1、 T T淋巴细胞淋巴细胞T LYMPHOCYTET淋巴细胞（淋巴细胞（T lymphocyte） 依赖胸腺发育的淋巴细依赖胸腺发育的淋巴细胞，胞，负责细胞免疫功能负责细胞免疫功能，参，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。挥辅助功能。外周血：约占淋巴细胞总数的外周血：约占淋巴细胞总数的65%65%75%75%；胸导管：高达胸导管：高达95%95%以上。以上。内容内容T T细胞的分化发育细胞的分化发育T T细胞表面分子及作用细胞表面分子及作用T T细胞亚群细胞亚群T T细胞的功
2、能细胞的功能第一节第一节 T T细胞的分化发育细胞的分化发育来自骨髓的祖来自骨髓的祖T细胞（细胞（T lineage progenitor, pro-T）从胸腺皮髓交界处进入胸腺；从胸腺皮髓交界处进入胸腺；pro-T细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发育成熟；育成熟；最终，发育成熟的最终，发育成熟的T细胞进入外周淋巴器官。细胞进入外周淋巴器官。胸腺微环境对于胸腺微环境对于T T细胞分化成熟的的重要性细胞分化成熟的的重要性在在分化早期，分化早期，T细胞经历祖细胞经历祖T细胞细胞
3、（pro-T cell）和前和前T细胞细胞（pre-T cell）。）。此时此时，胸腺细胞既不表达，胸腺细胞既不表达CD4，也不表达也不表达CD8，称为，称为双双阴性阴性(double negative, DN)T细胞细胞。pro-T期期链基因开始链基因开始重排。重排。pre-T细胞表面表达细胞表面表达pre-TCRpre-TCR由由链和链和pre-T链组成链组成没有没有TCR 链表达链表达CD3低表达低表达一、双阴性细胞时期一、双阴性细胞时期pre-T增殖增殖活跃开始活跃开始表达表达CD4和和CD8，形成形成CD4+CD8+双阳性双阳性（double positive, DP）T细胞细胞。链
4、基因发生重排，开始表达有功能性的链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。CD3表达水平逐渐升高表达水平逐渐升高。链重排抑制了链重排抑制了链的重排，使定向分化为链的重排，使定向分化为T细胞。细胞。TCR可以与自身肽可以与自身肽-MHC分子进行识别和结合分子进行识别和结合二、双阳性细胞时期二、双阳性细胞时期细胞细胞表面出现高密度表面出现高密度TCR和和CD3，并组成，并组成TCR/CD3复合体复合体。可以与自身肽。可以与自身肽-MHC结合结合双双阳性阳性T细胞经历阳性细胞经历阳性选择和选择和阴性选择过程，分阴性选择过程，分化为成熟的化为成熟的CD4+或或CD8+T细胞细胞，获得自身，获得自身MH
5、C限制性和自身免疫耐受，能限制性和自身免疫耐受，能识别抗原介导免疫应识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫答并参与调节免疫。T细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫疫器官。器官。三、单阳性三、单阳性T T细胞时期细胞时期四、阳性选择四、阳性选择 在胸腺皮质区发生的，双阳性在胸腺皮质区发生的，双阳性T细胞与胸腺上皮细胞递呈的自细胞与胸腺上皮细胞递呈的自身肽身肽-MHC/复合物复合物反应；反应；不能与不能与自身肽自身肽-MHC分子结合分子结合或亲和力过高的或亲和力过高的DP细胞被克隆清细胞被克隆清除（除（95%左右的细胞），左右的细胞），TCR与自身肽与自身
6、肽-MHC分子以适当的亲分子以适当的亲和力结合的和力结合的T细胞继续分化；细胞继续分化；若识别自身肽若识别自身肽-MHC-I类分子复合物，类分子复合物，DP细胞表面细胞表面CD8分子表分子表达水平增高，达水平增高，CD4分子表达水平降低甚至丢失，变成分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4-CD8+单阳性细胞；单阳性细胞；若识别自身肽若识别自身肽-MHC-II类类分子复合物，分子复合物，DP细胞表面细胞表面CD4分子分子表达水平增高，表达水平增高，CD8分子分子表达水平降低甚至丢失，变成表达水平降低甚至丢失，变成CD4+CD8-单单阳性细胞阳性细胞；结果：结果：获得自身获得自身MHC限制性限制性五
7、、阴性选择五、阴性选择在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽-MHC -MHC I/III/II分子复合物结合。分子复合物结合。能能与自身抗原肽与自身抗原肽-MHC-MHC分子复合物高亲和性结合的分子复合物高亲和性结合的SPSP细胞，则停止发育，不能结合的细胞，则停止发育，不能结合的SPSP细胞细胞则发育则发育为成熟的为成熟的T T细胞。细胞。结果结果: : 清除了自身清除了自身反应性反应性T T细胞克隆细胞克隆, , 产生自身耐受产生自身耐受- -中枢免疫耐受中枢免疫耐受
