1、系统性硬化系统性硬化症症硬皮病硬皮病（scleroderma）是一种以局灶）是一种以局灶性或弥漫性性或弥漫性皮肤变硬和增厚皮肤变硬和增厚为特征，也可为特征，也可影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消化道等）的一种结缔组织病。根据病变所化道等）的一种结缔组织病。根据病变所累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化症（症（SSc）和局限性硬皮病。其中）和局限性硬皮病。其中SSc是是所有结缔组织病中所有结缔组织病中最具临床异质性最具临床异质性的一种的一种，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。v流行病学流行病学v
2、病因病因v发病机制发病机制v病理学病理学v临床分型临床分型v临床表现临床表现v辅助检查辅助检查v诊断诊断v鉴别诊断鉴别诊断v治疗治疗流行病学流行病学v全球发病，发病无季节性和地区聚集性。全球发病，发病无季节性和地区聚集性。v发病率随年龄增长而增加，发病高峰为发病率随年龄增长而增加，发病高峰为30-50岁岁，女性多见，男：女为女性多见，男：女为1：（：（3-6），育龄中晚，育龄中晚期女性比例更高。期女性比例更高。v患病率为患病率为19/10万万-75/10万。万。v亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSSc，而绝大部分白人患者为 dcSSc。病因病因v 遗传因素
3、：遗传因素：明显家族史明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为患者一级亲属发病危险性为普通人的普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人。普通人。 同时也发现同时也发现SSc患者中患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及及HLA-DQA2等的频等的频率增高。重症患者中率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。频率升高。v 环境因素：环境因素：长期服药长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质化学物质（二氧化（
4、二氧化硅、杀虫剂），硅、杀虫剂），感染感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。体）。恶性肿瘤恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。v 微嵌合状态：近来研究表明，来自微嵌合状态：近来研究表明，来自SSc患者的外周血中的患者的外周血中的微嵌合状态细胞微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原原)明显增加。明显增加。发病机制发病机制v尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体下，由于某些环境或感染的因素
5、的影响，导致体内内细胞免疫和体液免疫异常细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体，产生多种自身抗体和细胞因子而导致发病。和细胞因子而导致发病。v已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积。肤和其他器官的沉积。 血管对损伤因素的反应 在趋化因子和黏附受体 作用下，炎性细胞聚集成纤维细胞激
6、活的过程.病理学病理学v皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的密排列的玻璃样变胶原纤维增多玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间，血管周围和间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。v胃肠道：食管下胃肠道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下黏膜变薄，固有层、黏膜下层和浆膜层层和浆膜层胶原增多胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发。病程晚期，受累胃肠道发生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。v肺部：可出现弥漫性肺肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化间质性纤维化、肺泡膜增、肺泡膜增厚、支气管周围
7、和胸膜纤维化。肺小动脉和微厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动动脉内膜增厚脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起肺动脉高压。肺动脉高压。v骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细胞浸润，随后出现胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增滑膜表面和滑膜内纤维素层增厚厚，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维化。化。v心脏：心脏：心肌纤维变性心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维，血管周围不规
8、则间质纤维化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液。v肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血管丛的管丛的纤维素样坏死纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。、肾小球基底膜增厚。临床分型临床分型v1.局局限限性性皮皮肤肤系系统统硬硬化化症症（LSSc）皮皮肤肤增增厚厚局局限限于于肘肘（膝膝）关关节节的的远远端端直直通通，但但可可累累及及面面部部、颈颈部部。 CREST综合征：为为局局限限性性皮皮肤肤型型SSc的的一一个个亚亚型型，表
