1、关注内脏脂肪和脂肪肝主要内容q 关注内脏脂肪q 关注脂肪肝 内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异 内脏脂肪增多的危害 GLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重中国肥胖发病率大约中国肥胖发病率大约是美国的是美国的1/3中国中心性肥胖发病中国中心性肥胖发病率超过美国的率超过美国的1/21.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2.Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;3
2、5:736-43.中国标准中国标准肥胖: BMI28kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男90cm, 女85cm数据分别来自20072008年, 中国和美国成人(20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555美国标准美国标准肥胖: BMI30kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男102cm, 女88cm中心性肥胖 中心性肥胖（腹型肥胖）： - WHO标准：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性0.9，女性0.85 - ATP III：腰围，男性102cm，女性88cm - IDF 2005 代谢综合征标准：欧洲男性腰围94cm，女性腰围80cm 不同种族腰围有各自的参考值 中国
3、男性腰围90cm，女性腰围80cm1. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.2. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.如何评估内脏脂肪？q An ideal measure of body fat should be precise with small measurement error; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perf
4、orm; acceptable to the subject; well documented with published reference values.评估内脏脂肪：影像学 or 腰围？q 影像学检查被认为是最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。q 腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在0.5-0.8之间。Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399CT显示
5、的内脏脂肪与皮下脂肪腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标超重BMI 24.0-27.9 kg/m2肥胖BMI 28 kg/m2中心性肥胖/内脏性肥胖男性: WC 90cm女性: WC 85cm中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性, n=156亚组女性, n=
6、184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P0.001, 1:与非洲人比较; 2: 与白种人比较.Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量* *p0.05International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量
7、更高n=416白种人白种人日本人日本人内脏脂肪在不同种族中存在明显差异内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多脂质过多内脏型内脏型肥胖肥胖肝脏肝脏脂肪脂肪心外心外/心包膜心包膜&心肌脂肪心肌脂肪肌肉肌肉脂肪脂肪肾窦肾窦脂肪脂肪胰腺胰腺脂肪脂肪Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性男性女性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖内脏型
8、肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常Ye Y., et
9、al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.内脏脂肪与心血管事件和癌症相关事件年龄性别调整模型多参数调整模型*HR （95% CI）P值HR （95% CI）P值CVD1.48 (1.21-1.81)0.0011.44 (1.08-1.92)0.014癌症1.22 (1.03-1.46)0.031.43 (1.12-1.84)0.005*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMIFramingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险J Am Coll Cardio
10、l. 2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. Epub ahead of printq影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族q内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险有无药物干预降低内脏脂肪的研究？小结动物实验: 利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪 (g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂
11、肪相关1雌性SD大鼠 (n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织脂肪组织瘦组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究研究利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:1163
12、72. 体内脂肪变化DEXA (双能X-线吸收仪)扫描 利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪 日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI: 28.35.2kg/m2 利拉鲁肽治疗206.4天 治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低BM
13、I, 体重指数; W/H, 腰/臀比; eVFA, 评估内脏脂肪面积Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109q影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族q内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险q利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主小结主要内容q 关注内脏脂肪q 关注脂肪肝 脂肪肝与内脏脂肪相关 临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性 GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关CAP had a significant linear
14、correlation with visceral fat area(all P value 10%;II：体重下降5%,10%;III：体重下降5%;IV：体重增加根据3年体重变化分层的ALT改变体重分层ALT自基线的变化(IU/L)ALT自基线的变化(IU/L)基线ALT正常(n=101) 基线ALT升高(n=116)利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强n=26n=36n=26n=36治疗前后ALT(IU/mL)治疗前后APRI指数Ohki, T., et al. The Scientific World Journal, 2012, ID 496453. doi:10.1100/201
15、2/496453利拉鲁肽显著改善利拉鲁肽显著改善APRI指数指数利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低ALT水平水平APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标脂肪肝改脂肪肝改善善GLP-1GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制控制血糖控制血糖降低体重降低体重改善血脂改善血脂胰岛素抵抗改善 GLP-1R存在于人肝细存在于人肝细胞胞减少肝细胞内脂肪积减少肝细胞内脂肪积聚聚抑制肝脏脂肪合成抑制肝脏脂肪合成减轻炎症及纤维化减轻炎症及纤维化直接作用？人肝细胞存在GLP-1受体以不同剂量exendin-4处理HepG2和Huh7细胞GLP-1受体的mRNA 和蛋白表达增加(exendin
16、-4剂量100nM和500nM)，且与剂量增加相关Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e31394.Exendin-4减少肝细胞(Huh7)内脂质沉积Exendin-4降低肝细胞(Huh7)内甘油三酯含量* P0.05 Gupta NA., et al. Hepatology. 2010, 5(1): 158492.GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.脂肪合成关键酶：FAS：
17、脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化； 转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P0.0001 *P0.001 *P=0.002*P0.0001*p=0.01脂肪合成关键酶脂肪合成关键酶及及转录因子表达降低转录因子表达降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表达增加表达增加脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成关键酶脂肪酸合成关键
18、酶FAS表达下降表达下降Ben-Shlomo S. et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.体外研究：体外研究：GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达抑制肝细胞中炎症因子的表达体内研究：体内研究：DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的维化细胞因子的mRNA表达下降表达下降PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素GLP-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用*P0.05 *P0.01*P=0.008 *P=0.01可能的作用机制：可能的作用机制：通过通过cAMP水平升高介导水平升高介导q 脂肪肝，尤其是NAFLD与内脏脂肪显著相关q 研究证实GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标q GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接作用小结谢谢谢谢! !