8、 V区基因区基因TCR的的链链 V、D、J基因基因TCR的的链链 V、J基因基因 C区基因区基因 位于位于V区的下游区的下游六、六、TCR胚系基因结构及其重排胚系基因结构及其重排第二节第二节 细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 TCR-CD3复合体复合体辅助辅助受体受体CD4和和CD8分子分子 协同协同刺激刺激分子分子丝裂原受体丝裂原受体其他其他表面表面分子分子一、一、TCR-CD3复合体复合体TCRTCR类型：类型：TCRTCR、TCRTCR功能：功能：特异识别特异识别MHCMHC分子提分子提呈的抗原肽（呈的抗原肽（3 3个个CDRCDR）CD3 CD3 构型：构型：和和免疫受体酪
9、氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAMbased activation motif, ITAM）功能：转导功能：转导T T细胞活化的第细胞活化的第一信号一信号TCRTCR与与CD3CD3分子以非共价键形式结合分子以非共价键形式结合功能：是功能：是T T细胞识别抗原和转导信号细胞识别抗原和转导信号的主要单位。的主要单位。TCRTCR特异识别由特异识别由MHCMHC分子提呈的抗原肽，而分子提呈的抗原肽，而CD3CD3转转导导T T细胞活化的第一信号。
10、细胞活化的第一信号。 TCR抗原肽MHCT细胞抗原提呈细胞CD4 65%左右的外周血左右的外周血T细胞表达细胞表达单链，胞外区单链，胞外区4个个Ig样区样区与与MHC II类分子类分子 2非多态区结合非多态区结合CD4+T细胞分为辅助性细胞分为辅助性T细胞（细胞（Th）和调）和调节性节性T细胞（细胞（Treg）CD8 35%左右的外周血左右的外周血T细胞表达细胞表达异二聚体，胞外区各异二聚体，胞外区各1个个Ig样区样区与与MHC I类分子类分子 3非多态区非多态区结合结合CD8+T细胞：细胞毒性细胞：细胞毒性T细胞（细胞（CTL）二、CD4和CD8 分子 CD4CD4和和CD8CD8分子是分子
11、是T T细胞的辅助受体分子细胞的辅助受体分子 CD4CD4和和CD8CD8分子参与分子参与TCRTCR活化信号的转导活化信号的转导Cellular and Molecular Immunology, 7th EditionCD4是是HIV包膜糖蛋白包膜糖蛋白gp120受体受体三、协同刺激分子三、协同刺激分子CD28 B7家族家族CTLA-4 B7家族家族ICOS B7家族家族PD-1 PD-L1/PD-L2CD2(LFA-2) -CD2或绵羊红细胞或绵羊红细胞CD45 CD22CD40L CD40LFA-1 ICAM-1 T细胞细胞 靶细胞或靶细胞或APC细胞细胞初始初始T T细胞完全活化需细
12、胞完全活化需双信号双信号：第一信号：第一信号：TCRTCR识别识别APCAPC或靶细胞提呈的抗原肽或靶细胞提呈的抗原肽 -MHC-MHC分子复合物，分子复合物，CD3CD3向胞内转导向胞内转导第二信号：协同刺激信号第二信号：协同刺激信号1、CD28 表达：表达：90%CD4+T细胞、细胞、50% CD8+ T细胞细胞 配体：配体：B7-1（CD80）和）和B7-2（CD86） 作用：胞内区含作用：胞内区含ITAM基序，参与传递基序，参与传递T细胞活化的第细胞活化的第二条信号二条信号 2、 CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,
13、又名又名CD152） 表达：活化的表达：活化的T细胞细胞 配体：配体：B7分子，亲和力显著高于分子，亲和力显著高于CD28 胞内区含有胞内区含有ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM) 作用：与作用：与B7分子结合分子结合抑制抑制T细胞活化信号转导细胞活化信号转导3、ICOS（inducible costimulator，又名，又名CD278） 表达：活化的表达：活化的T细胞细胞 配体：配体：ICOS-L 作用：在作用：在CD28后起调节活化后起调节活化T细胞产生细胞因子，促进细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖细胞增殖4
14、、PD-1 (programmed death 1) 表达：活化的表达：活化的T细胞细胞 配体：配体： PD-L1 和和 PD-L2 。 作用：抑制作用：抑制T、B细胞的增殖及细胞因子的释放，细胞的增殖及细胞因子的释放， 参与外周免疫耐受的形成参与外周免疫耐受的形成5、CD2 （LFA-2即淋巴细胞功能相关抗原即淋巴细胞功能相关抗原2 ） 又称绵羊红细胞受体（又称绵羊红细胞受体（E受体）受体）表达：表达：95%成熟成熟T细胞、细胞、50-70%胸腺细胞、胸腺细胞、 部分部分NK细胞细胞配体：配体： LFA-3 （ CD58 ）作用作用介导介导T细胞与细胞与APC间粘附；间粘附；为效应为效应T细
