1、| 1慢性肾脏疾病VTE管理 | 2慢性肾脏疾病VTE流行病学 | 3慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)指南对CKD定义为肾脏结构或功能异常超过3个月。赖玮婧等，中国实用内科杂志，2013，33（6）：448-453.CKD诊断标准诊断标准1肾损伤标志2a.白蛋白尿(AER30mg/24h；ACR3mg/mmol)；b. 尿沉渣异常；c. 肾小管相关病变；d. 组织学异常；e. 影像学所见结构异常；f. 肾移植病
2、史GFR下降GFR60ml/(min1.73m2)(GFR分期：G3a-G5期)注：1.以上任意一项指标持续超过3个月；2. 至少满足1项。GFR：肾小球滤过率；AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白肌酐比值0.451.480481216美国中国CKD患病人数（亿）未患CKD人数CKD患病人数14%10.8% | 4Predicted RR of VTEeGFR(ml/min/1.73m2)基于Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) 研究的数据, 对19073名中老年人根据eGFR（单位ml/min per
3、1.73 m2 ）进行分层。平均随访11.8年（ 224,275 person-years ），413例发生VTE。对年龄、性别、种族、机构、心血管风险因素等进行调整后，相比正常肾功受试者，CKD stage3/4 人群（平均eGFR=51.48.5 ）发生VTE的相对风险RR=1.71（95%CI 1.18-2.49, p=0.005）2.532.081.681.38Wattanakit K, et al. J Am Soc Nephrol. 2008,19(1): 135140.CKD 3/4期的人群VTE风险显著增加 | 5肾病综合症(NS)患者血栓风险严重Glassock RJ, et
4、 al. J Am Soc Nephrol. 2007, 18(8): 2221-5.CKD血栓风险升高其中最突出的是原发性和继发性肾病综合征(Nephrotic Syndrome, NS)，在NS众多病因中，只有少部分明确与血栓风险升高相关，包括膜性肾病、膜增生性肾炎、微小病变肾病、肾淀粉样变等。常见原发NS病理类型：膜性肾病(membranous nephropathy, MN)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)微小病变肾病(MCD)膜增生性肾小球肾炎(MPGN)系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)常见继发NS病因：糖尿病肾病狼疮性肾炎乙肝/丙肝病毒相关性肾炎非甾体抗炎药肾淀粉样变性多发性骨髓
5、瘤HIV常见原发NS病理类型：常见继发NS病因： | 6肾病综合症血栓并发症的类型及发生率Glassock RJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007, 18(8): 2221-5.Pincus KJ, et al. Ann Pharmacother. 2013, 47(5): 725-34.22219174201020304050DVTPERVT血栓并发症发生率(%)深静脉血栓肺栓塞肾静脉血栓37%26%24%13%膜性肾小球肾炎膜增生性肾炎微小病变肾病 其他2%19%2%17% | 7 NS患者前6个月VTE发病率更高 纳入298例NS患者的回顾性队列研究， 对随访
6、期(109)年VTE发生率进行研究。1.029.85总体NS前6个月年发病率（%）38 34 10 10 3 3 PEDVTPE and DVTPE and RVTRVT肠系膜静脉血栓发病率（%）Mahmoodi BK, et al. Circulation. 2008, 117(2): 224-30.NS前6个月年发病率是平均发病率9.7倍。发生血栓事件中比例最高的为PE和DVT。 | 8慢性肾脏疾病VTE危险因素 | 9肾病综合症患者血栓形成的病理生理学机制Kerlin BA, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012, 7(3): 513-20.炎症药物：如利
7、尿剂、糖皮质激素中心静脉置管遗传性易栓症（如亚洲人群多为蛋白C、蛋白S和抗凝血酶AT-缺陷）由于肾脏滤过功能障碍，凝血相关蛋白经尿液排泄丢失（如抗凝血酶、蛋白S）肝脏合成凝血相关蛋白代偿性增加 | 10肾病综合征患者易导致血栓的机制和风险因素注：肾病综合征患者因肾脏滤过功能障碍，造成蛋白丢失，大概在白蛋白大小（66kD）。血浆中抗凝血酶-（65kD）、蛋白C（62kD）及蛋白S（69kD）水平均降低，而凝血因子（330kD）、（330kD）及纤维蛋白原（340kD）水平则因肝脏代偿合成而升高，因而产生高凝状态。当患者血清白蛋白20g/L时，血栓风险显著增加。 血小板数，反应性 凝血因子水平（如
