1、袁伯俊 陆国才 张晓芳 宗英第二军医大学药物安全性评价中心第二军医大学药物安全性评价中心上海市翔殷路上海市翔殷路800号（号（200433）一、新药评价衍生一、新药评价衍生GLP二、新药评价需要二、新药评价需要GLP三、新药评价促进三、新药评价促进GLP四、四、GLP促进新药评价促进新药评价五、我国实施五、我国实施GLP的的思考思考六、结语六、结语一、新药评价衍生一、新药评价衍生GLP新新 药药 评评 价价药学药学评价评价基础基础药效药效评价评价前提前提毒性毒性评价评价核心核心临床临床评价评价关键关键英文英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical L
2、aboratory Studies，GLP直译直译 非临床研究非临床研究优良优良实验室规范实验室规范共识共识 药物非临床研究药物非临床研究质量管理质量管理规范规范 GLP就是对从事药物非临床实验就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定研究的规划、制定SOP、方案设计、方案设计、执行实施、管理监督、原始记录和总执行实施、管理监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的结报告等各项工作和有关条件提出的实验室实验室质量管理质量管理的法规性文件。的法规性文件。定 义定 义 GLP是一种与非临床健康和环境是一种与非临床健康和环境安全性研究的计划、实施、监督、记安全性研究的计划、实施、监督、记录、报
3、告和建档有关的涉及组织过程录、报告和建档有关的涉及组织过程与条件的与条件的质量体系质量体系。OECDOECD的定义的定义历史教训历史教训 警示当代警示当代二硝基酚减肥致青年白内障二硝基酚减肥致青年白内障177177人人( (美美) )磺胺酏剂事件死磺胺酏剂事件死107107人人( (美美) )有机锡胶囊死有机锡胶囊死102102人人( (法法) )黄体酮保胎黄体酮保胎600600多女婴男性化多女婴男性化( (美美) )氯碘喹啉千人失明或瘫痪氯碘喹啉千人失明或瘫痪( (日本日本) )反应停惨案万名婴儿畸形反应停惨案万名婴儿畸形（欧洲欧洲等）等）己烯雌酚保胎己烯雌酚保胎300300多少女阴道腺癌多
4、少女阴道腺癌( (美美) ) 国会反响强烈国会反响强烈 1974年调查年调查FDA审评新药审评新药 IBT和和BTI被追因检查被追因检查 EPA调查调查75 (594/801)无效无效 FDA调查调查36 (24/60)无效无效 实验室被停止安评工作实验室被停止安评工作 IBT官员被追究法律责任官员被追究法律责任问题严重又普遍问题严重又普遍 人员素质不过硬人员素质不过硬管理者缺乏对工作的有效监督管理者缺乏对工作的有效监督管理者未对参加者资格审查和培训管理者未对参加者资格审查和培训管理者未对实验资料进行认真审查管理者未对实验资料进行认真审查实验方案设计不合理实验方案设计不合理技术人员不按方案实施
5、技术人员不按方案实施检查发现：检查发现：实验室规章制度不严不全实验室规章制度不严不全不重视动物的饲养管理不重视动物的饲养管理动物无编号动物无编号; ; 死亡动物未病检死亡动物未病检公司对送审资料未审查其准确性公司对送审资料未审查其准确性 和完整性和完整性公司对合同实验室没有有效监督公司对合同实验室没有有效监督资料缺乏准确性和完整性资料缺乏准确性和完整性 数据不可溯源数据不可溯源 故意造假故意造假 受试物无质量标准受试物无质量标准 动物质量差动物质量差 无生产合格证无生产合格证 无统一的实验操作程序无统一的实验操作程序 测试仪器不合格测试仪器不合格 无实验负责人无实验负责人 一句话一句话 安评质
