1、脑卒中急性期VTE预防 目录急性出血性卒中VTE预防急性缺血性卒中VTE预防123脑血管病死亡率高、致残率高损伤和中毒心脏病呼吸系统疾病恶性肿瘤脑血管病国民死亡原因前五位国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会. 中国脑卒中一级预防指导规范. 2015.陈竺 主编. 全国第三次死因回顾抽样调查报告. 2008.根据第三次全国死因回顾抽样调查报告，脑血管病目前已跃升为国民死亡原因之首，其中卒中是单病种致残率最高的疾病。其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他卒中原发性出血10-30%60-80%缺血性卒中脑出血蛛网膜下腔出血动脉粥样硬化性脑血管病穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞隐匿
2、性卒中心房纤颤瓣膜病心室血栓其他低灌注动脉源性栓塞TOAST Investigators. Stoke. 1993, 24 (1): 35-41.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014. 中华神经科杂志，2015,48（4）：246-257.顾双双等. 国际脑血管病杂志. 2012,20（7）：513-518. 如无预防措施，50%卒中患者会发生DVT。 -卒中后2-7天发生DVT风险最大卒中患者近50%发生DVT约5%DVT患者进展为致死性PEKelly J. Stroke. 2001; 32: 262-267.如不采用VTE预防措施Kelly J. Stroke. 2001;32:262-2
3、67.Viitanen M. Acta Med Scand. 1987; 222: 401-408.AHA/ASA Guidelines. Stroke. 2013, 44(3):870-947.90%30%27%37%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1周内2-4周内2-3个月3个月后卒中患者死亡原因支气管肺栓塞心脏病(多脑血管疾病10%的卒中后死亡是由于PE，而该并发症只在1%的卒中患者中可被检测出。 -2013年 AHA/ASA指南PE是卒中后前4周内最常见第二位死因-瑞典的一项调查，对于卒中后死亡的患者经尸检证实其死亡原因卒中患者易并发VTE的原因范莉等
4、. 国际脑血管病杂志. 2014,22（11）：867-870.顾双双等. 国际脑血管病杂志. 2012,20（7）：513-518. 高龄 卧床和偏瘫 人体对急性脑损伤后的炎症反应 医源性因素：脱水药导致静脉血液淤滞瘫侧肢体下肢静脉穿刺增多脑出血患者早期使用止血和抑制纤溶的药物，使患者血液处于相对高凝状态 既往病史（如伴有恶性肿瘤）我国INVENT研究：卒中后2周内DVT发生率为12.4%首都医科大学天坛医院牵头的INVENT研究，为一项多中心、大样本、前瞻性队列研究，旨在评估急性脑卒中患者DVT发生风险，建立一种评分系统进行风险评估。纳入患者862例，基线DVT预防措施包括抗凝药物、抗血小
5、板药物、早期活动，在入院143天静脉超声诊断DVT，结果显示急性脑卒中患者2周内总体DVT发生率为12.4%（95%CI 10.3-14.7%）。Li-Ping Liu. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2014, 20: 403-410. DVT12%我国脑卒中患者，采用目前预防措施后仍有我国脑卒中患者，采用目前预防措施后仍有12.4%12.4%发生发生DVTDVT来自我国INVENT研究：卒中后患者发生DVT风险评估校正后风险比校正后风险比 Hazard ratio （95% Cl）评评分分高龄（高龄（65岁）岁）2.17（1.21-3.90）1分女性女性
6、1.74（1.04-2.92）1分肥胖肥胖（BMI25kg/m2）2.00（1.19-3.35）1分卒中亚型（卒中亚型（ICH）2.03（1.12-3.69）1分下肢下肢NIHSS评分评分21.88（1.08-3.27）1分活动性肿瘤活动性肿瘤5.20（1.47-18.5）2分13.20%61.30%25.50%5.90%12.60%27.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%低风险(0-1分)中等风险（2-3分）高风险（4分）DVT发生率所占患者比例Li-Ping Liu. CNS Neuroscience & Therapeut
7、ics. 2014, 20: 403-410. ENDORSE 研究：住院患者VTE危险因素携带率高，但预防率远远低于实际需要预防率（%）具有VTE风险的住院患者本研究调查了32个国家，共涉及住院患者68183名，各国具有VTE风险住院患者预防率为2%-84%，远远低于实际临床需求。Endorse investigators. Lancet 2008;371:387-94.降低卒中后患者VTE风险方法：早期活动抗凝药物的应用物理外部加压目录急性出血性卒中VTE预防疾病负担123第9版ACCP卒中患者抗凝和抗栓治疗指南推荐：Antithrombotic Therapy and Preventio
