1、真正的基础胰岛素来得时真正的基础胰岛素来得时病例解析 89岁男性 糖尿病15年 平时拜唐平 50mg tid 意识模糊半天到急诊 血糖33mmol/L血糖谱空腹早餐后中餐后晚餐后睡前用药1719212418拜唐平拜唐平 50mg tid1821172219拜唐平拜唐平 50mg tid1116242217诺和平诺和平 14U10.514172321诺和平诺和平 18U8.51516.62421诺和平诺和平 18U1214131412来得时来得时 22U10.51213.512.711.6来得时来得时 24U8.29.510.211.612.5来得时来得时 26U地特胰岛素地特胰岛素: 只管半天
2、只管半天 基础胰岛素的种类和研发策略基础胰岛素的种类和研发策略NPHNPH：精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素混悬液混悬液甘精胰岛素甘精胰岛素：改变等电点改变等电点澄清液澄清液在在pH 7.4pH 7.4时沉淀时沉淀地特胰岛素地特胰岛素酰化脂肪酸侧链酰化脂肪酸侧链澄清液澄清液沉淀沉淀变异性问题变异性问题沉淀沉淀- -溶解溶解- -结晶结晶皮下给药后沉淀析皮下给药后沉淀析出和再溶解出和再溶解 5目前临床应用的目前临床应用的3 3种基础胰岛素种基础胰岛素 地特胰岛素地特胰岛素A21A21位门冬氨酸被甘氨酸替位门冬氨酸被甘氨酸替代，代，B B链羧基末端增加了两链羧基末端增加了两个精氨酸个精氨酸去掉去掉B
3、B链链3030位的氨基酸，在位的氨基酸，在B B链链2929位赖氨酸上接一个酰位赖氨酸上接一个酰化的十四碳脂肪酸侧链化的十四碳脂肪酸侧链中性低精蛋白锌胰岛素（中性低精蛋白锌胰岛素（NPHNPH）甘精胰岛素甘精胰岛素 6基础胰岛素：控制全天基础血糖基础胰岛素：控制全天基础血糖正常人胰岛素分泌与血糖的关系正常人胰岛素分泌与血糖的关系 7理想的基础胰岛素应具有的特点理想的基础胰岛素应具有的特点作用持续作用持续2424小时，满足一日一次使用小时，满足一日一次使用作用平坦（无峰值），低血糖发生率低作用平坦（无峰值），低血糖发生率低变异度低，能较好地适应患者的生活习惯变异度低，能较好地适应患者的生活习惯A
4、rnolds S, et al. Int J Clin Pract. 2010, 64: 1415-1424 真正的基础胰岛素真正的基础胰岛素来得时来得时一天一次注射，作用持续时间一天一次注射，作用持续时间2424小时小时个体内变异性低，低血糖发生风险小个体内变异性低，低血糖发生风险小体重增加少体重增加少来得时来得时 - -原研制剂原研制剂 品质保证品质保证 药效动力学：药效动力学：甘精胰岛素是甘精胰岛素是“唯一真正的唯一真正的2424小时小时”基础胰岛素基础胰岛素地特胰岛素：地特胰岛素：1、作用峰值：相对较明显、作用峰值：相对较明显2、作用时间：较大剂量时维持、作用时间：较大剂量时维持24h
5、，较，较小剂量时不足小剂量时不足24h3、注射、注射16h后：不论何种剂量及糖尿病后：不论何种剂量及糖尿病类型，作用降低显著类型，作用降低显著Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9:648-659注射注射16h16h后后甘精胰岛素：甘精胰岛素：1、作用峰值：相对不明显、作用峰值：相对不明显2、作用时间：维持至少、作用时间：维持至少24h，与剂量无，与剂量无明显关系明显关系3、注射、注射16h后：仍保持较强作用后：仍保持较强作用多项钳夹实验中甘精多项钳夹实验中甘精或地特的药效学曲线或地特的药效学曲线 Time when PG was 6.5 mmo
6、l/L in absence of glucose infusion; *p0.05 vs insulin glargine; GIR=glucose infusion rate甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的力学的头对头头对头比较比较2424名名T1DMT1DM患者中进行的随机，双盲，交叉试验比较了甘精胰岛素和地特胰岛素患者中进行的随机，双盲，交叉试验比较了甘精胰岛素和地特胰岛素. . 皮下分别注射皮下分别注射0.35 IU/kg 0.35 IU/kg 甘精胰岛素甘精胰岛素 或或 0.35 U/kg 0.35 U/kg 地特胰岛素地特胰岛
7、素，血浆葡萄糖钳夹：血浆葡萄糖钳夹：5.5 mmol/L ,5.5 mmol/L ,持续持续2424小时小时葡萄糖输注率葡萄糖输注率前前12h12h，两者相似，两者相似12-24h12-24h，地特的，地特的GIRGIR降低速率显著快于甘降低速率显著快于甘精精 ( (P0.001P0.001) )Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 11甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的力学的头对头头对头比较比较：胰岛素活性：胰岛素活性更优更优AUC GIR 0-24h (mg/kg)P1
