化治疗高血压合并冠心病的优化治疗 内容内容 ARB在高危心血管人群中应用的新适应证意义重大在高危心血管人群中应用的新适应证意义重大 高血压伴冠心病应优先选择高血压伴冠心病应优先选择RAAS阻滞剂阻滞剂 ARB和和ACEI一样可以优先用于高血压伴冠心病一样可以优先用于高血压伴冠心病 ARB并非都一样：替米沙坦具有独特优势并非都一样：替米沙坦具有独特优势3产品氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 奥美沙坦奥美沙坦 缬沙坦缬沙坦坎地沙坦坎地沙坦美卡素美卡素高血压成人原发性高血压 伴高血压的2型糖尿病肾病降低心血降低心血管风险管风险冠状动脉疾病
2、外周动脉疾病卒中一过性脑缺血发作伴靶器官损害的高危2型糖尿病美卡素在中国已经批准美卡素在中国已经批准 降低心血管风险适应症降低心血管风险适应症详见氯沙坦钾片说明书厄贝沙坦说明书奥美沙坦说明书 缬沙坦说明书坎地沙坦说明书 美卡素说明书美卡素美卡素 新适应证新适应证 降低心血管风险降低心血管风险 本品适用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受ACE抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。 心血管事件的高风险包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、卒中、一过性脑缺血发作或伴有终末器官损害证据的高危2型糖尿病（胰岛素依赖或非胰岛素依赖）病史。替米沙坦还可以与
3、其他必要的治疗同时使用（例如降压药物、抗血小板药物或降脂药）。详见 美卡素说明书中国高血压患者中国高血压患者 与心血管风险关系更密切与心血管风险关系更密切 亚洲人群血压升高与脑卒中、冠心病事件的关系比澳大利亚与新西兰人群更强 每升高10mmHg收缩压，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%与31%，而澳大利亚与新西兰人群只分别增加24%与21%。高血压是我国心脑血管疾病首要危险因素JAMA. 2019 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血压吸烟高 TC低
4、 HDL糖尿病肥胖我国多省市心血管病危险因素队列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 结果纳入30121名年龄35-64岁的受试者达标率：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg胡大一等。中华心血管病杂志。2019；38（3）：230-239伴冠心病患者血压达标率低，仅伴冠心病患者血压达标率低，仅31.3%China STATUS *P0.01达标率(%)*61项前瞻性、观测性研究项前瞻性、观测性研究100万名成人，万名成人，1270万人万人-年年平均SBP下降2mmHg卒中死亡风险下降10%缺血性心脏病和
5、其他血管疾病死亡风险下降7%控制血压可显著减少心血管风险控制血压可显著减少心血管风险Lewington et al. Lancet. 2019;360:19031913SBP小幅下降可带小幅下降可带来显著获益来显著获益美卡素美卡素24小时强效降压小时强效降压 Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2019;5:5863* P0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比在高血压患者中的在高血压患者中的ABPM 数据荟萃分析，数据荟萃分析，美卡素美卡素 80 mg降低降低24小时平均小时平均 SBP和和DBP的作的作用显著优于氯沙坦用显著优于氯沙坦50 mg 和缬沙坦和缬沙坦80
6、mg美卡素美卡素有效控制血压晨峰有效控制血压晨峰Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2019;5:5863*P0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比清晨时段清晨时段 (06:0012:00)降压治疗荟萃分析降压治疗荟萃分析 美卡素美卡素 80 mg降低清晨高危时段降低清晨高危时段SBP和和DBP的作用显著优于氯沙坦和缬沙坦的作用显著优于氯沙坦和缬沙坦抗血小板药物-阻滞剂(冠心病)他汀类ACE抑制剂2009前，国内外指南前，国内外指南心血管高危患者的基础药物治疗心血管高危患者的基础药物治疗 ARB ?冠心病脑血管病外周动脉疾病糖尿病伴靶器官损害既往的既往的ARB心血管保护