15、胞提供活化信号细胞提供活化信号CD2抗体与抗体与CD2结合可旁路激活结合可旁路激活T细胞细胞玫瑰花环实验玫瑰花环实验6、CD45 （白细胞共同抗原，（白细胞共同抗原，leukocyte common antigen, LCA）表达：所有白细胞表达：所有白细胞异构体：异构体： 单链，单链，4种异构体（种异构体（CD45RA, CD45RB, CD45RC, CD45RO）CD45RA：初始：初始T细胞细胞CD45RO：活化或记忆性：活化或记忆性T细胞细胞作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导 7、CD40L (CD154，TNFSF) 表达：活化的表达：活化的CD4
16、+T细胞细胞 配体：配体： CD40 作用：促进作用：促进APC和和T细胞的活化；参与细胞的活化；参与B细胞应答细胞应答8、LFA-1 （Integrin家族家族） 配体：配体：ICAM-1（IgSF） 作用：介导粘附，参与作用：介导粘附，参与T细胞活化、增殖、分化、归巢细胞活化、增殖、分化、归巢CD58LFA-23535四、丝裂原（四、丝裂原（mitogen）结合分子）结合分子 丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，刺激刺激静止淋巴细胞转静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行化为淋巴母细胞并进行有丝分裂有丝分裂，可激活某一类淋巴细胞的，可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。全
17、部克隆。T细胞丝裂原细胞丝裂原：刀豆蛋白刀豆蛋白A（ConA）, 植物血凝素植物血凝素（PHA）, 商陆丝裂原（商陆丝裂原（PWM）B细胞丝裂原细胞丝裂原：脂多糖脂多糖/内毒素（内毒素（LPS），葡萄球菌蛋白），葡萄球菌蛋白A（SPA），商陆丝裂原（），商陆丝裂原（PWM）非特异性淋巴细胞多克隆激活剂非特异性淋巴细胞多克隆激活剂细胞因子受体（如细胞因子受体（如IL-2R）；）；FasL等等五、其它表面分子五、其它表面分子 根据活化阶段分类根据活化阶段分类 根据根据TCRTCR的组成分类的组成分类 根据辅助受体分子分类根据辅助受体分子分类 根据功能特征分类根据功能特征分类第三节第三节 T T细胞
18、的分类和功能细胞的分类和功能 初始初始T细胞细胞 naive T cell （Tn） 表达表达 ：CD45RA和和L-selectin等等 作用作用 ：参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应：参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应 效应效应T细胞细胞 effector T cell（Teff） 表达：高亲和力表达：高亲和力IL-2R、CD45RO等等 作用：发挥细胞免疫的主要细胞作用：发挥细胞免疫的主要细胞 记忆性记忆性T细胞细胞 memory T cell（Tm）表达：表达：CD45RO等等作用：介导再次细胞免疫应答作用：介导再次细胞免疫应答 一、根据活化阶段分类一、根据活化阶段分类初始
19、、效应和记忆初始、效应和记忆T T细胞的区别细胞的区别二、根据二、根据TCR组成分类组成分类T细胞细胞约占约占T细胞的细胞的9095%识别与识别与MHC分子结合的多肽分子结合的多肽是参与特异性细胞免疫的主要细胞是参与特异性细胞免疫的主要细胞T细胞细胞约占约占T细胞的细胞的510%，主要分布于皮肤和粘膜，多数，主要分布于皮肤和粘膜，多数为为CD4-CD8-双阴性双阴性T细胞；细胞；TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无子，无MHC限制性限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤主要功能：抗感染，抗肿瘤CD4+ T细胞细胞 外周血中占外周血中占65%识
20、别识别MHC II类分子提呈的类分子提呈的13-17个氨基酸残基的外个氨基酸残基的外源性抗原肽源性抗原肽分化为分化为CD4+ Teff细胞，包括辅助性细胞，包括辅助性T细胞和调节性细胞和调节性T细胞细胞CD8+ T细胞细胞 外周血中占外周血中占35%识别识别MHC I类分子提呈的类分子提呈的8-10个氨基酸残基的内源个氨基酸残基的内源性抗原性抗原肽肽分化为分化为CD8+ Teff细胞，主要是细胞毒性细胞，主要是细胞毒性T细胞，细胞，特特异性杀伤靶细胞异性杀伤靶细胞三、三、根据辅助受体分子分类根据辅助受体分子分类辅助性辅助性T细胞细胞 (helper T cell，Th)细胞毒性细胞毒性T细胞细
21、胞 (cytotoxic T cell，CTL或或Tc)调节性调节性T细胞细胞 (regulatory T cell，Treg)四、四、根据免疫效应功能分类根据免疫效应功能分类1、辅助性、辅助性T细胞（细胞（CD4+Th细胞）细胞）Th1细胞细胞 IL-12， IFN- 刺激刺激Th0细胞分化为细胞分化为Th1分泌分泌IL-2、IFN-、TNF-等等主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫Th2细胞细胞 IL-4和可溶性抗原是和可溶性抗原是Th0分化为分化为Th2的关键因素的关键因素分泌分泌IL-4、5、6、10等等主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生