9、表现现为为钙钙质质沉沉着着（C）、雷雷诺诺现现象象（R）食食管管功功能能障障碍碍（E）、指指端端硬硬化化（S）、毛毛细细血血管管扩扩张张（T）。后后期期可可发发生生肺肺动动脉脉高高压压、伴伴或或不不伴伴肺肺间间质质纤纤维维化化、皮皮肤肤钙钙化化、毛毛细细血血管管扩扩张张、三三叉叉神神经经痛痛。抗抗着着丝丝点点抗抗体体（ACA）阳阳性性多多见见。甲甲床床毛毛细细血血管管扩扩张张，常常无无缺缺失失。v lSSclSSc的一个亚型的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬
10、化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）v 常伴有抗着丝点抗体（常伴有抗着丝点抗体（ACAACA）阳性）阳性v 病情轻，进展慢，预后较好病情轻，进展慢，预后较好v弥漫性皮肤系统硬化症（弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢：除面部、肢体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张抗体可阳
11、性。甲床毛细血管扩张和缺失。和缺失。v无皮肤硬化的无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，无明显的皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、但有雷诺现象、SSc特征性内脏受累、特征性血特征性内脏受累、特征性血管和血清学异常。管和血清学异常。v重叠综合征：重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型系统性硬化或局限性皮肤型SSc同同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重种疾病为重叠综合征。叠综合征。v未分化结缔组织病：未分化结缔组织病：雷诺现象伴雷诺现象伴SSc的部分临床的部分临床或血清学特点（
12、如指端溃疡、手指水肿、甲床毛或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。特征性内脏器官受累。临床表现临床表现v1.一一般般表表现现：早早期期乏乏力力、体体重重减减轻轻等等慢慢性性消消耗耗性性疾疾病病特特征征。其其中中疲疲劳劳感感最最明明显显。发发热热在在SSc并并不不常常见见，如如出出现现需需排排除除感感染染或或恶恶性性肿肿瘤瘤等等原原因因。v2.雷雷诺诺现现象象：指指手手指指或或足足趾趾遇遇冷冷或或情情绪绪影影响响等等因因素素诱诱发发的的发发作作性性肢肢端端缺缺血血。典典型型表表现现为为苍苍白
13、白、发发绀绀、潮潮红红。其其中中苍苍白白为为最最可可靠靠表表现现，为为SSc最最常常见见的的首首发发症症状状（70-90%），也也是是常常见见的的早早期期症症状状。v3.皮皮肤肤病病变变：皮皮肤肤增增厚厚变变硬硬是是SSc的的标标志志性性症症状状。 皮肤改变皮肤改变水水可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状与微血管的舒缩功能障碍有关畸形畸形肺动脉高压（肺动脉高压（PAP）心血管系统心血管系统早早期期特特点点为为冠冠脉脉微微循循环环紊紊乱，乱，血血管管痉痉挛挛症症状状常常隐隐匿，匿，临临床床表表现现为为气气急、急、胸胸闷、闷、心心绞绞痛痛及及心心悸，悸，严严重重者者左左心心或或全全心心衰
14、衰竭，竭，心心源源性性猝猝死死消化系统消化系统食道受累食道受累肾脏受累肾脏受累肾危象肾危象肾肾小小动动脉脉狭狭窄窄肾肾血血流流减减少少肾肾素素释释放放 激激活活 RAAS系系统统 4、危危险险因因素素弥弥漫漫性性硬硬皮皮病病、病病程程进进展展快快、抗抗RNA多多聚聚酶酶抗抗体体阳阳性性、服服用用大大剂剂量量激激素素、病病程程小小于于1年年等等。亡亡原原因因之之一一1、临临床床表表现：现：急急骤骤进进展展的的恶恶性性高高血血压压（高高血血压压脑脑病、病、急急性性左左心心衰，衰，舒舒张张压压升升高高为为主）主）急急骤骤进进展展的的肾肾功功能能衰衰竭，竭，死死亡亡率率高高v2、病病因：因：加加重重血
15、血管管收收缩缩肾肾缺缺血血坏坏死死v3、诱诱因：因：感感染、染、心心衰、衰、失失水、水、创创伤、伤、寒寒冷冷等等肌肉肌肉肌肌酶酶升升高高肌肌活活检检示示纤纤维维组组织织替替代代肌肌纤纤维，维，无无炎炎细细胞胞浸浸润润50%患患者者可可显显示示肌肌电电图图异异常常神经系统神经系统经经病病变变中中枢枢神神经经系系统统受受累累少少见，见，少少数数病病例例有有多多神神经经炎炎（包包括括颅颅神神经）经）、惊惊厥、厥、癫癫痫痫样样发发作、作、性性格格改改变、变、脑脑血血管管硬硬化、化、脑脑出出血血自自主主神神经经功功能能紊紊乱乱辅助检查辅助检查常规检查常规检查常常或或轻轻度度升升高高血血象象：轻轻度度贫贫
16、血血、血血小小板板减减少少、嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞增增多多有有蛋蛋白白尿尿或或镜镜下下血血尿尿和和管管型型尿尿血血清清白白蛋蛋白白降降低低，球球蛋蛋白白增增高高，球球蛋蛋白白增增高高肌肌酶酶：部部分分患患者者CK、LDH和和AST升升高高肾肾功功能能：尿尿素素氮氮与与肌肌酐酐可可出出现现不不同同程程度度异异常常硬皮病的标志性抗体硬皮病的标志性抗体其他其他因因子子阳阳性性（30）抗抗核核抗抗体体(以以斑斑点点型型和和核核仁仁型型多多见见) 阳阳性性率率达达5090；抗抗内内皮皮细细胞胞抗抗体体（AECA）：与与肺肺血血管管受受累、累、肺肺泡泡毛毛细细血血管管损损伤伤有有关关抗抗RNA多多聚聚酶酶I
17、II抗抗体体(ARA)，在在Scl-70和和ACA阴阴性性患患者者中中阳阳性性率率为为20提提示示从从雷雷诺诺发发展展到到脏脏器器损损害害进进展展迅迅速。速。脑脑钠钠肽肽(BNP) ，筛筛查查PAH。v病理及甲床检查病理及甲床检查硬变皮肤活检见硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多网状真皮致密胶原纤维增多。表皮。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细血管显微镜检查显示血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细毛细血管襻扩张与正常毛细血管缺失血管缺失。甲床微循环活动期：甲床微循环活动期：甲床微循环晚期：甲床微循环晚期：硬皮病的指端缺血坏死硬皮病的