8、18mg/dl)(PG118mg/dl)作用结束时间作用结束时间(PG150mg/dl)(PG150mg/dl)P0.001P=0.000小时Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 地特胰岛素：剂量依赖型作用曲线地特胰岛素：剂量依赖型作用曲线地特胰岛素的作用时间依赖于其注射剂量：在治疗剂量（在治疗剂量（0.4U/kg0.4U/kg）下，作）下，作用在注射用在注射1616小时后明显减弱，多数患者不能覆盖小时后明显减弱，多数患者不能覆盖2424小时小时Plank J, et al. Diabetes Care 2005;28:11
9、0712.86420403020100Glucose infusion rate (mg/kg/min)mol/kg/minTime (hours)0246810121416182022 24 地特胰岛素：地特胰岛素：1616小时后，血糖水平逐渐升高小时后，血糖水平逐渐升高仅仅33%33%的患者完成研究的患者完成研究 ( (血糖血糖180 mg/dl)180 mg/dl)甘精胰岛素：甘精胰岛素：2424小时血糖水平始终稳定于小时血糖水平始终稳定于1031033.6mg/dl3.6mg/dl全部受试者完成研究全部受试者完成研究14甘精胰岛素甘精胰岛素 vs. vs. 地特胰岛素：血糖控制地特胰岛
10、素：血糖控制更佳更佳Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 在在2 2型糖尿病患者中进行的来得时与地特胰岛素头对头比较研究显示型糖尿病患者中进行的来得时与地特胰岛素头对头比较研究显示：与地特胰岛素一天一次相比，来得时一天一次注射能更好的控制：与地特胰岛素一天一次相比，来得时一天一次注射能更好的控制全天血糖，帮助更多患者全天血糖，帮助更多患者A1cA1c达标。达标。EFFICACYEFFICACY研究显示：一天一次注射，来得时相较研究显示：一天一次注射，来得时相较地特胰岛素，疗效地特胰岛素，疗效更好更好http:/novonor
11、disk- 甘精甘精 vs vs 地特：基础地特：基础OADsOADs方案中不同时间注射的方案中不同时间注射的空腹血糖控制空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰岛素甘精胰岛素n=143n=149早餐前注射睡前注射在欧洲和美国在欧洲和美国9191个中心进行的、为期个中心进行的、为期2020周周的多中心、随机、开放、的多中心、随机、开放、3 3臂、平行试验臂、平行试验在血糖控制不佳的在血糖控制不佳的T2DMT2DM患者中使用地特患者中使用地特加加OADOAD评估不同时间注射地特的疗效评估不同时间注射地特的疗效为期为期2424
12、周的多国、开放、随机研究周的多国、开放、随机研究624624例例OADOAD控制不佳的控制不佳的T2DMT2DM患者接受患者接受清晨或睡前甘精加格列美脲治疗清晨或睡前甘精加格列美脲治疗比较不同时间给药后比较不同时间给药后FBGFBG水平水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰岛素地特胰岛素n=170n=168早餐前注射睡前注射P0.001Eberhard Standl, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 419-420.Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther. 2006;28:15
13、69-1581. 甘精胰岛素：每天固定时间一次注射甘精胰岛素：每天固定时间一次注射 地特胰岛素：每日一次时，需睡前注射地特胰岛素：每日一次时，需睡前注射 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416RosenstockRosenstock研究：为了达到甘精胰岛素组相同的研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，疗效， 55% 55%地特胰岛素患者需要每日注射地特胰岛素患者需要每日注射2 2次次在在582582名未使用胰岛素的名未使用胰岛素的T2DMT2DM中进行的为期中进行的为期5252周随机研究比较了甘周随机研究比较了甘精和地特胰岛素精和
