1、目录目录 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 目录目录稳定性研究目的稳定性研究目的稳定性研究内容稳定性研究内容注意事项注意事项 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 一、稳定性研究目的一、稳定性研究目的考察药品在不同环境下考察药品在不同环境下药品特性药品特性随时间变化的规律，以随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定性趋势，为药品的生产、包装、贮存认识和预测药品的稳定性趋势，为药品的生产、包装、贮存、运输条件的确定及药品的合理有效期提供科学依据。、运输条件的确定及药品的合理有效期提供科学依据。中药稳定性研究技
2、术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 二、稳定性研究的内容二、稳定性研究的内容影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验上市后的稳定性研究上市后的稳定性研究， 有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。稳定性研究具有阶段性特点，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。不同阶段具有不同的目的。一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 影响因素试验
3、影响因素试验 影响因素试验是在影响因素试验是在剧烈条件剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。为制剂定性的因素及所含成份的变化情况。为制剂处方设计、工艺筛选、包装处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。并为提供依据。并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。高温试验高温试验高湿试验高湿试验光照试验光照试验中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 影响因素试验影响因素
4、试验试验项目试验项目试验条件试验条件高温试验高温试验6040高湿试验高湿试验25、RH92.55%25、RH755%光照试验光照试验4500lx500lx液体制剂不进行液体制剂不进行高湿试验高湿试验温度与室温温度与室温相同相同0、5、10天进行检测天进行检测中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 影响因素试验影响因素试验 实验方法实验方法 原料：将原料置适宜的容器中（称量瓶或蒸发皿），摊成5mm的薄层，疏松原料摊成10mm的薄层进行试验。 固体制剂：采用出去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。 如果试验结果不明确，应加试2个批次样品。中药稳定性研究技术指导原则中药
5、稳定性研究技术指导原则高温试验高温试验在在6060条件下放置条件下放置1010天，于天，于0 0、5 5、1010天取样检测。与天取样检测。与0 0天比较，若发生显著天比较，若发生显著变化，则在变化，则在4040条件下同法进行试验。条件下同法进行试验。高湿试验高湿试验 在在2525、相对湿度、相对湿度92.5%92.5%5%5%条件下放置条件下放置1010天，于天，于0 0、5 5、1010天取样检测。检测天取样检测。检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%5%以上，则应在以上，则应在2525、相对湿度、相对湿度75%75%5%5%同法进行试验，对同法进行试
6、验，对水性的水性的液体制剂，可不进行此项试验。液体制剂，可不进行此项试验。 恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或通过密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或通过密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择据不同的湿度要求，选择NaClNaCl饱和溶液（饱和溶液（15.5-6015.5-60，75%75%1%1%）和）和KNO3KNO3饱和溶液（饱和溶液（2 25 5，92.5%92.5%）。）。中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则光照试验光照试验 在照度为在照度为4500lx4500lx500lx500lx条件下放置条件下放置1010天，于天，于0 0
7、、5 5、1010天取样检测。试验中应天取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察样品的外观变化。注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察样品的外观变化。 此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨pHpH值、氧及其他条件（值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。如冷冻等）对药物稳定性的影响。 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 加速试验加速试验40 2 、RH755%30 2 、RH655%25 2 、RH605%膏剂、胶剂、软膏剂、胶剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、眼膏剂、栓剂、气雾
8、剂等气雾剂等0、1、2、3、6月末月末进行检测进行检测中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 对采用不可透过性包装的液体制剂，如对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射液合剂、乳剂、注射液等的稳定性研究等的稳定性研究中可不要求相对湿度。中可不要求相对湿度。对于包装在半透性容器中的液体制剂，如对于包装在半透性容器中的液体制剂，如多层共挤多层共挤PVCPVC软袋装注射液、塑料瓶软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等装滴眼液、滴鼻液等，则应在温度，则应在温度404022，相对湿度，相对湿度20%20%5%5%的条件进行试验。的条件进行试验。中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性
9、研究技术指导原则需在需在4-84-8冷藏保存冷藏保存的加速试验可在的加速试验可在252522、RH60RH605 5条件下同法进行条件下同法进行。需要需要冷冻保存冷冻保存的药品可不进行加速试验。的药品可不进行加速试验。 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 长期试验长期试验0、3、6、9、12、18月末月末进行检测进行检测25 2 、RH6010%6 2 、RH6010%中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 药品上市后的稳定性考察药品上市后的稳定性考察 药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规模
