1、剂末现象的早期识别与处理剂末现象的早期识别与处理左旋多巴与帕金森病左旋多巴与帕金森病n 绝大多数开始使用左旋多巴治疗的患者都有很好的绝大多数开始使用左旋多巴治疗的患者都有很好的运动改善运动改善n 抗帕金森病的疗效在整个疾病的过程中都保持抗帕金森病的疗效在整个疾病的过程中都保持n 改善生活质量改善生活质量n 延长了平均寿命延长了平均寿命n 左旋多巴一直是帕金森病最有效的对症治疗的药物左旋多巴一直是帕金森病最有效的对症治疗的药物5-10年年病程病程药效药效并发症并发症认知功能障碍僵住现象异动症开关现象剂末现象左旋多巴与药物引起的并发症左旋多巴与药物引起的并发症在开始治疗两年后剂末现象和异动症的发生
2、率CALM-PD(n=150)DATATOP (n=352)Patients38%0%10%20%30%40%50%60%31%50%30% 2 yearsDyskinesiaWearing-offParkinson Study Group, 1996 Parkinson Study Group, 2002Study, year定义与发生率定义与发生率Rajput et al. 2002 在先前每日服用在先前每日服用3或更多次的左旋多巴而且或更多次的左旋多巴而且对其有良好应答的患者中，在剂末出现可预对其有良好应答的患者中，在剂末出现可预见性的运动功能减退见性的运动功能减退25的患者在的患者在4
3、.9年以后出现剂末现象年以后出现剂末现象 Parkinson Study Group, 2000 一种经常于服药数分钟后出现而且通常与应一种经常于服药数分钟后出现而且通常与应用抗帕金森药物治疗有紧密时间相关性的运用抗帕金森药物治疗有紧密时间相关性的运动灵活性和活动度的减退。动灵活性和活动度的减退。 38患者在用药两年后就出现剂末现象患者在用药两年后就出现剂末现象剂末现象没有通用的定义剂末现象没有通用的定义 The lack of a universal definition of wearing-off may be reflected in its reported incidence in
4、 patients什么是剂末现象？什么是剂末现象？ “一种通常可以预见的运动或非运动症一种通常可以预见的运动或非运动症状的再发，通常出现于下次预定给药之前状的再发，通常出现于下次预定给药之前而且给予抗帕金森药物通常可以改善而且给予抗帕金森药物通常可以改善” In September 2004, a wearing-off working group meeting of leading international Movement Disorder Specialists arrived at a consensus definition 剂末现象的典型图示剂末现象的典型图示 Stacy et
5、 al. 2005PD 药物PD 药物PD 药物Time药物起效疗效减退期A typical day症状减轻 症状恢复Symptoms notadequately controlled(off time)Symptoms adequately controlled(on time)剂末现象中的运动症状波动剂末现象中的运动症状波动 n 帕金森症状的恢复帕金森症状的恢复 震颤震颤动作缓慢动作缓慢声音低微声音低微晨僵现象晨僵现象早晨肌张力障碍早晨肌张力障碍剂末现象中非运动症状的波动剂末现象中非运动症状的波动非运动症状非运动症状 频率频率 (%)关期频率关期频率 (%)n焦虑焦虑6688多汗多汗645
6、9疲劳疲劳5883静坐不能静坐不能5675易怒易怒5463幻觉幻觉5288多汗多汗4925一项以一项以50例患有帕金森病而且有运动症状波动的患者为研究对象的研究例患有帕金森病而且有运动症状波动的患者为研究对象的研究:n 所有有运动症状所有有运动症状“关关”期的患者至少有一次非运动症状波动的体验期的患者至少有一次非运动症状波动的体验n 大多数非运动症状波动均与大多数非运动症状波动均与“关关”期相关联期相关联Witjas et al. 2002为什么很难评价剂末现象为什么很难评价剂末现象 n 短暂易变短暂易变n 不易被病人认识不易被病人认识n 医师无法直接观察医师无法直接观察n 需要依靠受试者的理
7、解和察觉需要依靠受试者的理解和察觉 End-of-dose wearing-off in Parkinsons disease: sensitivity comparison of a patient survey versus clinical assessmentMark Stacy on behalf of the EODWO groupDuke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA剂末现象的研究：剂末现象的研究：问卷和方案设计问卷和方案设计n 研究中纳入研究中纳入300例（病程例（病程5年）的原发性帕金森病患者进年
