1、糖尿病糖尿病分型分型 (ADA 1997/WHO 1999)1A型: 免疫介导，包括以前所称的IDDM和LADA；1. 起病急（幼、青少年）或缓（成人多见）易发生DKA，需用胰岛素控制糖代谢；2. HLA易感基因；3. 自身抗体阳性；4. 伴随其他自身免疫性疾病1B型（特发1型): 酮症起病，需胰岛素治疗，但B细胞功能不一定呈进行性减退，自身抗体均阴性；2型: 无胰岛自身抗体，胰岛功能较好，不依赖胰岛素治疗，很少出现自发性DKA;其他特殊类型妊娠期DM糖尿病分型的困难所在糖尿病分型的困难所在 * 部分1型糖尿病患者无胰岛自身抗体 ( 特发1型DM ? ) * 部分2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体
2、 ( LADA ? ) * 酮症倾向2型DM ( 非典型DM )1型糖尿病型糖尿病 1型型DM自身免疫性自身免疫性 1型型DM特发特发1型型DM胰岛自身抗体胰岛自身抗体LADA经典经典1型型DM+青少年青少年1型型DM成人成人 1型型DMLADA-1型型LADA-2型型起病年龄起病年龄 ( 20 岁岁 )青少年青少年成年成年急骤急骤隐匿隐匿GAD-Ab 滴度滴度 (0. 3)高高低低 糖尿病分型诊断糖尿病分型诊断糖尿病1型2型抗体自身免疫性特发性特发性 阳性阳性 阴性阴性 抗体 阳性阳性LADA现代标准现代标准( (抗体状态抗体状态) )：按病因发病学划分按病因发病学划分（ADA 1997/W
3、HO 1999ADA 1997/WHO 1999）临床现状临床现状( (临床特点临床特点) )：2型糖尿病型糖尿病抗体 阴性阴性一、发病机制：一、发病机制： 1. 1.炎症、细胞因子炎症、细胞因子 2. 2.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 3. 3.胰岛胰岛B B细胞功能减退细胞功能减退二、临床表现：二、临床表现： 1. 1.发病年龄发病年龄 2. 2.肥胖肥胖 3. 3.酮症倾向酮症倾向 100 %Beta Cell Mass0% Insulin resistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type 1 Type 1.2?Type 1.5Type 1.7?Type 2糖尿病表现
4、为连续的疾病谱糖尿病表现为连续的疾病谱时间时间 学学 者者 成成 果果 1974 Battozzo 发现发现ICA 1977 Irvine 成年成年NIDDM患者患者ICA阳性阳性 1984 ？中间型中间型(1 1/2型型) 糖尿病糖尿病 1986 1987Group Kobayashi 隐匿性（迟发性）隐匿性（迟发性）I型糖尿病型糖尿病缓慢进展性缓慢进展性IDDM LADA研究简史研究简史 （二）（二）时间时间 学学 者者 成成 果果 1990 Baekkeskov 证明证明64KD抗原为抗原为GAD建立建立GAD-Ab酶活检测法酶活检测法 1993 Tuomi 成年成年NIDDM患者患者G
5、AD-Ab阳性阳性提出提出LADA名称名称 1997 ADA 1A型糖尿病型糖尿病1999 WHO1型糖尿病型糖尿病 免疫介导亚型免疫介导亚型起病年龄起病年龄 从15 岁至45岁不等； 目前多数学者采用30 岁； 年轻者LADA患病比例较高； 有学者发现在78岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病,被称为年轻人隐匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY)病程的划分病程的划分两个阶段：两个阶段：1、非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；2、胰岛素依赖期：起病后
6、经半年数年胰岛细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。 自起病至发生继发性口服降糖药失效时间：自起病至发生继发性口服降糖药失效时间： 平均平均2年左右；年左右；短至数月，长达短至数月，长达10余年余年 诊断价值：只提供线索诊断价值：只提供线索 无确诊意义无确诊意义(误诊或漏诊误诊或漏诊)BMI肥胖并非排除肥胖并非排除LADA的依据的依据!欧美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列，与2型糖尿病患者无显著性差异。胰岛胰岛细胞功能细胞功能 LADA患者胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者; 既往LADA诊断标准曾将空腹和刺激物刺激下的C肽值作为诊断依
