1、RCT的基本概念及原则 2016/10/25医学研究设计分类：目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则其他概念补充随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）RCT的基本原理：通过随机分组形成有对比性的两组或多组(试验组与受控制的对照组)，进行结果比较，从而得出组间是否存在差异及差异大小的结论。Key Points：随机分配所有研究对象 所有研究对象有同等的机会被分配到治疗组和对照组 同期/同时进行随访观察1ONERCT的定义2TWO随机分组设置对照 施加干预 RCT的特征具有前瞻性 论证度为最强3THREERCT的基本框架目标人群纳入和排除标准诊断标准合
2、格人群随机分配随机分配实验组对照组观察期结局评价目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概述和形式 随机分组的方法 2、 对照 3、盲法观察指标与判定标准1ONE随机的概念和目的“随机”概念：指研究对象有均等的机会被分配到实验组或对照组“随机”目的：使两组患者具有可比性控制研究人员或医生对研究对象的倾向性符合统计学要求2TWO随机的原则真正的随机化应符合下列原则:医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;医生和患者不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组3THREE随机化的两种形式随机抽样随机分组例0%10%20%30%40%120-120
3、-90mmHg收缩压比例收缩压比例例以上为非真实数据新药传统用药目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2、 对照 3、盲法概念补充随机分组的方法随机分组方法包括:简单随机化(simple randomization)区组随机化(blockrandomization)分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization) 系统随机化(systematicrandomization ) 多级随机化( multi-stagerandomization)1ONE随机分组的方法简单随机化分组简单随机化分组：又称为完全随机化分组,是对研究
4、对象直接进行随机分组， 在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。1ONE随机分组的方法简单随机化分组随机数字表法：在临床随机对照试验中，大凡样本量不大，采取随机数字表法是十分可行的。例如：某一随机对照试验拟将研究对象依入组顺序编号1-12号，随机分配至实验组（A组）或对照组（B组）进行试验，各组要求6名，按照随机数字表做随机分组选取第26行的数字奇数为A组偶数为B组选取第26行的第13位数字：57577（B组人数）=8余11ONE随机分组的方法简单随机化分组 电子计算机或电子计算器随机分配法：由于计算机技术和信息科学的告诉发展，现在国内或国际开展的大型多中心随机对照试验，均由研究中心实行
5、计算机控制随机分组，能确保随机分组质量用计算机内设的随机分配系统，如随机编码号0.0000.999，用于随机分组0.005 0.005实验组对照组没当接纳一位合格的研究对象时，按一下计数器的随机编码键，患者就会随机分配至实验组或对照组2TWO随机分组的方法分层随机化分组临床随机对照实验中，为保证试验组间样本在数量上力求一致，又要对干扰治疗后的结局，能够消除有关影响结局的试验外因素干扰，从而增强组间基线的可比性分层随机法对于分层以及分层因素的抉择只有以下主要原则：影响实验结局的主要可能因素（如：性别、年龄等）影响被研究疾病的危险因素或预后的因素（如：影响冠心病发病及预后的高血压、高胆固醇血症、糖
6、尿病等）分层因素应该尽可能选择最主要者，并限制最小化，如分层过多则最终使样本离散度过大2TWO随机分组的方法分层随机化分组例如：某一新药与旧药对冠心病治疗的随机对照试验，按设计要求最低样本量100例，设计中将高血压和高胆固醇血症作为试验的分层因素，将纳入试验的冠心病患者先作分层，然后将他们进行随机分组对于大中等样本（40例）课题，不必采用分层随机法分配样本，因为大型随机对照结束时，可以从课题专业角度找出可能影响事件发生的有关危险因素或影响疗效的因素，进行统计学分层分析区组随机法是将研究对象按一定数目编成一个个的小组，通常以4位为一组比较常见，数目过多会造成过多排列组合,再将每个区组的研究对象随