7、研究的局限心血管保护研究的局限VALUE2高血压 + 额外危险因素对于心肌梗死：缬沙坦 阿替洛尔高血压CHARM4心力衰竭坎地沙坦 = 标准治疗(CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗)ELITE II6心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦 = 卡托普利Val-HeFT5心力衰竭缬沙坦 = 标准治疗I-PRESERVE7心力衰竭 厄贝沙坦 = 标准治疗既往的ARB研究中，没有与HOPE研究类似，在广泛心血管高危患者中进行的研究Dahlf B, et al. Lancet 2019; 359: 9951003Julius S, et
8、 al. Lancet. 2019;363:2022-31Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2019;349:1893-906Pfeffer MA, et al. Lancet 2019 362: 75966Cohn JN, et al. N Engl J Med 2019;345;1667-75Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287Massie BM, et al. N Engl J Med 2019 4;359:2456-67心血管高危患者2019年中国高血压防治指南年中国高血压防治指南ARB的地位的地位 大量较大规模的
9、临床试验研究，结果显示，ARB可降低有心血管病史（冠心病，脑卒中，外周动脉病）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险中国高血压防治指南。2019年2019年中国高血压防治指南推荐年中国高血压防治指南推荐第一次肯定了第一次肯定了ARB 冠心病的适应证冠心病的适应证左心室肥厚稳定性稳定性冠心病冠心病心力衰竭心肌梗死后心房颤动预防脑血管病肾功能不全蛋白尿/ 微量白蛋白尿老年人糖尿病血脂异常中国高血压防治指南。2019年2019年中国高血压防治指南推荐年中国高血压防治指南推荐ARB用于高血压伴冠心病的治疗用于高血压伴冠心病的治疗 高血压伴冠心病患者的治疗： 伴稳定性心绞痛 ACEI或AR
10、B可改善此类患者的预后可改善此类患者的预后 伴ST段抬高心肌梗死 早期应用ACEI或ARB可显著降低心血管事可显著降低心血管事件的发病率和病死率件的发病率和病死率中国高血压防治指南。2019年ARB治疗各阶段冠心病患者治疗各阶段冠心病患者得到国际指南的认可得到国际指南的认可2019AHA缺血性心脏病高血压治疗指南缺血性心脏病高血压治疗指南根据冠心病的不同阶段进行推荐根据冠心病的不同阶段进行推荐Rosendorff C, et al. Circulation. 2019;115(21):2761-88. 冠心病不同阶段冠心病不同阶段首选药物首选药物高冠心病危险#ACEI，ARB，CCB，噻嗪类利
11、尿剂或联合稳定性心绞痛阻断剂+ ACEI或ARB不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ ACEI或ARB*ST段抬高型心梗阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ ACEI或ARB*缺血性心衰ACEI或ARB + 阻滞剂 + 醛固酮拮抗剂 + 利尿剂#糖尿病、慢性肾病等；*如既往心梗，高血压持续存在，左室功能障碍或心衰，或糖尿病 AHA：美国心脏协会20192019版版中国高血压防治指南中国高血压防治指南选择单药或联合降压治疗流程图选择单药或联合降压治疗流程图 确诊高血压确诊高血压 血压血压160/100mmHg 或低危患者或低危患者 血压血压160/100mmHg ；或高于
12、目标血压血压20/10mmHg的高危患者对象：第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； : 受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。联合治疗联合治疗单药治疗单药治疗优先推荐优先推荐一般推荐一般推荐不常规推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂利尿剂+阻滞剂阻滞剂ACEI+阻滞剂阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂阻滞剂+阻滞剂阻滞剂ARB+阻滞剂阻滞剂A