14、地特胰岛素55%55%使用地特胰岛素患者每天需要注射两次使用地特胰岛素患者每天需要注射两次 RosenstockRosenstock研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，需要注射更高剂量的地特胰岛素效，需要注射更高剂量的地特胰岛素Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416为了达到相同的降糖疗效，地特胰岛素组患者比甘精胰岛素组需要多为了达到相同的降糖疗效，地特胰岛素组患者比甘精胰岛素组需要多注射注射77%77%的胰岛素量。的胰岛素量。 Dailey Dailey 研究研究: :为了达到甘精胰岛素组相似的
15、为了达到甘精胰岛素组相似的A1cA1c降降低，地特胰岛素组需要使用显著高剂量胰岛素低，地特胰岛素组需要使用显著高剂量胰岛素Dailey G, et al. ADA 2009, abstract accepted2424项随机研究的荟萃分析评价了甘精胰岛素和地特胰岛素项随机研究的荟萃分析评价了甘精胰岛素和地特胰岛素使用地特胰岛素的患者为了达到甘精胰岛素组相似使用地特胰岛素的患者为了达到甘精胰岛素组相似A1cA1c水平需要使水平需要使用显著高剂量胰岛素用显著高剂量胰岛素（41%41%）50%50%地特患者，每日需要两次强化治疗地特患者，每日需要两次强化治疗 41% L2T3L2T3研究：为了达到甘
16、精胰岛素组相同的疗效，研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，地特胰岛素需要多注射地特胰岛素需要多注射76%76%的剂量的剂量L2T3 = Lantus Levemir Treat-To-TargetSwinnen SGH, et al. EASD 2009 (Abstract 966).Daily insulin dose (U)glargine detemir 43.576.50306090P0.001 76%Endpoint HbA1c (%)glargine detemir 7.27.16789 从从PK/PDPK/PD角度看，甘精胰岛素作用时间真正达到角度看，甘精胰岛素作用时间真正达到
17、2424小时小时且平稳无锋值且平稳无锋值同样一天一次注射，甘精胰岛素血糖控制效果较地特更同样一天一次注射，甘精胰岛素血糖控制效果较地特更好好达到相同疗效，甘精胰岛素所需剂量更少达到相同疗效，甘精胰岛素所需剂量更少甘精胰岛素在晚餐前后及夜间的血糖控制、注射次数、时间及剂量方面有一定优势小结小结 真正的基础胰岛素真正的基础胰岛素来得时来得时一天一次注射，作用持续时间一天一次注射，作用持续时间2424小时小时血糖变异度低，低血糖发生风险小血糖变异度低，低血糖发生风险小体重增加少体重增加少来得时来得时 - -原研制剂原研制剂 品质保证品质保证 英国英国THINTHIN数据库分析了接受甘精胰岛素或地特胰
18、岛素治疗的胰岛素数据库分析了接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗的胰岛素初治患者，比较两者的低血糖事件发生风险初治患者，比较两者的低血糖事件发生风险英国英国THINTHIN数据库分析显示：来得时平稳无峰，低血数据库分析显示：来得时平稳无峰，低血糖事件发生危险较地特胰岛素减少糖事件发生危险较地特胰岛素减少2525基础胰岛素治疗前，患者的低血糖发生危险相似基础胰岛素治疗后，低血糖事件发生危险：甘精胰岛素较地特胰岛素显著降低达25%甘精胰岛素组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达30%25%低血糖事件/100患者年P=NSP0.05Diabetes, Obesity and Metabolism, 1
19、0 (Suppl. 2), 2008, 2434 L2T3L2T3研究显示：甘精胰岛素日间低血糖事件较地特研究显示：甘精胰岛素日间低血糖事件较地特胰岛素更少胰岛素更少Swinnen S. G. H., et al. EASA 2009 abstract #966 血糖变异度：甘精较地特小血糖变异度：甘精较地特小*P = 0.011.Abe S, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:283-8. 随机、交叉、开放、单中随机、交叉、开放、单中心研究心研究1111名使用名使用NPH-NPH-餐时治疗的餐时治疗的糖尿病患者（糖尿病患者（6 6名名T1DMT
