1、脂质代谢紊乱1脂质的分类与基本功能脂质的分类与基本功能 219182023222427262125脂肪酸在胆固醇脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点酯中的连接位点 烃链烃链“尾尾”胆固醇胆固醇3胆固醇三维结构胆固醇三维结构4甘油三酯甘油三酯胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白甘油三酯甘油三酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇胆固醇酯胆固醇酯内核内核表面表面脂蛋白脂蛋白低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）5以肝脏为中心通过以肝脏为中心通过两个循环两个循环进行进行 内源性内源性 外源性外源性（endogenous)(exogenous) 脂蛋白代谢脂蛋白代谢脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（
2、LPL）从从CM和和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织中解离出脂肪酸和甘油至组织两个关键酶两个关键酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶（卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯 四种脂蛋白四种脂蛋白高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（），低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（），极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（）和乳糜微粒（CM）主要以胆固醇酯为内核主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核主要以甘油三酯为内核6乳糜微粒 脂蛋白脂蛋白a a（LPaLPa）是载脂蛋白）是载脂蛋白a a和载脂蛋白和载脂蛋白B100B100通过二硫
3、键连接形成的特殊脂蛋通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。白。7内源性循环内源性循环(LPL)外源性循环外源性循环脂蛋白代谢的两个循环脂蛋白代谢的两个循环8胆固醇胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间） 9LDL结合吞饮溶酶体水解调节细胞内胆固醇代谢1、 HMGCoA还原酶2、酯酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)胆固醇LDL受体LDL蛋白质胆固醇酯氨基酸3、 LDL受体胆固醇酯LDL结合吞饮溶酶体水解调节细胞内胆固醇代谢1、 HMGCoA还原酶2、酯酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)胆固醇LDL受体LDL蛋白质胆固醇酯氨基酸3、 LDL受体胆固醇酯LDL受体
4、途径受体途径 10SREBPs介导的介导的LDL受体基因表达调控受体基因表达调控胆固醇调节元件结合蛋白胆固醇调节元件结合蛋白11v 当细胞内胆固醇水平正常时当细胞内胆固醇水平正常时, ,SREBPSREBP、SREBPSREBP裂解激活蛋白裂解激活蛋白( (SCAPSCAP) )和胰岛素诱导基因固定蛋白和胰岛素诱导基因固定蛋白( (Insig-1Insig-1) ) 在内质网上在内质网上形成一个巨大的复合体。形成一个巨大的复合体。v 当内质网上胆固醇水平低时当内质网上胆固醇水平低时, , 刺激刺激Insig-1Insig-1从复合体上释从复合体上释放出来放出来, , 之后之后SCAPSCAP护
5、送护送SREBPSREBP到到COP-IICOP-II包裹的囊泡中包裹的囊泡中( COP ( COP II-coated buds), II-coated buds), 并由并由COP-IICOP-II囊泡运送囊泡运送SCAP/SREBPSCAP/SREBP复合复合体到高尔基体，在高尔基体中体到高尔基体，在高尔基体中SREBPSREBP进行了两次活性裂解。进行了两次活性裂解。SREBPSREBP的氨基端结构域从膜上释放出来的氨基端结构域从膜上释放出来, ,进入细胞核进入细胞核, ,与与LDLRLDLR的的SRESRE相结合相结合, ,激活激活LDLRLDLR和和HMGCoARHMGCoAR基因
6、的转录。基因的转录。12动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AtherosclerosisAtherosclerosis，ASAS），主要累），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、脂质、巨噬细胞、T T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、
7、肠系膜、四肢等）受损后的表现。膜、四肢等）受损后的表现。13与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素 生活方式生活方式 吸烟吸烟 高脂饮食高脂饮食 缺乏运动缺乏运动遗传特性遗传特性 性别性别 脂蛋白相关磷脂脂蛋白相关磷脂酶酶A2A2（PLA2PLA2）全身疾病全身疾病 年龄年龄 肥胖肥胖全身系统性因素全身系统性因素 高血压高血压 高血脂高血脂 糖尿病糖尿病 血液高凝状态血液高凝状态 血液高同型半胱氨酸水平血液高同型半胱氨酸水平Atherothrombotic Manifestations(MI, stroke, vascular death)炎症炎症 CRPCRP升
8、高升高 CD40 Ligand, IL-6 CD40 Ligand, IL-6 纤维蛋白原纤维蛋白原局部因素局部因素 血流模式血流模式 切应力切应力 血管口径血管口径 动脉壁结构动脉壁结构 动脉狭窄百分比动脉狭窄百分比14粥样斑块进程分为六期： I期：初始病变 （ initial lesion initial lesion ） II期：脂质条纹期 ( fatty streak)( fatty streak) III期：粥样斑块前期 (pre-atheroma) (pre-atheroma) IV期：粥样斑块期 ( atheroma ) ( atheroma ) V期：纤维斑块期 : Va 型：
9、脂核、纤维帽 (fibroatheroma(fibroatheroma ) ) Vb 型：钙盐沉着 Vc 型：胶原、平滑肌细胞 VI期：复杂病变期： VIa 型：斑块破裂或溃疡 (complicated lesions) (complicated lesions) VIb 型：壁内血肿 VIc 型：血栓形成 15动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展LDLLDL被氧化修饰为被氧化修饰为Ox-LDL Ox-LDL 起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块 16动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬
10、化的发生发展血管内皮细胞表面内膜下胆固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)单核细胞/T淋巴细胞活化的血管内皮细胞ICAM-1 VCAM-1迁移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫细胞MCP-1IL-8IFN-募集淋巴细胞及单核细胞VSMCTGF-纤维帽脂质核心迁移的VSMC胶原血管腔早期斑块晚期斑块活化的血管内皮细胞Ox-LDLLOX-1血管内皮细胞表面内膜下胆固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)单核细胞/T淋巴细胞活化的血管内皮细胞ICAM-1 VCAM-1迁移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫细胞MCP-1IL-8IFN-募集淋巴细胞及单核细胞VSMCTGF-纤维帽脂质核心迁移的V
11、SMC胶原血管腔早期斑块晚期斑块活化的血管内皮细胞Ox-LDLLOX-1脂质条纹脂质条纹以巨噬细胞为主要成分以巨噬细胞为主要成分以平滑肌细胞为主要成分以平滑肌细胞为主要成分纤维脂质性斑块纤维脂质性斑块17易损斑块的形成易损斑块的形成薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血
12、TNF-IFN-斑块裂隙破裂薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块相对大的体积相对大的体积外向性（正性）重构外向性（正性）重构大的脂核（大的脂核（斑块体积的斑块体积的40%40%）多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）薄的纤
13、维帽（平滑肌和胶原纤维少）薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）新生血管增加新生血管增加 18动脉粥样硬化的病理生理动脉粥样硬化的病理生理 氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化 孤儿核受体与动脉粥样硬化孤儿核受体与动脉粥样硬化 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 脂肪酸与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化类胰蛋白酶与动脉粥样硬化 19? ?nNADPH氧化酶氧化酶n髓过氧化酶髓过氧化酶n细胞色素细胞色素P450n线粒体电子传递链线粒体电子传递链n过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐n黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶n血浆铜蓝蛋白血浆铜蓝蛋白n脂氧化酶：体内脂
14、氧化酶：体内/外外n中性粒细胞中性粒细胞n单核细胞单核细胞n巨噬细胞巨噬细胞n ECn SMCn成纤维细胞成纤维细胞氧化修饰为氧化修饰为Ox-LDLOx-LDLReactive Oxygen Specis (ROS)20O O2-2-O O2 2- -LDLLDL表面多不饱表面多不饱和脂肪酸双链和脂肪酸双链断裂断裂 ApoB ApoB氧化氧化共轭共轭双烯双烯修改修改LDLLDL表面结表面结构构交联交联LDLLDL表层表层LDLLDL不再被不再被LDL-RLDL-R识别识别转而被转而被SR-AISR-AI等受体识别等受体识别Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest
15、. 1991. 88, 1785-179221SRAICD36LOX-122Ox-LDL的致的致AS特性特性细胞毒作用：破坏内膜完整性细胞毒作用：破坏内膜完整性刺激刺激EC释放释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞组织巨噬细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞上调清道夫受体表达上调清道夫受体表达刺激单核细胞刺激单核细胞/巨噬细胞表达巨噬细胞表达IL-1 促进血管平滑肌细胞增殖促进血管平滑肌细胞增殖具有免疫原性具有免疫原性T细胞趋化因子细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性，影响斑块稳定性
16、 23Ox-LDLOx-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用对血管内皮细胞具有细胞毒作用 通过刺激通过刺激H H2 2O O2 2的产生，使内皮细胞减少的产生，使内皮细胞减少NONO合成合成 通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用 通过通过FasL-FasFasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡途径介导而导致内皮细胞凋亡 激活激活caspase-9caspase-9和和caspase-3caspase-3而导致内皮细胞凋亡而导致内皮细胞凋亡 通过通过LOX-1LOX-1受体水平抑制抗凋亡的受体水平抑制抗凋亡的bcl-2bcl-2蛋白和蛋
17、白和c-IAP c-IAP (inhibitory apoptotic protein)-1(inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，从而对调节细蛋白，从而对调节细胞凋亡。胞凋亡。24孤儿核受体孤儿核受体v其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。v是脂质代谢状况的是脂质代谢状况的“感应器感应器”，来参与或影响，来参与或影响ASAS的的发生和发展。发生和发展。v被配体激活后，与视黄酸受体被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoid X X(retinoid X receptor, RXRreceptor, RXR）形成异二聚体，后
18、者对靶基因进行）形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。汇点。25与与ASAS发生发展相关的孤儿核受体发生发展相关的孤儿核受体v 肝脏肝脏X X受体（受体（liver X receptors, LXRs)liver X receptors, LXRs)v 过氧化物酶体增殖物激活受体（过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)activated receptors, PPARs)
19、v 肝脏受体同源体肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)v 神经元来源的孤儿受体神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-1, (neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1)NOR-1)v 视黄酸受体相关孤儿受体视黄酸受体相关孤儿受体- - (retinoic acid-receptor-(retinoic acid-receptor-related orphan receptor, RORrelate