8、n of Thrombosis, 9th ed: ACCP Guidelines. CHEST 2012;141(2)(Suppl):e601Se636S3.1.1 对于急性缺血性卒中活动受限的患者，推荐预防性皮下使用肝素（UFH or LMWH）或间歇性充气加压装置优于不预防（IPC）（Grade 2B）。3.1.3 对于所有急性卒中且活动受限的患者，不推荐使用弹性袜（ Grade 2B ）。3.1.2 对于急性缺血性卒中活动受限的患者，推荐预防性剂量的LMWH优于UFH（ Grade 2B ）。对于缺血性卒中患者VTE的药物和机械预 防应尽早启动，持续到患者出院或恢复活动。如早期活动需要或
9、发现皮肤不良反应，应临时中止机械预防措施。药物与机械预防 联合使用，可能带来额外受益。Remarks卒中使用抗凝药物的风险和效益平衡凝血出血何时启动预防性抗凝，药物剂量选择UFHLMWH预防性剂量10,000-15,000 U/d sc3,000-6,000 IU/d sc在卒中发生后48h内启动抗凝药物预防Kamphuisen PW. Thromb Res. 2007 ; 119 (3 ): 265 - 274 .Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Guidelines. CHEST 2012;1
10、41(2)(Suppl):e601Se636SMeta分析：LMWH 可显著降低缺血性卒中患者VTE、PE发生率，优于UFH。纳入三项RCT，共纳入患者2028名，其中两项试验关于依诺肝素40mg qd sc，两项试验中UFH用法用量为5000 U tid sc，另外一项为5000 U bid sc。有效性结果表明LMWH可显著降低VTE发生率（OR, 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.70; p 70岁、制动度1级。缺血性卒中患者VTE预防小结：缺血性卒中患者VTE发生风险高，常见预防措施有：早期活动、抗凝药物、机械加压。指南推荐尽早使用抗凝药物或机械加压（卒中发生后48h内）
11、，抗凝药物常见为UFH、LMWH，证据显示LMWH在有效性、使用便捷性上优于UFH，安全性与UFH相当。抗凝药物预防疗程一般在7-10天，出院时或恢复活动时可终止。如需延长抗凝药物预防，需权衡其有效性和安全性的净收益，仍有待进一步证据支持。机械加压推荐使用间歇充气加压装置（IPC）。弹性袜因其有效性不显著，且皮肤不良反应发生率高，不予推荐。目录疾病负担急性缺血性卒中VTE预防123出血性卒中VTE风险Tzu-Ching Wu. Stroke. 2011, 42(3):705-709如无预防措施，研究显示，ICH患者两周内40%发生DVT，1.9%发生PE。并发VTE使本就病死率极高（1月内病死
12、率35-52%）的ICH患者风险增加，同时延迟卒中后康复进程、延长住院时间。INVENT研究提示，在卒中分型中，自发性脑出血本身就是卒中后DVT发生的风险因素。 从卒中患者DVT发生原因分析，脑出血患者早期使用止血和抑制纤溶的药物，使患者血液处于相对高凝状态；使用脱水药导致静脉血液瘀滞。增加了DVT发生风险。自发性脑出血（sICH）诊疗指南（AHA/ASA，2015年）7、ICH患者自入院起应使用间歇性充气加压法（IPC）预防VTE（级，A类证据）；梯度压力弹性袜（GCS）对于减少DVT发生和改善预后没有优势（级，A类证据）。8、对血肿不再增大且肢体缺乏活动者，可以考虑在发生出血后1-4d皮下
13、注射小剂量低分子肝素或普通肝素预防VTE（b级，B类证据）。AHA/ASA guideline. Stroke. 2015; 46:8.物理外部加压法对卒中后患者VTE预防主要有：梯度压力弹性袜GCS、间歇性充气加压法IPC。三个大规模CLOTS试验分别评估了GCS、IPC的效果。CLOTS 1 & 2 卒中后患者虽然长弹力袜优于短弹力袜，但与未使用弹力袜组相比不能明显降低DVT发生率，皮肤不良反应发生率明显增加。CLOTS 1: 使用GCS组与未使用GCS组DVT发生率未见显著差异，反而使用GCS皮肤不良反应发生率显著高于未使用GCS组（5% vs 1%; OR 418, 95% CI 24
14、0727）。CLOTS 2：长弹力袜（及大腿）较之短弹力袜（踝以下）能显著降低DVT发生率 （-2.5% 95% CI, 0.7 to 4.4 百分点; P=0.008)10.00%5%10.50%1%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%DVT发生率皮肤不良反应发生率GCSno GCS6.30%8.80%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%8.00%9.00%长弹力袜短弹力袜DVT发生率CLOTS 3: 间歇性充气加压法（IPC）在卒中后患者中可明显降低VTE发生率卒中患者NO IPC 组与 IPC组VTE发生率