7、据之一； 事实上，部分LADA患者（特别是LADA-2型）以胰岛素抵抗为主，故新近提出的诊断标准中未再对患者的C肽值进行限定。胰岛胰岛细胞功能的进展细胞功能的进展 (1)多数呈缓慢进行性减退多数呈缓慢进行性减退 (2)少数长期维持一定分泌水平少数长期维持一定分泌水平 (3)少数在某阶段迅速衰竭少数在某阶段迅速衰竭LADA 患者空腹患者空腹C肽的变化肽的变化010020030040050060070080090010000M6M12M30M36M42M48MLADAT2DMLADA 患者餐后患者餐后C肽的变化肽的变化02004006008001000120014001600180020000M6
8、M12M30M36M42M48MLADAT2DMLADA患者患者FCP的相关分析的相关分析GAD-Ab 滴度BMI发病年龄FBS病程性别家族史HbA1c相关系数-0.57-0.59-0.520.620.060.110.11-0.11P值0.0210.0350.0370.0170.8270.6740.6810.81体液免疫体液免疫 （一）（一） 胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用； GAD-Ab是迄今公认的诊断LADA 最敏感的免疫指标； ICA属IgG型多克隆性抗体，可能针对所有的胰岛自身抗原； IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中阳性率低，且与GAD-Ab重叠几率大，很少用于LADA
9、的筛查； 自身抗体的阳性频率高低顺序为：GAD-AbICA IAAIA-2A；体液免疫体液免疫 （二）（二） 其他一些少见胰岛自身抗体，如CPH-Ab等，对LADA的诊断有一定价值，但尚未完全明确； 非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性率较高，但对LADA的诊断无特异性； LADA作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM不尽相同。如LADA自身抗体阳性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低水平滴度等方式存在，从而反映细胞损伤呈缓慢进展过程。 胰岛细胞抗体诊断胰岛细胞抗体诊断LADA比较比较 ICA GAD-Ab I
10、AA IA2-Ab 新发新发1型型DM阳性率阳性率(%) 5070 6080 4050 6075 平均成年平均成年2型型DM阳性阳性率率(%) 5 8 712 12 12 诊断诊断LADA效率效率 较好较好 最优最优 差差 差差 GAD-Ab与细胞缓慢损伤相关性更好、出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高、检测方便；GAD-Ab预测胰岛功能与受试对象发病年龄、抗体浓度及识别表位等因素相关；对60u/L时预见性最好，2060u/L次之，0.3为“LADA-1型”； 2、0.3GAD-Ab滴度0.05，定义为“LADA-2型“。LADA亚型的划分亚型的划分易感基因标志易感基因标志 LADA具有较
11、高的IDDM易感基因频率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等; 其HLA表型与经典1型糖尿病并不完全相同，在正常人群亦有一定分布; 胰岛素基因的类VNTR位点、CTLA-4基因外显子1G等位基因、MICA5等位基因等与LADA存在关联; 由于目前对LADA易感基因的研究多局限于IDDM相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为临床诊断LADA的独立指标，仅起辅助作用细胞免疫细胞免疫 LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反应，评价胰岛自身抗原特异性T细胞反应将非常有助于LADA的诊断; 目前主张在抗体筛查的基础上，对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞
12、免疫学方面的检测，以进一步提高诊断的敏感性。组织病理组织病理 自身免疫性胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，可在临床发病前即出现; 国外已开展利用探针标记显像技术检测胰岛炎的存在，以达到早期诊断自身免疫糖尿病的目的。LADA的并发症的并发症 LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病； LADA的微血管并发症患病率与2型糖尿病相似；但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典1型糖尿病； LADA的大血管并发症患病率与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病了； LADA的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病，但较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与2型