13、RB+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂D-CCB+保钾利尿剂保钾利尿剂ACEI+ARBACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂保钾利尿剂中枢作用药中枢作用药+阻滞剂阻滞剂D-CCB+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 D-CCB+阻滞剂阻滞剂2019版中国高血压防治指南联合治疗方案推荐参考联合治疗方案推荐参考 ONTARGET中国亚组中国亚组研究研究纳入纳入56.1%的冠心病患者的冠心病患者TIA：短暂性脑缺血发作患者比例（%） Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768心血管死亡心血管死亡心梗心梗卒中卒中复合心血管终点
14、复合心血管终点（心血管死亡、心梗、（心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院）卒中、因心衰而住院）ONTARGETONTARGET中国亚组中国亚组研究显示：研究显示：美卡素美卡素80mg80mg显著降低心显著降低心血管高危患者终点事件血管高危患者终点事件* *发生风险达发生风险达21%21% Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768次要复合次要复合心血管终点心血管终点（心血管死亡、（心血管死亡、心梗、卒中）心梗、卒中）因充血性因充血性心衰住院心衰住院发生率(%)*心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院
15、美卡素美卡素 80mg80mg中国人群依从性更好中国人群依从性更好足量使用药物的患者比例(%)足量服用药物的患者比例 25 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768（n=390）（n=385）关于关于ACEI和和ARB应用的思考（应用的思考（2000年前）年前）ACEIARB开始应用时间开始应用时间1981年年1994年年临床试验结果临床试验结果在心血管各个领域均显示良在心血管各个领域均显示良好疗效好疗效,可改善预后可改善预后,降低病降低病死率死率可发挥和可发挥和ACEI相似的有相似的有益疗效益疗效临床依据临床依据面广量大面广量大
16、尚不够多尚不够多,新证据正在积累新证据正在积累中中可能的问题可能的问题RAAS阻断不充分阻断不充分,A逃逸逃逸现象现象,缓激肽缓激肽产生副作用产生副作用较少较少不良反应和顺从性不良反应和顺从性不良反应发生率较高不良反应发生率较高,长期长期应用顺从性较低应用顺从性较低不良反应较低不良反应较低顺从性较高顺从性较高RAAS阻断剂在心血管领域的应用（阻断剂在心血管领域的应用（2019年前）年前） ACEI 几乎多为几乎多为类推荐，类推荐，A A级证据级证据 ARB ARB 替代替代ACEIACEI应用应用 类推荐，类推荐，A A级证据级证据 一线应用一线应用，A A 少数少数 AA，B B 多数多数
17、评价：评价：1.1.ACEIACEI应用的领域，应用的领域，ARBARB均可用；均可用； 2.2.尚未发现只能用尚未发现只能用ACEIACEI，不能用，不能用ARBARB的情况的情况 3.3.两者的差异主要不在药物的疗效，而在于两者的差异主要不在药物的疗效，而在于 循证医学的证据循证医学的证据正确看待和认识正确看待和认识ACEI与与ARB 两者都是好药，都是临床医师手中的有效武器两者都是好药，都是临床医师手中的有效武器 都可以在切断心血管病链，防治心脏病中发挥有效作用都可以在切断心血管病链，防治心脏病中发挥有效作用，已得到公认，已得到公认 临床选择应用临床选择应用 根据循证医学的基本原理根据循
18、证医学的基本原理 1.临床证据临床证据 2.医师的经验和判断医师的经验和判断 3.患者的具体情况患者的具体情况 ACEI应用的优先性受到了极大的挑战应用的优先性受到了极大的挑战 ACEI咳嗽发生率在亚洲人群中较高（咳嗽发生率在亚洲人群中较高（20-30%） 晚近晚近RAAS阻滞剂治疗高血压阻滞剂治疗高血压/冠心病研究几乎均应用冠心病研究几乎均应用ARB，证实十分有效，不良反应发生率很低，顺应性很，证实十分有效，不良反应发生率很低，顺应性很高高 美国美国AHA/ACC也主张原来已应用了也主张原来已应用了ARB患者，如发生患者，如发生心衰可继续应用，不需要停心衰可继续应用，不需要停ARB改为改为A
19、CEI 近几年我国一些医师往往直接应用近几年我国一些医师往往直接应用ARB，而不是仅用于不耐受，而不是仅用于不耐受ACEI的患者，成为一种新的趋势的患者，成为一种新的趋势 这样做并无充分依据，但也无证据表明对患者不利，因缺少头对这样做并无充分依据，但也无证据表明对患者不利，因缺少头对头比较头比较ACEI和和ARB的前瞩性临床试验。的前瞩性临床试验。 ACEI可以优先选择，但对于直接和优先应用可以优先选择，但对于直接和优先应用ARB的方的方式，也并无不当，不要积极提倡也不必反对，由医师酌式，也并无不当，不要积极提倡也不必反对，由医师酌情决定。情决定。抗血小板药物-阻滞剂(冠心病)他汀类ACE抑制