8、FIB，因子V，VII等） 抗凝物质水平或活性（如AT-III，蛋白S，蛋白C等） 纤溶作用不足（纤溶酶原水平下降、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)升高） 血液粘滞度（血液浓缩，高脂血症，高纤维蛋白原血症） 药物因素（如利尿剂，糖皮质激素）刘刚，等. 临床肾脏病杂志. 2008, 8(4): 183-4. | 11NS患者的VTE独立风险因素17.822IgANFSGSMN138.21711-3.53.6-8814.327.73829-3829Barbour SJ, et al. Kidney Int. 2012, 81(2): 190-5.膜性肾病、蛋白尿、血清白蛋白是VTE发生的独立风险
9、因素不同病理类型，膜性肾病VTE发生风险最高蛋白尿(g/d)严重程度与VTE风险密切相关血清白蛋白水平(g/d)降低与VTE风险密切相关VTE发生率(%) | 12膜性肾病患者静脉血栓发生率增高24%37%25%0%10%20%30%40%其他膜性肾病总发生率成人NS患者静脉血栓发生率（其它：如MPGN、MCD、FSGS）10%17%25%3%0%10%20%30%先天性NS继发性NS膜性肾病总发生率儿童NS患者静脉血栓发生率Kerlin BA, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012, 7(3): 513-20.先天性NS：发生在出生后3个月内继发性NS：特别伴
10、有血管炎膜性肾病，或类似组织学改变：如V型狼疮性肾炎 | 13北京大学第一附属医院相关研究：D-二聚体水平为NS患者PTE发生的独立风险因素Yihe Yang, et al. Am J Med Sci. 2014, 348(5): 394-398.回顾性研究中，纳入312例NS患者。PE组D-二聚体水平明显高于不伴PE组，p0.001。经过多变量回归分析，血浆D-二聚体水平为PE发生的独立风险因素OR=1.54。因此研究者建立了一个基于D-二聚体水平来预测PTE发生的简易模型：血浆D-二聚体水平0.5mg/L，PE发生风险低于10%；当D-二聚体水平8.9mg/L，PE发生风险高达90%以上。
11、 | 14肾功能不全合并其他风险因素进一步增加VTE发生风险9.54.317.1145.8凝血酶原G20210A因子Leiden突变制动外科手术肿瘤肾功能不全（eGFR60）合并常见VTE风险因素56.37.67.82合并3个风险因素合并2个风险因素合并1个风险因素未合并其他风险因素肾功能不全（eGFR30 kg/m2）年龄75岁内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议写作组. 中华结核和呼吸杂志.2015;38(7):484-49140岁以上急性内科疾病住院患者，卧床3 天，同时合并下列病症或危险因素之一： | 17膜性肾病患者预防性抗凝个体化策略选择Markov 模型Lee T, et
12、al. Kidney Int. 2014, 85(6):1412-20.血清蛋白水平同等时，出血风险越高，效益-风险比越低在同等出血风险下，血清蛋白水平越低，效益-风险比越高美国、韩国、加拿大等国研究者为了帮助临床制定膜性肾病患者预防性抗凝方案，基于血清蛋白水平和大出血风险设计了Markov模型。出血风险分级出血风险分级ATRIA得分（分）得分（分）低出血风险0-3中等出血风险4高出血风险5-10 | 18膜性肾病患者预防性抗凝个体化策略选择Markov 模型(ATRIA出血风险评分)Fang MC, et al. J Am Coll Cardiol. 2011, 58(4):395-401.
13、83710451342020406080低（0-3）中等（4）高（5-10）百分率（%）队列成员年总出血事件比例ATRIA出血风险评分组成组成分数分数贫血3肾脏疾病3年龄752出血史1高血压1年出血率0.76%2.62%5.76%ATRIA抗凝和危险因素研究中，13,559例非一过性房颤患者入选，建立风险分层评分用于预测华法林出血风险。42%出血事件发生在10.2%的高风险患者中 | 19KIDIGO指南：预防性抗凝推荐建议IMN和严重肾病综合征的患者进行预防性抗栓治疗。(2C)目前还没有针对IMN肾病综合征预防性抗凝治疗的RCT实验研究。预防人群：白蛋白10g/d、BMI:35kg/m2，血
14、栓栓塞病史，长期制动。 | 20通常认为以下NS患者应进行预防性抗凝 NS病程超过8周不缓解，持续严重低蛋白血症(白蛋白20g/L)，胆固醇12mmol/L； 膜性肾病患者，血白蛋白25g/L； 血液浓缩，纤维蛋白原(FP)600mg/dl，血小板300109/L； 合并抗心肌磷脂抗体，狼疮性抗凝物质阳性者； NS患者有中心静脉导管者； 抗凝因子丢失，AT-20mg/dl； 长期卧床，且无严重活动性出血者；吴燕，等. 肾脏病与透析肾移植杂志，2010,19(5): 468-470. | 21预防性抗凝方案预防性抗凝方案包括华法林华法林与与LMWH。 华法林起始3d剂量分别为5mg、3.75mg