20、d orphan receptor, ROR ) )v 法尼酸法尼酸X X受体（受体（farnesoid X receptor, FXR)farnesoid X receptor, FXR)v 肝细胞核因子肝细胞核因子4 4 (hepatocyte nuclear factor 4(hepatocyte nuclear factor 4 , HNF4, HNF4 ) )26Science 2001 vol 294 p.186627LXRLXR与与ASAS28Nature Medicine 2004 vol 10 p.129PPARPPAR激动剂的抗动脉粥样硬化作用激动剂的抗动脉粥样硬化作用PP
21、ARPPAR激动剂的抗动脉粥样硬化作用激动剂的抗动脉粥样硬化作用胰岛素介导的糖摄取胰岛素介导的糖摄取内皮细胞功能内皮细胞功能甘油三酯甘油三酯细胞生长细胞生长HDLHDL细胞迁移细胞迁移小而致密的小而致密的LDLLDL炎症炎症逆向胆固醇转运逆向胆固醇转运循环循环PAI-1PAI-1游离脂肪酸游离脂肪酸血压血压TNF-TNF-脂联素脂联素NF-BNF-B活性活性 30PPARPPAR与与LXRLXRAjay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 16117131血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮细胞合成的因子参与过程效应PDGF
22、PDGFTGF-TGF- 肝素样糖胺聚糖（肝素样糖胺聚糖（Heparin-like GAGHeparin-like GAG）NONOEndothelinEndothelinAngiotension IIAngiotension IITFTFTrombomodulinTrombomodulinvWFvWFt-PAt-PAPAI-1PAI-1前列环素（前列环素（ProstacyclinProstacyclin）E-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1E-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1IL-1, IL-6, IL-8, M
23、CP-1, GM-CSFIL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF细胞增殖细胞增殖扩血管扩血管凝血凝血纤溶纤溶其他其他 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂32内皮功能障碍（内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction, Endothelium Dysfunction, EDED）在动脉粥样硬化的发病中的作用）在动脉粥样硬化的发病中的作用 1 1、内皮细胞最早期的致、内皮细胞最早期的致ASAS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。功能改变可能是
24、引起白细胞的黏着和黏附。 2 2、通透性的改变、通透性的改变 3 3、内皮细胞具有切应力反应性元件、内皮细胞具有切应力反应性元件, ,进一步整合血管壁的损伤应答反应。进一步整合血管壁的损伤应答反应。 4 4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡 5 5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。 6 6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺、内皮细胞还是一种结缔组
25、织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。 7 7、动脉粥样硬化斑块发展后期，、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDLOx-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用，对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃的主要原因之一。易于破溃的主要原因之一。33FFA：游离脂肪酸，：游离脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶：激素敏感脂肪酶LPL: 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶
26、CETP: 胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白HL: 肝脂肪酶肝脂肪酶IRS: 胰岛素抵抗综合症胰岛素抵抗综合症 血浆游离脂肪酸血浆游离脂肪酸 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 AS34类胰蛋白酶和动脉粥样硬化类胰蛋白酶和动脉粥样硬化 动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的50%50%以上的是一类以上的是一类四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（tryptasetryptase）
27、。）。 肥大细胞类胰蛋白酶在肥大细胞类胰蛋白酶在ASAS中的作用开始受到关注。中的作用开始受到关注。35TryptaseTryptase可能通过多个途径和环节促进可能通过多个途径和环节促进ASAS发生发展发生发展TryptaseTryptase可作为一个前炎症因子。可作为一个前炎症因子。36 TryptaseTryptase可以通过酶解细胞间连接而诱导血管内皮细胞和可以通过酶解细胞间连接而诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡。平滑肌细胞的凋亡。 TryptaseTryptase可通过酶解高密度脂蛋白（可通过酶解高密度脂蛋白（HDLHDL）颗粒，从而抑）颗粒，从而抑制脂质从动脉壁的移出。制脂质从动
28、脉壁的移出。 TryptaseTryptase可通过激活基质金属蛋白酶可通过激活基质金属蛋白酶MMPsMMPs而促进粥样斑块而促进粥样斑块纤维帽的降解，从而导致不稳定斑块的形成及急性血管事纤维帽的降解，从而导致不稳定斑块的形成及急性血管事件的发生。件的发生。 促进巨噬细胞泡沫化。促进巨噬细胞泡沫化。3738动脉粥样硬化实验模型动脉粥样硬化实验模型v高脂饲料喂养诱发的动物模型高脂饲料喂养诱发的动物模型 v物理损伤法物理损伤法 v免疫学方法免疫学方法 v人工突变建立的动物模型人工突变建立的动物模型 载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)E(ApoE)基因敲除鼠基因敲除鼠 低密度脂蛋白受体低密度脂蛋白受体(LDLR)(LDLR)基因敲除鼠基因敲除鼠 39