20、剂/ARB心血管高危患者的现代药物治疗心血管高危患者的现代药物治疗美卡素与其他美卡素与其他ARBARB有什么不同？有什么不同？ARBARB具有类效应？具有类效应？ 如何看待同一类药物？如何看待同一类药物？临床证据等级临床证据等级药动学特点药动学特点 代谢代谢 排泄排泄 与其他药物相互作用与其他药物相互作用美卡素与其他美卡素与其他ARB的比较的比较 独特的化学结构保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性 独特的抗炎症反应作用 唯一在治疗剂量下可选择性激活PPAR的ARB 显著的内皮保护作用，降低动脉僵硬度 提供持续24小时的强效降压作用 逆转左心室肥厚和减少房颤复发的作用ARB化学结构比较化学
21、结构比较NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦坎地沙坦(活性成分活性成分)氯沙坦氯沙坦 (活性成分活性成分)缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦奥美沙坦奥美沙坦(活性成分活性成分)NNCO2HCINNNNH替米沙坦替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪唑结构，两个具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。亲脂性更强。独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。力及优越的药代动力学特性。NNNNCH3CH
22、3CH3OOH替米沙坦替米沙坦美卡素与美卡素与AT1 受体结合能力受体结合能力Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2019;25:4146 美卡素是受体解离半衰期最长的美卡素是受体解离半衰期最长的ARB 活性代谢物EXP3174050100150200250美卡素奥美沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦受体解离半衰期 (分钟) 美卡素血浆半衰期美卡素血浆半衰期Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2019;16 (Suppl 2):S13S16 美卡素是血浆半衰期最长的美卡
23、素是血浆半衰期最长的ARB06121824美卡素厄贝沙坦奥美沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦依普罗沙坦血浆半衰期 (小时)美卡素分布容积美卡素分布容积 美卡素是分布容积最大的美卡素是分布容积最大的 ARBSong, White. Formulary 2019;36:487499肾脏排泄肾脏排泄 美卡素是通过肾脏排泄最少的美卡素是通过肾脏排泄最少的ARBs*美卡素经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者Song, White. Formulary 2019;36:487499活性代谢物YesNoNoNoYes生物利用度(%) 302560-8040-6015半衰期(h) 6-96-911-15245-9食
24、物影响 Cmax CmaxNoneCmaxNone蛋白结合力(%) 99.894-9790-9299.599清除途径 胆道(%) 6579809740 肾脏(%) 352120 160是否通过P450酶代谢 是否是 否否 表观分布容积(L) 121753-93500 9 氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦最长最长最少最少 Burnier M. Blood Pressure 2019;10(Suppl 1):6 Song, White. Formulary 2019;36:487499Circulation 2019; 103:904-912， Sul.1 Journal
25、of ASCP 2000 Vol.15最大最大美卡素药代动力学参数美卡素药代动力学参数美卡素可以提供持续美卡素可以提供持续2424小时的降压作用小时的降压作用Parati G., et al. ESH 2019 平滑指数（平滑指数（SISI）* *p0.05; p0.05; p0.01; p0.01; p0.001; p0.001; p0.0001 vs p0.0001 vs 美卡素美卡素80 mg 80 mg 安慰剂安慰剂(n=160)(n=160)氯沙坦氯沙坦50mg50mg(n=50)(n=50)雷米普利雷米普利10mg10mg(n=712)(n=712)左侧显示左侧显示SBPSBP右侧