8、）的原发性帕金森病患者进行随访研究，男女不限行随访研究，男女不限,对医师采取单盲实验对医师采取单盲实验n 临床医师评估临床医师评估 UPDRS IV, 临床评测临床评测n 患者的评估是采用一个专门针对剂末现象设计的包括患者的评估是采用一个专门针对剂末现象设计的包括32个个症状的调查问卷症状的调查问卷n 剂末现象的定义： 在一天中出现32个症状中的一个或以上时并能被下一剂抗帕金森病药物所改善。Stacy et al. 2005剂末现象 : 运动症状n 震颤震颤 n 全身僵直全身僵直n 运动迟缓运动迟缓 n 从座椅起身困难从座椅起身困难n 机敏性下降机敏性下降n 早晨运动迟缓早晨运动迟缓n 运动迟
9、缓运动迟缓n 夜间运动迟缓夜间运动迟缓n 平衡障碍平衡障碍n 早晨足或腿的肌肉痉挛早晨足或腿的肌肉痉挛n 清晨僵直清晨僵直n 下午僵直下午僵直n 夜间僵直夜间僵直n 乏力乏力n 吞咽困难吞咽困难n 讲话困难讲话困难n 疲倦n 情绪低沉或思维迟钝n 疼痛n 焦虑发作n 胸部不适n 腹部不适 n 出汗n 不安腿不安腿n 思维迟钝思维迟钝n 膀胱障碍膀胱障碍n 焦虑焦虑n 心境改变心境改变n 异常感觉如异常感觉如:- 热热/冷感冷感- 疼痛感疼痛感- 麻木感麻木感剂末现象 : 非运动症状剂末现象的研究：实验设计剂末现象的研究：实验设计 双盲实验路线评价评价帕金森病人，包括临床评价和双盲实验路线评价评
10、价帕金森病人，包括临床评价和UPDRS病人调查问卷，在调查完成之后，一个独立的参与者对病人进行完整的问卷调查保病人调查问卷，在调查完成之后，一个独立的参与者对病人进行完整的问卷调查保证问卷的全面和准确性证问卷的全面和准确性在所有数据输入数据库之前由主要负责人综述所有的调查数据在所有数据输入数据库之前由主要负责人综述所有的调查数据Stacy et al. 2005剂末现象患者调查表剂末现象患者调查表* p0.05n=289 total patientsn%临床判断 8529.4 UPDRS 3612743.9患者调查问卷16557.1*患者调查问卷是识别剂末现象最灵敏的方法患者调查问卷是识别剂末
11、现象最灵敏的方法Stacy et al. 2005几乎一半的病人所述的疗剂末现象在例行的检几乎一半的病人所述的疗剂末现象在例行的检查中并没有被证实。查中并没有被证实。52%48%临床判定和临床判定和/或患者调查问卷或患者调查问卷经患者调查问卷被确定但被经患者调查问卷被确定但被临床判断所否定临床判断所否定Stacy et al. 2005多少症状可以辨认所有的病人？多少症状可以辨认所有的病人？n% ofidentifiedpatients3 symptoms 8873.36 symptoms10789.29 symptoms11595.810 symptoms11999.211 symptoms
12、120100预测病人剂末现象的症状预测病人剂末现象的症状心境变化心境变化Mood changes清晨迟缓清晨迟缓Slowness in early morning震颤震颤Tremor焦虑焦虑Anxiety平衡问题平衡问题Problems with balance运动缓慢运动缓慢Slowness of movement清晨僵直清晨僵直Stiffness early morning缓慢缓慢Slowness机敏度下降机敏度下降Reduced dexterity麻木感麻木感Numbness心情恶劣心情恶劣/思维迟钝思维迟钝第一组三症状第一组三症状 诊断诊断 73.3%+下一组三症状诊断下一组三症状诊断
13、 89.2%+下一组三症状诊断下一组三症状诊断95.8%+下一组一症状诊断下一组一症状诊断 99.2%下一组三症状诊断下一组三症状诊断100%早期处理疗效减退可以长期改善患者的功能早期处理疗效减退可以长期改善患者的功能 n Delayed start analysis of 3 long-term studiesn 5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋与延迟服用所获利益的比较-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)4 (N=44)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值分值Levodopa with