18、指端缺血坏死v影像学检查影像学检查vX线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。沉积。v钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变。扩张，结肠袋呈球形改变。v超声和超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌：可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变。相关的血管病变。硬皮病的远端骨质溶解硬皮病的远端骨质溶解胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽结肠袋呈球形改变结
19、肠袋呈球形改变诊断诊断v 19801980年美国风湿病学会诊断标准年美国风湿病学会诊断标准 （一）主要指标（一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧端皮肤增厚、紧 硬，不易提起。硬，不易提起。 （二）次要指标（二）次要指标 （1 1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；指； （2 2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失；陷区，指垫组织丧失； （3 3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结
20、节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 v 具备上述标准之中的具备上述标准之中的一个主要标准一个主要标准或或 二个次要标准二个次要标准者，者，即可诊断即可诊断99分的患者为明确的分的患者为明确的SScSScEULAR标标准准总总分分大大于于或或等等于于9 9分分即即可可诊诊断断为为S SS Sc c双双侧侧手手指指近近端端至至掌掌指指关关节节的的皮皮肤肤硬硬化化为为诊诊断断S SS Sc c的的充充分分条条件件，满满足足此此项项即即可可诊诊断断为为S SS Sc c相相比比于于1 19 98 80 0年年的的标标准准，2 20 01 13 3标
21、标准准的的敏敏感感性性与与特特异异性性均均更更高高，有有利利于于S SS Sc c的的早早期期诊诊断断SSCSSC相关的器官并发症相关的器官并发症治疗治疗治疗治疗糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂v常有的有环磷酰胺（常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（）、霉酚酸酯（MMF）、他）、他克莫司等。其中对于克莫司等。其中对于MTX和和CTX EULAR有如有如下共识：下共识：1、MTX可使早期弥漫性可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降患者的皮肤评分下降，故可用于，故可用于早期皮肤损害早期皮肤损害。2、CTX可改善可改善S
22、Sc相关肺间质病变患者的肺功能相关肺间质病变患者的肺功能、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相相关肺间质病变。关肺间质病变。 免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量皮质激素用量 指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗：主主要要治治疗疗的的是是基基础础疾疾病病糖糖皮皮质质激激素素和和免免疫疫抑抑制制剂剂治治疗疗本本身身对对肺肺动动脉脉压压力力有有无无影影响响尚尚
23、不不清清，早早期期可可能能有有效效糖糖皮皮质质激激素素、环环孢孢素素A A、C CT TX X及及血血浆浆置置换换等等肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗v一般治疗一般治疗：氧疗：低氧血症者：氧疗：低氧血症者 大剂量激素和免疫抑制剂：首选环磷酰胺大剂量激素和免疫抑制剂：首选环磷酰胺 抗血小板聚集药物：同雷诺现象。抗血小板聚集药物：同雷诺现象。 利尿药及强心药：并发右心功能不全者利尿药及强心药：并发右心功能不全者注：肺动脉高压者有低钾倾向，应积极补充并密切监测注：肺动脉高压者有低钾倾向，应积极补充并密切监测血钾血钾 肺动脉血管扩张药肺动脉血管扩张药v钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂：急性血管扩张试验阳性急性
24、血管扩张试验阳性才考虑使用。基础才考虑使用。基础心率慢者选择二氢吡啶类，基础心率快者选择地尔硫卓，小心率慢者选择二氢吡啶类，基础心率快者选择地尔硫卓，小剂量开始。应用剂量开始。应用1年以上者再次行急性血管扩张试验再次评年以上者再次行急性血管扩张试验再次评估。估。v前列环素类似物前列环素类似物：静脉用：静脉用依前列醇依前列醇、皮下注射用曲前列环、皮下注射用曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。v内皮素内皮素-1受体拮抗剂受体拮抗剂：波生坦，：波生坦，62.5mg bid开始，连开始，连用用4周，周，125mg bid 维持治疗。被欧美认为
25、是治疗维持治疗。被欧美认为是治疗心功能心功能III级的肺动脉高压首选级的肺动脉高压首选治疗治疗v5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非，推荐初始剂量为：西地那非，推荐初始剂量为20mg tidv氧化亚氮氧化亚氮：长期吸入有一定疗效，但安全性及有效性有待：长期吸入有一定疗效，但安全性及有效性有待评估。评估。硬皮病相关肾危象（硬皮病相关肾危象（SRC）v治疗关键是治疗关键是迅速控制恶性高血压迅速控制恶性高血压，早期应使用最大，早期应使用最大耐受量耐受量ACEI，将血压控制在，将血压控制在130/80mmHg，即，即使肾功能不全进入终末期肾衰竭，使肾功能不全进入终末期肾衰竭，ACEI仍继续常规仍继续常规使用，并联合使用利尿药、强效血管扩张药。使用，并联合使用利尿药、强效血管扩张药。v肾功能多半在血压控制后改善，若肾功能仍进行性肾功能多半在血压控制后改善，若肾功能仍进行性恶化，需透析或肾移植。恶化，需透析或肾移植。vSRC患者肌酐患者肌酐 265.2umol/L，血压升高持续，血压升高持续3d以上，出现充血性心力衰竭时常提示以上，出现充血性心力衰竭时常提示预后不良预后不良。应。应避免使用大剂量激素。避免使用大剂量激素。