20、1DM，5 5名名T2DMT2DM），将），将NPHNPH等剂等剂量随机转换为甘精或地特量随机转换为甘精或地特睡前注射，然后交叉。期睡前注射，然后交叉。期间胰岛素剂量及其它降糖间胰岛素剂量及其它降糖治疗不变治疗不变72h72h血糖监测比较降糖效血糖监测比较降糖效力及血糖变异度力及血糖变异度 甘精胰岛素控制血糖更平稳甘精胰岛素控制血糖更平稳与地特相比，低血糖事件无增加，甚至更少与地特相比，低血糖事件无增加，甚至更少小结小结 真正的基础胰岛素真正的基础胰岛素来得时来得时一天一次注射，作用持续时间一天一次注射，作用持续时间2424小时小时个体内变异性低，低血糖发生风险小个体内变异性低，低血糖发生风险
21、小体重增加少体重增加少来得时来得时 - -原研制剂原研制剂 品质保证品质保证 Rosenstock Rosenstock 研究：一天一次甘精胰岛素和一天两研究：一天一次甘精胰岛素和一天两次地特胰岛素体重增加相似次地特胰岛素体重增加相似Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416在在582582名未使用胰岛素的名未使用胰岛素的T2DMT2DM中进行的为期中进行的为期5252周随机研究比较了甘精周随机研究比较了甘精和地特胰岛素和地特胰岛素p0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用地特胰岛素患者每天需要注射两次使用
22、地特胰岛素患者每天需要注射两次NS 一项包含一项包含2424个对照研究显示、涉及个对照研究显示、涉及53975397例未接受胰岛素治疗的例未接受胰岛素治疗的T2DMT2DM同样降同样降低低1%1%的的A1CA1C，甘精胰岛素的体重变化与地特胰岛素无统计学差异，甘精胰岛素的体重变化与地特胰岛素无统计学差异, ,即相似的即相似的“代价代价/ /收益收益”比（即体重增加比（即体重增加kg/ HbA1ckg/ HbA1c的降低）的降低）包含包含2424个对照研究的分析个对照研究的分析DaileyDailey显示：来得时体显示：来得时体重增加地特胰岛素相似重增加地特胰岛素相似每降低1%的A1C的体重变化
23、(kg)P=NSDailey, et al. ADA 2009Dailey, et al, ADA 2009; Abstract Number: 480-P ORIGINORIGIN研究：甘精胰岛素研究：甘精胰岛素治疗治疗6.26.2年期间仅增年期间仅增加体重加体重1.6kg1.6kgThe ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of printNichols GA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Jan;9(1):96-102 + C o m p a n y _
24、T I T L E+ C o m p a n y _ T I T L EORIGIN研究研究随访：随访：体重：体重：6.2年年1.6kg一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化(5.3mM(5.3mM或或95mg/dL)95mg/dL) 是否能进一步是否能进一步减少心血管事件及低血糖，体重改变情况减少心血管事件及低血糖，体重改变情况 甘精胰岛素治疗体重增加不明显甘精胰岛素治疗体重增加不明显小结小结 真正的基础胰岛素真正的基础胰岛素来得时来得时一
25、天一次注射，作用持续时间一天一次注射，作用持续时间2424小时小时个体内变异性低，低血糖发生风险小个体内变异性低，低血糖发生风险小体重增加少体重增加少来得时来得时 - -原研制剂原研制剂 品质保证品质保证 生物制剂不简单等同生物制剂不简单等同于于传统化学药物传统化学药物Krmer. J Endocrinol Invest 2008:31;479488仿制药仿制药品牌化学药品品牌化学药品生物制剂生物制剂如如 胰岛素胰岛素原研生物制剂原研生物制剂生物生物仿制药仿制药化学合成化学合成复杂的生产流程复杂的生产流程不同的生产流程可能导致不同的产品不同的生产流程可能导致不同的产品化学药品化学药品如如 阿司
26、匹林阿司匹林 权威机构：引入生物仿制药的概念，权威机构：引入生物仿制药的概念，传统仿制药的规则不适用于生物制剂的仿制传统仿制药的规则不适用于生物制剂的仿制EMEAFDA生物仿制药不同于传统低分子生物仿制药不同于传统低分子仿制药物，目前用于批准仿制仿制药物，目前用于批准仿制药的规则不适用于生物仿制药药的规则不适用于生物仿制药由于两者存在明显差异，由于两者存在明显差异，EMEAEMEA和和FDAFDA一致认为：已确一致认为：已确立的立的“本质相似本质相似”（EUEU）和）和“生物等效性生物等效性”（USAUSA）法规）法规不适用于生物仿制药不适用于生物仿制药J Endocrinol Invest.