14、DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNissinen et al, 2006剂末现象的原因是什么？剂末现象的原因是什么？n血浆中左旋多巴水平下降血浆中左旋多巴水平下降n多巴胺能细胞减少多巴胺能细胞减少n缓冲能力下降缓冲能力下降n受体后机制受体后机制疾病进展疾病进展n 左旋多巴/DDCI生物利用度差以及血浆半衰期短 (60-90 分)n 不稳定的胃肠蠕动和/或吸收导致口服左旋多巴吸收延迟n 与中性氨基酸(蛋白质)竞争通过胃肠道和血脑屏障转运载体左旋多巴临床药物动力学左旋多巴临床药物动力学 运动并发症的发展运动并发症的发展由于药物
15、的半衰期短不再被缓冲由于药物的半衰期短不再被缓冲,血浆左旋多巴浓度波动血浆左旋多巴浓度波动多巴胺神经元进行性减少导致在纹状体的多巴胺储存能力下降多巴胺神经元进行性减少导致在纹状体的多巴胺储存能力下降运动并发症运动并发症晚期晚期 PD脉冲刺激纹状体多巴胺受体脉冲刺激纹状体多巴胺受体基因基因/蛋白质和第二信使系统下游失调节蛋白质和第二信使系统下游失调节基底节放电模式基底节放电模式(firing patterns)改变改变建立概念建立概念n剂末现象是左旋多巴治疗很常见的并发症剂末现象是左旋多巴治疗很常见的并发症n剂末现象是可治的剂末现象是可治的n左旋多巴治疗可以被优化左旋多巴治疗可以被优化n联合用药
16、联合用药n调整用药方案调整用药方案早期处理剂末现象可以长期改善患者的功能早期处理剂末现象可以长期改善患者的功能 n Delayed start analysis of 3 long-term studiesn 5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋与延迟服用所获利益的比较-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)4 (N=44)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值分值Levodopa with DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNi
17、ssinen et al, 2006剂末现象的治疗剂末现象的治疗n调整左旋多巴用药？调整左旋多巴用药？n使用左旋多巴缓释剂？使用左旋多巴缓释剂？n添加多巴胺受体激动剂？添加多巴胺受体激动剂？n添加单胺氧化酶添加单胺氧化酶-B抑制剂？抑制剂？n添加添加COMT抑制剂？抑制剂？n手术治疗？手术治疗？治疗剂末现象的传统方法治疗剂末现象的传统方法难控制难控制/ /短期控制短期控制增加给药频率缩短给药间隔有限的疗效和每天超过4到5次的复杂服药方案早期可能有效增加剂量增加剂量 峰期的异动症峰期的异动症高的峰浓度高的峰浓度控释剂控释剂随疾病进展而出现的延迟“开”或偶尔的不 “开”药物吸收不可预药物吸收不可预
18、知知左旋多巴最佳分配传统策略的局限性左旋多巴最佳分配传统策略的局限性 (1)增加剂量增加剂量峰剂量的运峰剂量的运动障碍动障碍不稳定不稳定/短期的可控性短期的可控性较高的峰浓度较高的峰浓度Traditionallevodopa治疗窗“疗效减退峰剂量运动障碍左旋多巴血药浓度左旋多巴血药浓度135791113时间 (h)左旋多巴最佳分配传统策略的局限性左旋多巴最佳分配传统策略的局限性 (2)缩短服药间隔缩短服药间隔在较早期可能起作用在较早期可能起作用不稳定不稳定/短期的可控性短期的可控性增加服药频率增加服药频率有限的作用和服药次数每日有限的作用和服药次数每日超过超过5次次关期运动障碍Traditio
19、nallevodopa治疗窗疗效减退左旋多巴血药浓度左旋多巴血药浓度135791113Time (h)控制药物成分的释放控制药物成分的释放延迟的延迟的“开开”或者因疾病进或者因疾病进展而造成的展而造成的“开开”应答的偶应答的偶然缺乏然缺乏不稳定不稳定/短期的可控性短期的可控性不可预知的药物不可预知的药物吸收吸收左旋多巴最佳分配传统策略的局限性左旋多巴最佳分配传统策略的局限性 (3)开期运动障碍Traditionallevodopa治疗窗疗效减退左旋多巴血药浓度左旋多巴血药浓度135791113Time (h)A级B级C级 减少“关”期时间的药物恩他卡朋恩他卡朋雷沙吉兰雷沙吉兰培高利特培高利特普
20、拉克索普拉克索罗平尼咯罗平尼咯托卡朋托卡朋阿扑吗啡阿扑吗啡卡麦角林卡麦角林司来吉兰司来吉兰减少“关”期时间的药物疗效比较 罗平尼咯优于罗平尼咯优于溴隐亭溴隐亭 减少异动症的药物金刚烷胺金刚烷胺药物治疗药物治疗2006美国神经病学学会（美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南：）最新帕金森病治疗指南： 帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析） 血药浓度血药浓度治疗窗治疗窗TimeTmax levodopa/DDCIT1/2 levodopa/DDCILevodopa/DDCIT1/2 StalevoTime by which the half