6、量无保障安评质量无保障 美国会重视美国会重视 FDA紧张紧张 拨专款拨专款 成立成立GLP专家委员会专家委员会 1976年提出，年提出，1978年颁布年颁布 1979年生效，年生效，1987年修订年修订 比较严格和完善的比较严格和完善的GLP 对全过程实施规范化质量管理对全过程实施规范化质量管理 进入美国联邦法规管理范畴进入美国联邦法规管理范畴新药：安全新药：安全 有效有效 稳定稳定 可控可控研究资料研究资料 规范完整规范完整 可信可查可信可查安评结果安评结果 科学客观科学客观 真实可靠真实可靠严格实施严格实施GLP 上述要求有保障上述要求有保障二、新药评价需要二、新药评价需要GLP影响因素复
7、杂影响因素复杂 需全面质量管理需全面质量管理受试物的质量控制受试物的质量控制 配制配制 给药给药 操作操作 动动 物的质量控制物的质量控制 饲养管理饲养管理 实验方案设计、实施和报告撰写实验方案设计、实施和报告撰写 仪器设备、动物房硬件设施的正常运行仪器设备、动物房硬件设施的正常运行SOPSOP的制订、管理和实施的制订、管理和实施人员素质是关键人员素质是关键GLPGLP人员的职业道德和社会责任性人员的职业道德和社会责任性各级人员的三历要求把关各级人员的三历要求把关GLPGLP负责人负责人 组织管理能力组织管理能力 学术水平学术水平 科学作风科学作风 实践经验实践经验 QAUQAU负责人负责人
8、坚持原则坚持原则 严格监督严格监督 实事求是实事求是课题负责人课题负责人 业务能力业务能力 敬业精神敬业精神 知识面知识面技术人员技术人员 操作技巧操作技巧 熟练程度熟练程度 钻研精神钻研精神饲养人员饲养人员 责任心责任心 饲养知识饲养知识 关爱动物关爱动物安 评 管 理 不 断 完 善安 评 管 理 不 断 完 善安 评 队 伍 不 断 壮 大安 评 队 伍 不 断 壮 大安 评 人 素 质 不 断 提 高安 评 人 素 质 不 断 提 高安 评 技 术 不 断 更 新安 评 技 术 不 断 更 新安 评 质 量 稳 步 提 高安 评 质 量 稳 步 提 高我国安评现状和存在问题我国安评现状
9、和存在问题现状现状离离ICH国际要求差距明显国际要求差距明显总体要求偏低总体要求偏低 对安全用药帮助不够对安全用药帮助不够强制实施强制实施 GLP力度不够力度不够安评监管不严安评监管不严 处罚依据不足处罚依据不足 安评理念理解不深不透安评理念理解不深不透无论是安评管、评、审人无论是安评管、评、审人往往是机械执行往往是机械执行“原则原则”有余有余灵活处置区别对待不足灵活处置区别对待不足问题问题哪里便宜哪里做哪里便宜哪里做 不去考虑货比货不去考虑货比货60分和分和90分一样分一样 上了临床就算数上了临床就算数安评研究问题多安评研究问题多 重新回炉不稀奇重新回炉不稀奇供试品质量难保证供试品质量难保证
10、 饲料垫料饮水差饲料垫料饮水差实验方案不严谨实验方案不严谨 剂量设计不科学剂量设计不科学问题问题检测指标常偏少检测指标常偏少 敏感指标多忽略敏感指标多忽略动物质差数量少动物质差数量少 给药周期尽量短给药周期尽量短给药途径图方便给药途径图方便 动态检测不注意动态检测不注意观察记录不规范观察记录不规范 不及时不及时 不准确不准确不全面不全面 不仔细不仔细 尤其是阳性症状尤其是阳性症状 问题问题病病 理理 检检 查查 诊诊 断断 问问 题题 不不 少少 解解 剖剖 不不 规规 范范 取取 材材 不不 到到 位位 制制 片片 不不 均均 匀匀 染染 色色 不不 清清 楚楚 术术 语语 不不 专专 业业
11、 描描 述述 太太 简简 单单诊诊 断断 不不 明明 确确 照照 片片 不不 提提 供供组组 织织 器器 官官 少少 报报 告告 太太 简简 单单 无无 异异 常常 改改 变变 一一 句句 话话 结结 束束 问题问题总结报告不规范总结报告不规范 数据列表不统一数据列表不统一密密麻麻一张表密密麻麻一张表 一看头昏眼又花一看头昏眼又花要分析动态变化要分析动态变化 前翻后对很难找前翻后对很难找原创一类化学药原创一类化学药 居然毒性找不到居然毒性找不到靶器官无法知道靶器官无法知道 不明确检测指标不明确检测指标统计方法不正确统计方法不正确 统计结果不可靠统计结果不可靠问题问题总结资料象化验报告总结资料象