27、 2008, 31: 479-488.生物仿制药生物仿制药BiosimilarBiosimilar在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂许可的一类生物药品制剂 生物仿制品和传统仿制品是否一样？生物仿制品和传统仿制品是否一样？外源序列或抗原表外源序列或抗原表位的存在位的存在抗原抗体反应抗原抗体反应速发型胰岛素过敏反应速发型胰岛素过敏反应疗效降低、剂量增加疗效降低、剂量增加自身抗原免疫耐受自身抗原免疫耐受的破坏的破坏产生中和抗体产生中和抗体导致内源蛋白失效导致内源
28、蛋白失效免疫性胰岛素抵抗免疫性胰岛素抵抗完全失去疗效完全失去疗效机制免疫反应结果不一样，传统药物容易精确复制，而生物制剂结构和生产过程不一样，传统药物容易精确复制，而生物制剂结构和生产过程复杂，难以精确复制，而生产过程中的任何细微变异都会影响复杂，难以精确复制，而生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能。药品的完整功能。免疫原性是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应，会影免疫原性是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应，会影响胰岛素长期的疗效与安全性响胰岛素长期的疗效与安全性 来得时来得时 原研产品，精湛工艺原研产品，精湛工艺生产过程中超过生产过程中超过20002000项项测试和监控以
29、确保来得时测试和监控以确保来得时 的质量、疗效和的质量、疗效和安全性安全性Martin Kuhlmann, et al. Br J Diabetes Vasc Dis (2010) 10:90-97来得时 来得时来得时 原研产品，循证支持原研产品，循证支持 来得时的相关研究已覆盖了全球超过来得时的相关研究已覆盖了全球超过100000100000位位患者患者全球已完成全球已完成400400项项来得时来得时 相关研究，有相关研究，有104104项项研究仍在进行中研究仍在进行中1 1所有来得时所有来得时 的相关研究只能证明来得时的相关研究只能证明来得时 的疗效和安全性，不能证的疗效和安全性，不能证明
30、其他甘精胰岛素生物类似物的疗效和安全性明其他甘精胰岛素生物类似物的疗效和安全性 http:/sanofi-来得时 世界卫生组织针对重组胰岛素针对重组胰岛素生物类似物需要生物类似物需要至少至少6 6个月的免疫个月的免疫原性评估原性评估 欧洲药品评价局澳大利亚药品管理局重组胰岛素生物类重组胰岛素生物类似物需要似物需要1212个月的个月的免疫原性数据才能免疫原性数据才能进行注册进行注册有拥有拥1212个月个月的免疫原性的免疫原性数据，最大程度避免了数据，最大程度避免了免疫原性风险免疫原性风险来得时来得时 原研产品，安心之选原研产品，安心之选来得时 来得时来得时+SoloStar:+SoloStar:
31、简便之星简便之星, ,引领达标引领达标一项针对胰岛素笔注射阻力的研究一项针对胰岛素笔注射阻力的研究简单两步，轻松启动注射阻力更低1患者满意度更高21.Samita Garg,et al. Exper Rev. Devices, 2008;5(2):113-23; 2. Haak T, et al. Clin Ther. 2007; 29:650-60来得时 全球销售额全球销售额第一第一的胰岛素和抗糖尿病产品的胰岛素和抗糖尿病产品来得时来得时 原研产品，质效基石原研产品，质效基石具有长达具有长达来得时 总结总结甘精胰岛素真正一天一次注射，作用持续时间甘精胰岛素真正一天一次注射，作用持续时间2424小时小时甘精胰岛素控制更平稳，低血糖风险更低甘精胰岛素控制更平稳，低血糖风险更低甘精胰岛素体重增加不明显甘精胰岛素体重增加不明显来得时来得时 - -真正原研真正原研 品质保证品质保证