7、机分组, 最后产生研究对象数目相等的观察组和对照组。3THREE随机分组的方法区组随机化分组56 B72 BAA B B71A89A 86B11A 18BAAAA B B B B BAAA B实验组对照组ABAB ABAB BBAA BABA BAABABBABBAA BABA BAAB ABBA ABAB ABAB 目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2、 对照 3、 盲法概念补充1ONE对照对照组设置的条件对照组的设置时必须具备三个条件(1)专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。(2) 同步：对照组与实验组设立之后，在整个研
8、究进程中始终处于同一空间和同 一时间。(3) 对等：除研究因素外，对照组具备与实验组对等的一切因素。1ONE对照对照组的分类对照：是为需要评价的干预措施找到参照物根据对照组的处理措施分为：v 有效对照(如有良好证据证明有效的常规治疗方法)；v 空白对照；v 安慰剂对照按研究的设计方案分类有：v 同期随机对照；v 自身前后对照；v 交叉对照和历史对照等空白对照是指不给予任何处理的对照2TWO空白对照例如，“动物激素饲喂小动物”实验，采用等组实验法，其实验设计方案是：甲组：饲喂甲状腺激素（实验组）；乙组：不饲喂药剂（空白对照组）通过比较、对照，更能充分说明实验变量甲状腺激素能促进动物的生长发育。血
9、清皮质醇浓度（nmol/L）各组间 P=NS健康对照组n=30010015025030050200治疗前治疗6周后布地奈德 0.5mg bid治疗组n=30雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA)功能无明显影响3THREE安慰剂对照1)安慰剂对照：系设计外观、色泽、气味、制剂以及用法和用药途径均与药物一致，但没有药效的制剂2)安慰剂的成分多采用淀粉、葡萄糖或蔗糖制成，如为注射制剂则采用生理盐水等3)安慰剂对照可用于当前无有效药物治疗的某种疾病治疗性研究，或新药研发实验4) 安慰剂对照的设置，一定以不违背医德为前提 长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响 kelly研究显示在治疗第一年
10、平均身高布地奈德组低1.2cm，但两组都达到了成年后的正常平均身高，且治疗后期两组间生长速度相比无统计学差异。3THREE安慰剂对照安慰剂效应v安慰剂与“真药”外观一样，对照组对象服用后，在心理上有种被治疗的反应，因此可以出现一定的“疗效”和“药物不良反应”故称安慰剂效应v在病人中安慰剂效应是较易出现的，大约有35%的躯体疾病病人和40%的精神病病人都会出现此种效应v政府管制机关规定新药必须通过临床的安慰剂对照（placebo-controlled）测试，方能获得认可。测试结果不单要证明患者对药物有反应，而且测试结果要与服用安慰剂的对照群组作比较，证明该药物比安慰剂更为有效（“有效”是指以下2
11、项或其中1项：1)该药物比安慰剂能影响更多病人，2)病人对该药物比安慰剂有更强反应）全美医疗作假委员会的创始人杜斯医生公布了一项末梢神经痛的研究成果接受试验的人员分为4组：A组服用一种温和的镇痛药；B组服用色泽形状相似的假药；C组接受针灸治疗；D组接受的是假装的针灸治疗试验结果显示：4组人员的痛感均得以减轻，4种不同方法的镇痛效果并无明显差异。这说明，镇痛药和针灸的效果并不见得一定比安慰剂或安慰行为更为奏效。4FOUR有效对照 有效对照：指所设置的对照组，其研究对象所接收的治疗药物，是当前临床公认的有效药物，故称为“有效对照组”，它常常是指临床试验某一种“新型制剂”或旧药的改进型，或为创新药物
12、，可以较旧的有效药物更有效、更安全，因此，当开展这类新药临床试验时，就可采用旧药的“有效对照”进行对比性研究一项为期52周的开放标识、随机、活性药物对照的多中心研究纳入395例2-8岁轻度持续性哮喘或反复发作性喘息患儿，随机给予一天一次0.5mg布地奈德混悬液（197例）雾化吸入或口服孟鲁司特4.5mg（198例）。结果显示，52周期间，与口服孟鲁司特组相比，雾化吸入布地奈德组哮喘急性发作次数显著减少（1.23 vs 1.63，P0.05）目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则 1、随机 随机的概念和形式 随机分组的方法 2、 对照 3、盲法其他概念补充1ONE盲法的定义v肓法是指在研究