12、化验报告 没有科学分析没有科学分析 更无综合评价更无综合评价这样的安评总结报告这样的安评总结报告 对临床的参考价值多大对临床的参考价值多大天晓得天晓得 对病人的安全用药帮助多少对病人的安全用药帮助多少天知道天知道解决存在问题解决存在问题 只有严格实施只有严格实施GLP问题问题GLP术语始于术语始于70年初，新西兰年初，新西兰1972年第一个提出年第一个提出实验室注册法实验室注册法(实验记录、步骤、仪器和设施等实验记录、步骤、仪器和设施等) 1973年丹麦颁布年丹麦颁布“国家实验理事会国家实验理事会法案法案”(该法案规定国家技术实验该法案规定国家技术实验局的责任是监督和协调实验技术的局的责任是监
13、督和协调实验技术的应用、保证安全性评价工作质量）应用、保证安全性评价工作质量）三、新药评价促进三、新药评价促进GLP1976年美国开始试行年美国开始试行GLP1978年美国年美国FDA颁布颁布GLP1980年代以来，有近二十个国家年代以来，有近二十个国家或国际组织（或国际组织（OECD， ISO； EEC）实施）实施GLPOECD的的GLP原则获国际公认原则获国际公认 34个成员国安评数据互认个成员国安评数据互认 欧洲欧洲25+非欧非欧9个个其他国家的其他国家的GLPGLP法规法规日日 本本1982 1982 英英 国国1982 1982 法法 国国1983 1983 西西 德德1983198
14、3瑞瑞 典典1985 1985 西班牙西班牙19851985韩韩 国国1986 1986 荷荷 兰兰19861986意大利意大利1986 1986 比利时比利时1988 1988 瑞瑞 士士1988 1988 加拿大加拿大19881988中中 国国1993我国我国GLPGLP的形成过程的形成过程l 1991.3 着手准备着手准备 国家科委国家科委l 1991.6 首次研讨会首次研讨会 赴日美欧考察赴日美欧考察 （20个个GLP中心）中心）l 1992-1993 分二次召开研讨会分二次召开研讨会l 1993.11 定稿成文定稿成文l 1994.1.1 试行（科委试行（科委 16号令）号令）l19
15、96.8.6 GLP实施指南实施指南 检查验收指南检查验收指南我国我国GLPGLP的形成过程的形成过程l 1999.9 SDA修改修改GLP l 1999.11 以局长以局长14号令发布实施（试行）号令发布实施（试行）l 2002 SFDA再次修订再次修订GLPl 2003.9.1 以局长以局长2号令发布实施号令发布实施l 2003.10.1 GLP检查认证管理办法（试行）检查认证管理办法（试行）l 2007.1.1 注册新药必需在注册新药必需在GLP中心进行安评中心进行安评l 2007 GLP认证管理办法实施认证管理办法实施GLP 进一步扩展，将可适用临床进一步扩展，将可适用临床前研究如药物
16、分析学前研究如药物分析学GALP， A (analytical) 、药效学、药代动力、药效学、药代动力学等都可参照安全性评价制订相应学等都可参照安全性评价制订相应的的GLP(计划中计划中)。国际国际GLP实施势在必行！实施势在必行！lFDA-GLP 对安评发挥强劲影响力对安评发挥强劲影响力lOECD-GLP 运用最广运用最广 唯一有国际通行唯一有国际通行意义意义l日本日本GLP 有举足轻重地位有举足轻重地位 lICH最主要有这三方制订安评指导原则最主要有这三方制订安评指导原则lOECD会员国会员国34个，非会员国个，非会员国10个个 GLP 数据互认数据互认 各国纷纷要求加盟各国纷纷要求加盟O