26、显示右侧显示DBPDBP缬沙坦缬沙坦80mg80mg(n=197)(n=197)缬沙坦缬沙坦160mg160mg(n=430)(n=430)美卡素美卡素80mg80mg(n=2033)(n=2033)* * *替米沙坦PPAR通路血管紧张素通路 胰岛素抵抗 脂血脂异常 细胞炎性反应 细胞增生高血压 氧化应激抗动脉粥样硬化作用美卡素美卡素独有的双重抗动脉粥样作用独有的双重抗动脉粥样作用激活激活抑制抑制美卡素激活美卡素激活 PPAR Benson et al. Hypertension 2019;43:9931002 美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活PPAR
27、 的的ARB美卡素厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦奥美沙坦依普罗沙坦EXP 3174(氯沙坦)采用细胞转染方法检验PPAR 激活作用Yuichiro Yano, Satoshi Hoshide, et al. Am J Hypertens 2019; 20: 565 572NSP=0.022P=0.021替米沙坦抗炎症反应的作用占优替米沙坦抗炎症反应的作用占优替米沙坦和缬沙坦对高血压患者高敏替米沙坦和缬沙坦对高血压患者高敏-C反应蛋白水平的影响反应蛋白水平的影响高敏高敏-C反应蛋白水平的改变（反应蛋白水平的改变（mg/L）基线基线 治疗治疗1212周周 缬沙坦缬沙坦基线基线 治疗治疗1212周周 替米沙
28、坦替米沙坦替米沙坦改善内皮功能占优替米沙坦改善内皮功能占优Tomiyama H, Yamada J, Koji Y, et al. Am J Hypertens 2019; 20: 1305 1311. p0.054.03.02.01.00.08.06.04.02.00.08.06.04.02.00.010.0mRHR平均反应性充血比率平均反应性充血比率peakRHR峰值反应性充血比率峰值反应性充血比率RHNGR硝酸甘油峰值反应性充血比率硝酸甘油峰值反应性充血比率P=0.08替米沙坦(40mg/d)缬沙坦(80mg/d) p0.05替米沙坦显著改善动脉僵硬度替米沙坦显著改善动脉僵硬度Vinge
29、rhoedt NM, Gilles R, Howes JB, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2019; 4: 244 248 p=0.0130.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6PWV改变(m/s)替米沙坦替米沙坦40mg安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦(40mg/d)治疗治疗3周后对糖尿病患者颈周后对糖尿病患者颈- 股动脉脉搏波速度股动脉脉搏波速度(PWV)的影响的影响替米沙坦减少高血压患者房颤复发替米沙坦减少高血压患者房颤复发优于卡维地洛优于卡维地洛Domenico Galzerano; Gabri
30、ele Conforti, et al. Circulation.2019;116:II_556-II_557.替米沙坦替米沙坦(80mg/d)与卡维地洛与卡维地洛(25mg/d)治疗治疗1年后对房颤复发的影响年后对房颤复发的影响房颤复发百分率(%)替米沙坦替米沙坦(80mg/d) 卡维地洛卡维地洛(25mg/d)P0.005替米沙坦逆转高血压患者左室肥厚替米沙坦逆转高血压患者左室肥厚优于卡维地洛优于卡维地洛Galzerano D, Tammaro P, et al. Am J Hypertens. 2019 Dec;18(12 Pt 1):1563-9替米沙坦替米沙坦(80mg/d)与卡维地
31、洛与卡维地洛(25mg/d)治疗治疗44周后对左心室重量指数的影响周后对左心室重量指数的影响左室重量降低百分率(%)替米沙坦替米沙坦(80mg/d) 卡维地洛卡维地洛(25mg/d)P0.001小结小结 基于基于ONTARGET研究结果，欧洲、美国、中国相继批准美卡素研究结果，欧洲、美国、中国相继批准美卡素新的适应症新的适应症“降低高危患者二心血管风险降低高危患者二心血管风险” 各权威指南均推荐各权威指南均推荐ARB作为高血压合并冠心病的首选药物之一作为高血压合并冠心病的首选药物之一 ONTARGET研究中国亚组研究结果显示，美卡素显著降低冠心研究中国亚组研究结果显示，美卡素显著降低冠心病患者心血管风险病患者心血管风险 美卡素独特的分子结构及药理学特点是其临床治疗特点与其他美卡素独特的分子结构及药理学特点是其临床治疗特点与其他ARB不同的根本不同的根本高血压合并冠心病高血压合并冠心病美卡素是优化治疗的一线选择！美卡素是优化治疗的一线选择！ 谢 謝！