21、-life of levodopa is extendedStalevolevodopaCmax levodopa/DDCI最佳的左旋多巴药代动力学最佳的左旋多巴药代动力学 使帕金森病人的药物半衰期从使帕金森病人的药物半衰期从1.3延长到延长到2.4小时小时 增加了增加了3540的曲线下面积的曲线下面积n 不影响药物最大浓度达峰时间不影响药物最大浓度达峰时间(tmax)n 恩他卡朋不影响左旋多巴的血浆峰浓度和单次给药后的达峰恩他卡朋不影响左旋多巴的血浆峰浓度和单次给药后的达峰时间时间Reviewed in Gordin et al, 2004恩他卡朋可改善口服左旋多巴的药代动力学恩他卡朋可改善
22、口服左旋多巴的药代动力学 STALEVO策略与传统左旋多巴的比较策略与传统左旋多巴的比较 levodopa 100 mgStocchi and Olanow, 2003ONOFF050010001500200025003000350040004500891011121314151617181920Hours Levodopa plasma levels (ng/ml)Traditional levodopalevodopa with DDCI and entacapone在四个临床实验中每天在四个临床实验中每天“开开”时间的改善时间的改善*SEESAW: Parkinson Study Gro
23、up, 1997Change in proportion of on time (%)Time (weeks) Withdrawal2 4 8 16 24051015*NOMECOMT: Rinne et al. 1998Entacapone Placebo00.511.5Hours* UK-IRISH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B 2616249.09.510.010.511.011.512.0*Levodopa with DDCI and entacapone Traditiona
24、l levodopa plus placeboChange in daily on time (h)*B 2 481624WithdrawalTime (weeks)-0.500.51.01.52.0加用恩他卡朋后症状改善加用恩他卡朋后症状改善 n 每日平均每日平均“开开”的时间增加了的时间增加了1.7小时小时 n “关关”的时间减少了的时间减少了1.6小时小时n 平均运动平均运动UPDRS评分增加了评分增加了3.2分分n 平均平均ADL UPDRS 评分提高评分提高1.7分分 Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et
25、al. 2002Rinne et al. 1998; Brooks et al. 2003震颤的改善震颤的改善 Pooled UPDRS subscores of tremor (UPDRS item 16), 静止性震颤静止性震颤 (20), 姿势性震颤姿势性震颤 (21)Brooks, 2005P0.0500.511.522.533.5Levodopa with DDCI & entacaponeTraditional levodopa plus placeboBaseline6 months生活质量的改善生活质量的改善 (QoL)n 和基线比在和基线比在20周时周时 PDQ-39明显改善
26、明显改善nSignificant improvements in PDQ-8 independent of dosing frequency左旋多巴/ DDCI/ entacaponeOpticom Onofrj et al. 20041015503 个剂量/天Mean PDQ-8 score传统左旋多巴/安慰剂4 个剂量/天5个剂量/天在三年中在三年中UPDRS，日常活动，日常活动 ，运动评分无显，运动评分无显著恶化著恶化 UPDRSLarsen et al. 2002摘要摘要 n 左旋多巴仍旧是帕金森最有效的对症治疗措施左旋多巴仍旧是帕金森最有效的对症治疗措施n 与标准左旋多巴疗法相比，在口服复方左旋多巴出现与标准左旋多巴疗法相比，在口服复方左旋多巴出现剂末现象的患者中加用恩他卡朋可使左旋多巴达到最剂末现象的患者中加用恩他卡朋可使左旋多巴达到最佳分配从而改善患者的功能佳分配从而改善患者的功能n 对剂末现象的早期干预对剂末现象的早期干预 可以改善长期的功能可以改善长期的功能n 早期的处理需要早期发现：早期的处理需要早期发现： 促进临床医生和患者更促进临床医生和患者更方便的交流有助于早期识别剂末现象方便的交流有助于早期识别剂末现象