15、0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%NO IPCIPC12.1%3.6%8.5%CLOTS trials collaboration. Lancet. 2013, 382: 516-24.肝素类抗凝药物对出血性卒中后患者VTE预防2011年意大利的一项meta分析评估了抗凝药物在ICH患者VTE预防的有效性和安全性纳入四个研究（其中两个随机研究），共包括1000名ICH患者。研究涉及抗凝药物（UFH、LMWH）与物理加压方式（弹性袜）、空白对照的比较。观察终点：症状性或无症状性DVT、症状性或无症状性PE、血肿体积增大、死亡。M Paciaroni. J Th
16、romb Haemost. 2011; 9: 893-8.结果分析：肝素类抗凝药物可显著降低ICH患者PE发生率抗凝药物与对照组比较，对ICH患者DVT发生的影响（4.2%vs 3.3% RR, 0.77; 95% CI, 0.441.34; P = 0.36）抗凝药物与对照组比较，对ICH患者PE发生的影响（1.7% vs. 2.9%;RR,0.37; 95% CI, 0.170.80; P = 0.01M Paciaroni. J Thromb Haemost. 2011; 9: 893-8.结果分析：肝素类抗凝药物不会引起ICH患者血肿增大抗凝药物与对照组比较，对ICH患者血肿体积的影响
17、（8.0% vs. 4.0%; RR,1.42; 95% CI, 0.573.53; P = 0.45）抗凝药物与对照组比较，对ICH患者全因死亡率的影响（ 16.1% vs. 20.9%; RR, 0.76; 95% CI,0.571.03; P = 0.07）M Paciaroni. J Thromb Haemost. 2011; 9: 893-8.美国：在出血性卒中急性期（2-4d）和亚急性期（7d）,皮下使用肝素类药物预防DVT不会造成血肿增大。该研究对比了抗凝治疗后第一次复查CT和入院时CT结果，定义了血肿块的绝对增长（5ml）和显著增长（33%）作为观察指标。左表显示：入院7天内使
18、用药物预防DVT，对于单纯ICH患者，和未置EVD管的患者，血肿块均值无显著变化（-0.38.8 ml，p=0.77；-1.56.8ml，p=0.69）。对于所有患者（包括IVH及其中置EVD管患者），血肿块均值显著变小（-4.311.0 ml，p=0.0015）。这种变化与脑室引流相关。Tzu-Ching Wu. Stroke. 2011, 42(3):705-709土耳其一项RCT比较了LMWH和弹性袜对于ICH患者VTE预防的安全性ICH 患者（n=75）依诺肝素组 40mg/d 皮下（n=39）长弹力袜组（n=36）入院48h内随机分组使用干预措施头颅CT24h复查头颅CT72h复查头
19、颅CT7d复查头颅CT21d复查头颅CT7d查肺部血管CT和双下肢静脉彩超Orken. The Neurologist. 2009; 15: 329-331.主要安全性终点为：血肿体积。CT示血肿体积使用ABC/2法计算，体积增加33%或12.5 ml视为有统计学意义。研究结果提示：ICH患者48h后启动LMWH预防VTE不会造成血肿增大。LMWH弹力袜无症状DVT3例1例症状性DVT0例0例无症状PE1例1例症状性PE0例1例（卒中后17天）前期影像学研究显示ICH患者血肿扩大多出现在卒中后3h内（36%），24h后血肿扩大基本未见报道。而DVT发生最早在卒中后48h，2-7天是并发DVT高
20、峰期。故该研究提示卒中48h后启动低分子肝素进行VTE预防是安全的。Orken. The Neurologist. 2009; 15: 329-331.血肿显著增大LMWH弹力袜24h 头颅CT9例0例72h 头颅CT0例0例7d 头颅CT0例0例21d 头颅CT0例0例出血性卒中患者VTE预防小结： 对于自发性脑出血患者，相较缺血性脑卒中患者，VTE风险更容易被忽略，应更重视出血性卒中患者VTE的预防。 指南推荐尽早使用间歇性充气加压法（IPC）预防VTE。 对血肿不再增大且肢体缺乏活动者，可以考虑在发生出血后2-4d皮下注射小剂量低分子肝素或普通肝素预防VTE。证据显示脑出血后48h启动肝素类药物预防VTE，能显著降低VTE发生率，且不会造成血肿增大。总结 卒中患者发生VTE风险高，其中PE为卒中患者急性期死亡的重要原因。 目前临床上对VTE预防重视不足，因大多数症状不明显，检出率较低。VTE的预防率远远低于实际临床需要。 降低卒中后患者VTE的风险方法包括早期活动、抗凝药物的应用以及外部加压(弹力袜、间歇充气加压)。 低分子肝素类药物无论对于缺血性还是出血性卒中患者VTE预防，均获指南推荐，有效性、安全性、使用便捷性优于普通肝素。其中，关于依诺肝素的证据是最为充分的。