13、糖尿病相近。LADA的合并症的合并症 较易合并与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻及Addison病等； 提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS-型存在.糖尿病疾病谱糖尿病疾病谱青少年青少年1型型DM成人成人1型型DMLADA 2型型DM胰岛素依赖胰岛素依赖数天数天数月数月数年数年不需不需免疫免疫强强较强较强中中低低BMI低低低低中中 高高 年龄年龄最小最小青年青年中年中年较老较老基因基因T1DT1D?T2D Leslie D, 2006 LADA早期诊断参考标准早期诊断参考标准 发病年龄15岁而发病6个月内无酮症发
14、生；发病时非肥胖；伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体或自身免疫病；具有IDDM易感基因；胰岛自身抗体(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)阳性;排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。 l 疑诊：+、中任一点l 确诊：+线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病 1、母系遗传，女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代;2、起病早；3、常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害；4、病程中常最终需用胰岛素治疗。MODY（青少年起病的成年型糖尿病）青少年起病的成年型糖尿病）1. 常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者；2. 家族内至少有一个患者起病于25岁以前；3. 确认为糖尿病后
15、初两年无需用胰岛素治疗。 当前当前LADA的的诊断标准诊断标准1. 成年人起病（30岁）; 2. 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗;3. 胰岛自身抗体阳性。 胰岛自身抗体作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后 一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病鉴别。临床初诊临床初诊T2DM患者患者GAD-Ab和ICA检测任意一种或以上抗体阳性二者均阴性诊断诊断LADACPH-Ab/IA2-A/IAA检测任意一种或以上抗体阳性三者均阴性检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应阳性反应阴性反应胰岛放射性核素扫描有胰岛炎无胰岛炎排除线粒体基因突变糖尿病及MODY诊断诊断T2
16、DMLADA的治疗原则的治疗原则 严格控制血糖，保护胰岛细胞功能，减少慢性血管并发症，是糖尿病治疗的共同目标； 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复，是LADA的病因治疗 减少胰岛自身免疫损害减少胰岛自身免疫损害 保留残存保留残存细胞功能细胞功能 延缓胰岛素依赖阶段出现延缓胰岛素依赖阶段出现 减少酮症酸中毒发生减少酮症酸中毒发生 LADA早期治疗措施早期治疗措施 减轻胰岛减轻胰岛细胞负担细胞负担l 小剂量胰岛素小剂量胰岛素l 胰岛素胰岛素+二氮嗪二氮嗪l 勿用磺脲类降糖药勿用磺脲类降糖药 免疫抑制免疫抑制l 小剂量环孢霉素小剂量环孢霉素Al 雷公藤甙雷公藤甙 促进胰岛的修
17、复促进胰岛的修复l 烟酰胺烟酰胺 免疫调节免疫调节l 卡介苗卡介苗女，36岁。2年前因多饮、多食、多尿、消瘦，发现血糖高，无糖尿病家族史，诊断为2型糖尿病。予美吡哒510mg/d、二甲双胍46片/d治疗，开始1年血糖控制较理想，后血糖渐高，经常波动在1228mmol/L，体重下降20余斤。后因上感入我院急诊，查随机BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab阳性（1.18)，IA2-Ab和CPH-Ab阴性。C肽值：空腹80pmol/L，餐后2小时110 pmol/L，餐后2小时125 pmol/L。诊断为 LADA，应用诺和灵（三短一中）胰岛素治疗，血糖控制满意。病例病例1病例病例2 男，52岁。5年前体检空腹血糖18mmol/L，无明显自觉症状，诊断为2型糖尿病，应用达美康3片/日，二甲双胍3片/日。确诊后未规律服药，未定期复查血糖。无反复酮症史。有糖尿病家族史，其母患有2型糖尿病。为控制血糖入我院治疗。 入院后查：BMI 25.7；GAD抗体阳性（滴度0.12）；其余二抗体阴性；C肽值：空腹415.1pmol/L，餐后1小时1052.5pmol/L，餐后2小时1490.3pmol/L。诊断为LADA，应用诺和灵50R胰岛素治疗，血糖控制满意。