22、虫感染主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫感染Th17细胞细胞 IL-6，TGF-，IL-23和和IL-1等参与其分化等参与其分化分泌分泌IL-17、IL-21、IL-22介导炎性反应和固有免疫介导炎性反应和固有免疫1、辅助性、辅助性T细胞（细胞（CD4+Th细胞）细胞）Th22细胞细胞主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复分泌分泌IL-22，IL-13和和TNF-Th9细胞细胞由由Th2经经TGF-和和IL-4诱导产生诱导产生分泌分泌IL-9与自身免疫病、过敏性炎性反应与自身免疫病、过敏性炎性反应相关相关Tfh细胞细胞（fol
23、icular B helper T cell，Tfh）位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性T细胞细胞分泌分泌IL-21，又称，又称Th21细胞细胞辅助辅助B吧在生发中心的存活、增殖和分化吧在生发中心的存活、增殖和分化2、细胞毒性、细胞毒性T细胞细胞 (cytotoxic T cell，CTL或或Tc) CD8+ Teff识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽-MHC I分子复合物分子复合物作用作用通过释放穿孔素通过释放穿孔素(perforin)、颗粒酶、颗粒酶(Granzyme)、颗粒、颗粒溶溶解素解素 granulysin及淋巴毒素及淋巴毒素 LT对靶细胞特异性杀伤对靶细胞
24、特异性杀伤FasL/Fas结合结合,诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡THE KISS OF DEATHTHE KISS OF DEATH3、调节性、调节性T细胞细胞 (regulatory T cell,Treg)表型：表型： CD4+ CD25(IL- 2R 链链)+ Foxp3+介导免疫抑制作用：直接接触抑制；介导免疫抑制作用：直接接触抑制；TGF-，IL-10间接抑制间接抑制自然性自然性Treg（natural Treg cells，nTregs）又称胸腺又称胸腺Treg（tTreg），占外周血），占外周血CD4+T细胞的细胞的5-10%诱导性诱导性Treg（inducible Treg cel
25、ls，iTregs）又称适应性又称适应性Treg（aTreg），主要包括），主要包括Tr1和和Th3其他型其他型Treg CD8+ TregTreg直接抑制效应直接抑制效应T细胞细胞Treg通过抑制通过抑制APC间接抑制间接抑制T细胞活化细胞活化T细胞细胞 T细胞细胞T细胞细胞CD4+CD8CD4 CD8+杀伤性杀伤性T细胞细胞非特异性免疫非特异性免疫辅助性辅助性T细胞细胞调节性调节性T细胞细胞（Treg） Fundamental ImmunologyBalance = HealthTh1Th2TH3Il-2, TNF, IFN-IL-4, IL-10Imbalance = DiseaseTh
26、2Th3Il-2, TNF, IFNIL-4, IL-10Th1Suppression of NK cellsSuppression of Cytotoxic T cellsIncreased incidence of neoplasiaIncreased cellular viral infectionIncreased Ig productionIncreased eosinophil and mast cell degranulationAllergies, systemic autoimmunity, inflammation and painTh1Th2Th3Il-2, TNF, I
27、FNIL-4, IL-10Imbalance = DiseaseIncreased tissue specific autoimmunityIncreased parasitic infection小结小结T细胞在胸腺经历阳性选择和阴性选择发育成熟，细胞在胸腺经历阳性选择和阴性选择发育成熟，获得功能性获得功能性TCR表达、识别抗原的表达、识别抗原的MHC限制性限制性和自身耐受性和自身耐受性T细胞具有抗原识别受体（细胞具有抗原识别受体（TCR-CD3复合体）、复合体）、辅助受体分子（辅助受体分子（CD4或或CD8）和协同刺激分子）和协同刺激分子（CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1，CD40L等）等）等表面标志。等表面标志。T细胞时异质性群体，不同细胞时异质性群体，不同T细胞亚群具有不同细胞亚群具有不同的生物学特征和功能。的生物学特征和功能。