13、过程中，指标的观测、数据的收集和结论的判断，均在 不知晓研究对象分配的组别及接受何种措施的前提下进行。v采用盲法的目的：使实验所反映的或观测记录到的临床现象和资料，以 及分析的结果，都不受主观意愿所左右，能实实在在 地记录客观而真实的状况，因而保障研究结果的真实性2TWO盲法的分类根据被施盲的对象不同，盲法可分为单盲、双肓和三盲。单盲（Singleblind）：只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。双盲（Double-blind）：受试对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。三盲（Triple-blin
14、d）：受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。3-1盲法的分类单盲优点是：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照的处理不均衡。3-2盲法的分类双盲知道医生、病人用的是新药或旧药可能会影响到医生方面 评定（对新疗法的倾向）； 检查病人的频度； 辅助治疗的应用； 护士的关心程度； 暗示的程度。病人方面 对治疗的态度； 对研究的配合； 对问题的回答； 影响病情。3-2盲法的分类双盲优点是：可以避免研究对象和研究者的 主观因
15、素所带来的偏倚缺点是：方法复杂，较难实行，且一旦 出现意外，较难及时处理， 因此，在实验设计阶段就应慎 重考虑3-2盲法的分类双盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开称为紧急破盲XXXX随机双盲病人编号： 对照研究应急信封 发生严重不良事件、意外破盲等情况时负责医生同意后打开信封并记录：打开时间： _年_月_日打开理由： _医生签名： _负责人签名:_应急信封的前面应急信封的背面应急信封打开时请报告： XX医院XX科 XXX教授 （主要研究者）地址： 邮编：电话： 传真： 监查员姓名：上海XX制药有限公
16、司：XXX地址： 邮编；电话： 传真： 目录RCT的定义、特征、基本框架RCT的原则其他概念补充 导入期（run in 期） 结局指标(outcome) 观察终点（Endpoints） 样本量（sample size） 1ONERUN IN 期导入期（run in 期）：在临床试验纳入受试者后，并不马上正式给与研究 药物，这一段时期指导入期。导入期的作用： 在导入期由于没有给予研究药物、或没有按研究目的的疗程给予研究药物，不能获得有关该药物效果的临床资料，因此导入期在这方面的价值是有限的。 它的价值有：观察并筛选出真正符合纳入标准的受试者，之后方能入组；获得一些指标的基线值等。 如果在临床试验
17、前，受试者已经在服用该药物，或者在服用与研究药物相同疗效的其他药物、或其他对本药有影响的药物，在导入期期间就需要停止这些药物的使用，这时导入期也可称为“洗脱期”，意指“洗去临床试验前任何可能对实验造成干扰的药物”。2TWO结局指标结局指标(outcome)： 即试验设定的、用以评价疗效的指标。结局指标： 包括临床相应的结局，如(生存和死亡等)、症状和体征等；还包括，如实验室指标和影像学指标等；，如肝、肾功能和不良事件也应作为临床试验关注的结局指标。特别是不良事件，每一项试验都必须认真观察并加以记载。此外，还可以增设。根据指标反映试验结果的重要性不同，研究者可以将其中最重要的指标确定为主要结局指
18、标(primary outcome)，余作为次要结局指标(secondary outcome)。绝大多数间接指标虽然可以准确地提供定量信息，但却不能直接反映患者的临床情况。所以试验中应重视临床相关结局指标的使用。3THREE观察终点、样本量观察终点（Endpoints）：是指研究对象出现了预期的结果，不需要继续对其进行随访，对该对象的观察结束。样本量（sample size）：也叫样本大小，指在一项科研工作中，拟对其进行调查的被调查对象的个体数或拟用于实验研究的动物只数或新药临床试验中拟观察的患者例数。样本量通常包括下面两层含义： 其一，整个研究项目中所涉及的观察单位或受试对象的个数， 不妨用N表示； 其二，整个研究项目需要划分成多个研究小组，各小组的观察 单位或受试对象的个数，不妨用n表示（假定各小组样 本含量相等）。 通常情况下，我们不仅要关注N的大小，更应该关注n的大小。THANKS抛砖引玉!?