10、的药品进行留样模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。确认或改进，并进一步确定有效期。中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则样品批次与规模样品批次与规模 影响因素试验：影响因素试验： 一批一批 小试规模样品小试规模样品 加速及长期试验：加速及长期试验：三批三批 中试规模样品中试规模样品放样量放样量 一般为检测量的一般为检测量的3 3倍，倍，1 1份用于检测，份用于检测，1 1份用于复检，份用于复检，1 1份用于留样。份用于留样。包
11、装包装 与拟上市包装一致与拟上市包装一致 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则考察项目考察项目稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/ /或制剂特性、质量要求设或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标
12、为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。 有效成份及其制剂应考察有关物质的变化。有效成份及其制剂应考察有关物质的变化。 有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化。有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化。中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 稳定性研究的要求稳定性研究的要求 申请临床的新药申请临床的新药 6 6个月的加速试验个月的加速试验 6 6个月的长期试验个月的长期试验 有效成份及其制剂还需提供影响因素试验资料。有效成份及其制剂还需提供影响因素试验资料。 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术
13、指导原则 稳定性研究的要求稳定性研究的要求申请生产的新药申请生产的新药 6 6个月的加速试验个月的加速试验 （至少（至少1818个月）的长期试验个月）的长期试验已有国家标准药品已有国家标准药品 6 6个月的加速和长期试验个月的加速和长期试验 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则稳定性研究的要求稳定性研究的要求补充申请补充申请 改变生产工艺改变生产工艺变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品规格变更药品规格变更直接接触药品的包装材料或容器变更直接接触药品的包装材料或容器中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则 稳定性研究的要求稳定性研究
14、的要求变更药品规格变更药品规格 一般情况下，应提供一般情况下，应提供6 6个月的加速试验及长期试验资料，个月的加速试验及长期试验资料，并与原规格药品并与原规格药品的稳定性资料进行对比。的稳定性资料进行对比。 如果仅为装量规格的改变，不变更处方工艺、包装材料，应进行稳定性分如果仅为装量规格的改变，不变更处方工艺、包装材料，应进行稳定性分析，酌情进行稳定性研究。一般的，有效期可参照原装量规格药品有效期执析，酌情进行稳定性研究。一般的，有效期可参照原装量规格药品有效期执行。行。 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评价1.1.贮存条件的确定贮存条件
15、的确定 新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。 已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。已上市同品种的国家标准确定。 中药稳定性研究技术指导原则中药稳定性研究技术指导原则稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评价2.2.包装材料包装材料/ /容器的确定容器的确定 一般先根据影响因
16、素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。 3.3.有效期的确定有效期的确定 药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0 0月数据相比无明显改变的最长月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。时间点为有效期。 中药稳定性试验研究申报资料中存在的常见问题中药稳定性试验研究
17、申报资料中存在的常见问题 1、试验方法、试验条件不明确：、试验方法、试验条件不明确： 对于长期考察试验条件，现阶段有几种情况：常温及对于长期考察试验条件，现阶段有几种情况：常温及252、RH6010条件下放置，指导原则认为条件下放置，指导原则认为“长期试验可在常温条件下进行，建议在长期试验可在常温条件下进行，建议在252、RH6010条件下条件下”进行试验。考虑到试验条件的确定进行试验。考虑到试验条件的确定性和规范化及可评价性，建议在性和规范化及可评价性，建议在252、RH6010条件进行试验。条件进行试验。中药稳定性试验研究申报资料中存在的常见问题中药稳定性试验研究申报资料中存在的常见问题2
18、、供试品情况未作交代：、供试品情况未作交代： 供试品情况常未作说明，如未说明供试药品的规格、剂型供试品情况常未作说明，如未说明供试药品的规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间等。、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间等。3、包装条件叙述不清：、包装条件叙述不清： 未明确包装未明确包装/密封系统的情况，如包材类型、形状和颜色密封系统的情况，如包材类型、形状和颜色等。等。4、考察项目不全：、考察项目不全： 如有的考察项目无鉴别、微生物限度检查等。微生物限度如有的考察项目无鉴别、微生物限度检查等。微生物限度检查一般可于试验开始时（零月）、三月和试验考察终止检查一般可于试验开
19、始时（零月）、三月和试验考察终止时进行即可。时进行即可。中药稳定性试验研究申报资料中存在的常见问题中药稳定性试验研究申报资料中存在的常见问题 5、检测的结果应如实申报：、检测的结果应如实申报： 不宜采用不宜采用“符合要求符合要求”等表述。检测结果应该用每个制等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成份的量，如剂单位含有有效成份的量，如g，mg，g等表述，并给等表述，并给出其与出其与0月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（偏差（RSD）。）。感谢聆听！感谢聆听！