15、、2.5mg，以2.5mg/d维持，监测INR在治疗范围2-3； LMWH预防性抗凝使用剂量为100U/(kg d)，每日1次皮下注射；吴燕，等. 肾脏病与透析肾移植杂志，2010,19(5): 468-470. | 22伦敦帝国理工学院肾病中心：对NS患者预防性抗凝方案的回顾性研究2006年-2011年纳入病理类型为MN、MCD、FSGS的原发性NS患者143例，按血清白蛋白水平分层分别给予不同的抗凝预防措施。其中白蛋白2.0g/dL的患者开始使用依诺肝素20mg，q.d.预防，3个月后换用小剂量华法林，INR1.5-2.5。待白蛋白3.0g/dL后停用抗栓药物。中位随访期154周，结果证实
16、此方案有效且安全性可。Medieral-Thomas N et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2014, 9(3): 478-83. | 23LMWH在慢性肾病患者预防中的有效性、安全性Rostoker G, et al. Nephron. 1995, 69(1): 20-8.一项前瞻性队列研究，纳入55名NS患者使用依诺肝素40mg q.d.（当肌酐水平3.6mg/dL时减量至20mg q.d.）进行血栓一级预防。结果未发生血栓事件，仅有2例不良事件。药物经济学研究结果显示，使用依诺肝素预防性抗凝每年为卫生保健系统带来的净获益为每位患者137美元/每年。 | 24慢性
17、肾脏疾病VTE治疗 | 25NS并发血栓的抗凝治疗原则抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓疑诊VTE，即应给予抗凝首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐24h内开始口服华法林监测凝血指标，确保抗凝有效足够疗程：至少3-6m，直至NS缓解去除诱因及原发病的治疗American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed). CHEST,2008;133:454S-545S.内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议写作组. 中华结核和呼吸杂志.2015;38(7):484-491
18、 | 26NS合并VTE的抗凝治疗 抗凝药物治疗方案包括普通肝素或LMWH，华法林。 LMWH治疗剂量为推荐每日两次给药100 U/kg。在治疗第4周复查CT血管造影或血管超声，如血栓消失，可改为100U/( kgd )，每日1次皮下注射维持，或改为华法林抗凝，监测国际标准化比值(INR)维持在2-3。 如患者有肾功能不全(Ccr30 ml/min)，应相应调整剂量并测定血抗a因子活性控制在0.5-1.0 IU/ml之间。 | 27LMWH较UFH可降低肾功能不全患者大出血风险Park D, et al. J Gen Intern Med. 2016, 31(2):182-7.一项回顾性研究，
19、纳入3186例因不同适应症（VTE、房颤、心梗等）需使用LMWH或UFH治疗的肾功能不全患者，研究抗凝10天内大出血发生率。结果显示，接受LMWH治疗的患者大出血发生率明显低于接受UFH治疗的患者。经GFR30ml/min 和 30ml/minGFR60ml/min两个亚组分析后结果显示，LMWH与UFH安全性相似。 | 28LMWH较UFH可降低肾功能不全患者大出血风险Park D, et al. J Gen Intern Med. 2016, 31(2):182-7.该研究还进行了Cox风险回归模型分析，结果显示使用LMWH较UFH可显著降低大出血风险达60%，调整HR值为0.39。 |
20、29抗凝药物在慢性肾病患者中应用的注意事项 低分子肝素应用广泛，但需注意其通过肾脏排泄，在肾功能衰竭的患者应用需谨慎。 AT-是血液中重要的抗凝物质，在NS中AT-缺乏率达40%-80%。而肝素类药物的抗凝作用需要依赖血浆AT-，血浆AT-降低，减弱肝素的抗凝作用，导致肝素抵抗。故在血浆AT-降低的患者中，应注意药物的选择及用法用量。 由于肾病患者血清白蛋白水平的波动，华法林的蛋白结合情况也可能随之改变。使用华法林时，需要对其进行严密监测，一般推荐目标为INR 2-3。 | 30总结 慢性肾脏病患者由于多种机制导致静脉血栓风险增加，特别是肾病综合征患者易发生VTE。 应对所有慢性肾脏病患者进行VTE风险评估，衡量血栓风险和出血风险，确定需要预防的高危患者。 目前常用的预防性抗凝药物有LMWH、华法林，具体使用剂量、疗程根据个体化调整用药方案。 需注意，经肾脏排泄的抗凝药物，或肾病患者血浆中蛋白丢失可能对抗凝药物产生的影响，在使用时应密切监测，调整药物剂量。 | 31谢谢