17、ECD成为会员国成为会员国l 欧洲欧洲25个：英、法、德、奥、捷、丹、冰、爱、个：英、法、德、奥、捷、丹、冰、爱、希、瑞士、瑞典、卢、荷、挪、斯、波、西、意、希、瑞士、瑞典、卢、荷、挪、斯、波、西、意、芬、比、葡、匈、土、爱沙尼亚、斯洛文尼亚芬、比、葡、匈、土、爱沙尼亚、斯洛文尼亚l其它其它9个：美、加、墨、澳、新、智、日本、以、个：美、加、墨、澳、新、智、日本、以、韩韩 l 临时会员国：印度、新加坡、巴西、阿根廷临时会员国：印度、新加坡、巴西、阿根廷l 观察员国：泰国、印度尼西亚、马来西亚等观察员国：泰国、印度尼西亚、马来西亚等l临时观察员国：临时观察员国：中国、俄罗斯、中国台北中国、俄罗斯
18、、中国台北OECD会员国34个没有没有GLP时药害事件频频发时药害事件频频发生生实施实施GLP则药害事件明显减则药害事件明显减少少严重的药害事件几乎未再发生严重的药害事件几乎未再发生预测毒性水平大大提高预测毒性水平大大提高四、四、GLP促进新药评价促进新药评价 实验研究结果更加可靠实验研究结果更加可靠 新药上临床更安全放心新药上临床更安全放心 毒理学队伍已发展壮大毒理学队伍已发展壮大 新药评价工作质量更高新药评价工作质量更高动物反应和人不完全相同动物反应和人不完全相同 动物种属差异不可避免动物种属差异不可避免动物反应的个体差异也很大动物反应的个体差异也很大动物是健康的动物是健康的 人是病态的人
19、是病态的安 评 研 究 的 局 限 性安 评 研 究 的 局 限 性动物的数量是有限的动物的数量是有限的 人群应用是大量的人群应用是大量的动物实验时间不长动物实验时间不长 人可能是终身应用人可能是终身应用动物多数是单一用药动物多数是单一用药 临床往往多药联用临床往往多药联用安评技术和方法还不够灵敏、准确安评技术和方法还不够灵敏、准确 人们的安评理念尚需提高人们的安评理念尚需提高 安 评 研 究 的 局 限 性安 评 研 究 的 局 限 性ADR总体发生率、发现率（至少发现1例）所需样本数总体ADR发生率 样本发现率（可能性）（比例）80%85%90%95%99%2.0%809411414922
20、81.0%1611892303004600.5%3223794605989200.2%8049481150149523000.1%16091897230029954600ADR发生率：很常见发生率：很常见10%；常见；常见19%；偶见；偶见0.10.99%；罕见罕见0.010.099%；很罕见；很罕见0.01%国 家 法 律 明 文 规 定国 家 法 律 明 文 规 定国 际 接 轨 明 确 要 求国 际 接 轨 明 确 要 求提 高 学 术 水 平 需 要提 高 学 术 水 平 需 要壮 大 安 评 队 伍 需 要壮 大 安 评 队 伍 需 要进 行 国 际 交 流 需 要进 行 国 际 交
21、 流 需 要进 入 国 际 市 场 需 要进 入 国 际 市 场 需 要五、我国实施五、我国实施GLP的思考的思考必要性必要性安安 评评 与与 GLP 目目 标标 一一 致致人人 类类 健健 康康 离离 不不 开开 药药用用 药药 必必 需需 促促 进进 健健 康康安安 全全 用用 药药 必必 需需 安安 评评安安 评评 必必 需需 实实 施施 GLP二二 者者 均均 为为 人人 类类 健健 康康理念理念GLP为了保证安评质量为了保证安评质量GLP起因起因 安评质量差安评质量差 无保障无保障GLP目的目的 为了病人为了病人 安全用药安全用药GLP内容内容 围绕安评围绕安评 研究实施研究实施GL
22、P要求要求 确保安评确保安评 结果可靠结果可靠GLP检验检验 安评质量安评质量 有利临床有利临床理念理念通过通过SFDA论证的论证的49家家北京北京8 上海上海 7家（家（15）山东山东6 江苏江苏4 四川四川4家（家（14）浙江浙江 广东广东 湖北湖北 辽宁辽宁 海南海南 河北各河北各2家（家（12）天津天津 河南河南 吉林吉林 云南云南 山西山西 重庆重庆 湖南湖南 新疆各新疆各1家（家（8）现状现状49家家GLP中心的规模：中心的规模：同时开展同时开展5个长毒有个长毒有15家家能同时开展能同时开展2-4个长毒有个长毒有24家家 只能开展只能开展1个长毒有个长毒有10家家2007年全国创新
23、药安评年全国创新药安评122个个论证过的论证过的GLP中心完成中心完成110个个2007年有年有5个中心未承担一个长毒个中心未承担一个长毒有有3家只承担了一个长毒家只承担了一个长毒根据根据27个中心动物收容能力个中心动物收容能力能适应国内创新药安评需要能适应国内创新药安评需要现状现状 论证过的论证过的GLP中心：中心： 硬件建设基本可以硬件建设基本可以 软件建设进步明显软件建设进步明显 仪器设备新颖先进仪器设备新颖先进 GLP意识提高明显意识提高明显 研究实施比较规范研究实施比较规范 安评质量明显提高安评质量明显提高现状现状少数中心规模太小少数中心规模太小硬件不达标硬件不达标 软件不完善软件不
24、完善GLPGLP意识差意识差 人才更缺乏人才更缺乏承接项目少承接项目少 安评质量差安评质量差吃饭成问题吃饭成问题 人心不稳定人心不稳定外企又进入外企又进入 竞争更激烈竞争更激烈问题问题 机构设置不合理机构设置不合理 仪器设备不到位仪器设备不到位 人员分工不明确人员分工不明确 各类培训实在少各类培训实在少 不经培训就上岗不经培训就上岗 FM GLP意识差意识差 QA检查走形式检查走形式 好好主义占多数好好主义占多数 SD不能负总责不能负总责 三历总是缺点啥三历总是缺点啥 具体实施具体实施GLPGLP问题多问题多问题问题动物饲养环境差动物饲养环境差 供试品质量无保证供试品质量无保证各种记录无复核各
25、种记录无复核 记录修改自主行记录修改自主行仪器状态缺标识仪器状态缺标识 维修保养无依据维修保养无依据SOP涵盖面窄涵盖面窄 可操作性不强可操作性不强依从差依从差 太繁杂太繁杂 或太简单或太简单方案机械照搬方案机械照搬 修改未作说明修改未作说明报告结果不明报告结果不明 毒性未做分析毒性未做分析安评质量不高安评质量不高 临床参考不大临床参考不大问题问题监督管理监督管理“严严”字不够字不够管理法规尚需完善管理法规尚需完善部分评定标准有重复部分评定标准有重复少数条款欠科学合理少数条款欠科学合理检查队伍执法观念需强化检查队伍执法观念需强化评定标准认识需统一评定标准认识需统一不能一松都不能一松都OK 一严
26、都整改一严都整改公开公开 公正公正 公平未真到位公平未真到位问题问题宏观调控宏观调控GLPGLP中心数量中心数量实行实行GLPGLP中心动态管理中心动态管理建立专职专业建立专职专业GLPGLP检查队伍检查队伍不断提高不断提高GLPGLP认证评定标准认证评定标准强化日常强化日常 定期定期 有因检查制度有因检查制度“飞检飞检”显原形显原形 改进更有效改进更有效制定制定GLPGLP中心处罚制度中心处罚制度全面实施全面实施GLPGLP与注册挂钩与注册挂钩措施措施加强加强GLPGLP意识法规培训意识法规培训尽快出版尽快出版GLPGLP培训教材培训教材重点组织重点组织FM QA SDFM QA SD人员培训人员培训建立相关人员资质考核制度建立相关人员资质考核制度大力加强国际交流合作大力加强国际交流合作早日与早日与OECDOECD实现数据互认实现数据互认使安评工作尽快和国际接轨使安评工作尽快和国际接轨早日参与国际市场竞争早日参与国际市场竞争措施措施人类健康需要新药人类健康需要新药新药需要全面评价新药需要全面评价安全评价则是核心安全评价则是核心安评必须实施安评必须实施GLPGLP就为安全用药就为安全用药新药评价不断发展新药评价不断发展GLP事业欣欣向荣事业欣欣向荣六、结语六、结语 请批评指正请批评指正！ 谢谢 谢！谢！
