1、 分次照射中的生物因素分次照射中的生物因素4R4R 1放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射 分次照射的治疗模式分次照射的治疗模式是是以时间时间剂量剂量因子对生物效应的影响和作用机制为基础的，通过调整每次照射的时间间隔和照射剂量，达到保护周围正常组织，并最大限度的杀灭肿瘤组织，获得最佳治疗效果。2放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射 放射治疗从一开始基本就是一种分次治放射治疗从一开始基本就是一种分次治疗的模式：疗的模式： 1896年1月29日芝加哥报道开始为一位乳腺癌病人进行了每天一次，共18次的治疗。 第一例单纯采用放射治疗治愈的肿瘤病人是一位49岁的患鼻根部基底细胞癌的妇女。治疗开始
2、于1899年7月4日共照射了99次。治疗30年后也没发现有残余病灶的证据，说明完全治愈了。3放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射 自20世纪30年代以来，以临床实践经验为基础建立起来的分次照射治疗方法(每周每周5 5次，次，每次每次2Gy2Gy)已被认为是标准方法。 长期大量的临床实践表明，这种方法基本上符合大多数情况下正常组织和肿瘤组织正常组织和肿瘤组织对射线反应差异的客观规律对射线反应差异的客观规律，起到了保护正常组织和保证一定肿瘤细胞群杀灭率的作用。4 分次照射中的生物因素（分次照射中的生物因素（4R4R） 放射损伤的修复放射损伤的修复(R Repair of radiation d
3、amage) 再群体化再群体化(R Repopulation) 细胞周期的再分布细胞周期的再分布(R Redistribution within the cell cycle) 乏氧细胞的再氧化乏氧细胞的再氧化(R Re-oxygenation of hypoxia cel5（一）（一）放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage) 1.细胞的放射损伤细胞的放射损伤 任何活体组织及细胞都会有其耐受剂耐受剂量量，人体正常组织也不例外，当肿瘤致死剂量超过了正常组织的耐受剂量时,治愈肿瘤将会使正常组织出现不可接受的放射损伤。 放射损伤的关键靶关键靶是DNA，造
4、成DNA链的断裂（SSBSSB和DSBDSB） 放射损伤概括为亚致死性损伤亚致死性损伤潜在致死潜在致死性损伤性损伤和和致死性损伤致死性损伤6放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage) 2.放射损伤的修复放射损伤的修复（1 1）亚致死损伤的修复亚致死损伤的修复(STD)(STD) 定义：定义：某一既定单次照射剂量分成间隔一定时某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次所观察到的存活细胞增加的现象间的两次所观察到的存活细胞增加的现象 。 7 放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage) 人体正常组织按照生物学特性
5、及对电离辐射的人体正常组织按照生物学特性及对电离辐射的不同反应性，分成早反应组织和晚反应组织不同反应性，分成早反应组织和晚反应组织。 早反应组织早反应组织 特点是：组织细胞更新快，照射后损伤表：组织细胞更新快，照射后损伤表现快，一般照射后现快，一般照射后2-32-3周表现出来，少数增殖快的组织照周表现出来，少数增殖快的组织照射后射后1-21-2天后就开始增殖。人体早反应组织有小肠、皮肤、天后就开始增殖。人体早反应组织有小肠、皮肤、黏膜、生殖细胞等。而大多数黏膜、生殖细胞等。而大多数肿瘤细胞肿瘤细胞由于多处于增殖期，由于多处于增殖期，其对射线反应类似于早反应组织。其对射线反应类似于早反应组织。
6、晚反应组织晚反应组织 特点是：细胞群体增殖很慢，增殖层的细特点是：细胞群体增殖很慢，增殖层的细胞在数周甚至胞在数周甚至1 1年或更长的时间内不进行增殖更新。人体年或更长的时间内不进行增殖更新。人体内晚反应组织有脑组织、脊髓、肾、肺、肝等。内晚反应组织有脑组织、脊髓、肾、肺、肝等。8 放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage) 早、晚反应对照射后的修复是有差异的早、晚反应对照射后的修复是有差异的。了解早反应组织和晚反应组织的修复机制了解早反应组织和晚反应组织的修复机制对肿瘤的放射治疗具有重要的临床指导意对肿瘤的放射治疗具有重要的临床指导意义。义。 早反
7、应组织（包括肿瘤组织）的修复主要是通过细胞的增殖增殖、再群体化再群体化。增殖期细胞对射线非常敏感，容易被杀死。而晚反应组织几乎无再增殖能力，主要依赖亚亚致死损伤的修复致死损伤的修复，亚致死损伤修复通过动物试验证明：两次分割照射间期应大于两次分割照射间期应大于6h6h，以利于亚致死损伤的完全修复。以利于亚致死损伤的完全修复。9放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage)图表分析图表分析：可以看出，晚反应组织曲线弯可以看出，晚反应组织曲线弯曲程度较大，在曲程度较大，在A A点剂量点剂量( (分次分次剂量小剂量小) )，射线对晚反应组织的，射线对晚反应组织的
8、效应比早反应组织小。效应比早反应组织小。当一次照射剂量较大时当一次照射剂量较大时(B(B点点) )，晚反应组织损伤比早反应组织晚反应组织损伤比早反应组织严重。严重。因此说随着分次照射剂量的增因此说随着分次照射剂量的增加，晚反应组织靶细胞存活率加，晚反应组织靶细胞存活率下降更剧烈。反之，随着分次下降更剧烈。反之，随着分次照射剂量减少，晚反应组织将照射剂量减少，晚反应组织将得到很大的保护。得到很大的保护。 10 放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of radiation damage)结论结论：（1）当分次照射时，与早反应组织相比，晚当分次照射时，与早反应组织相比，晚反应组织可以得到较
9、多的保护反应组织可以得到较多的保护。但是在分次但是在分次照射剂量较大时，对晚反应组织相对较为照射剂量较大时，对晚反应组织相对较为有害。有害。（2）为了获得最大的增强比，必须使晚反应为了获得最大的增强比，必须使晚反应组织完成亚致死性损伤的修复（组织完成亚致死性损伤的修复（SLDSLD）。因）。因此此超分割分次间隔应在超分割分次间隔应在6h6h以上。以上。（3）除了慢性增殖的肿瘤外除了慢性增殖的肿瘤外，用小剂量分割用小剂量分割照射较有利于治疗。照射较有利于治疗。11放射损伤的修复放射损伤的修复 ( (Repair of radiation damage) )影响亚致死性损伤修复的因素影响亚致死性损
10、伤修复的因素（1）射线性质射线性质 低低LETLET射线照射射线照射后细胞有亚致死性损伤和亚致死性损伤后细胞有亚致死性损伤和亚致死性损伤的修复；的修复；高高LETLET射线照射射线照射后细胞没有亚致死性损伤和亚致后细胞没有亚致死性损伤和亚致死性损伤的修复。死性损伤的修复。（2）细胞的氧合状态细胞的氧合状态 慢性乏氧慢性乏氧环境的细胞比环境的细胞比氧和状态好氧和状态好的细胞对亚致死损的细胞对亚致死损伤的修复能力差。伤的修复能力差。3）细胞增殖状态细胞增殖状态 未增殖未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复。的细胞几乎没有亚致死损伤的修复。12放射损伤的修复放射损伤的修复 (Repair of rad
11、iation damage)(2)(2)潜在致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复(PLD)(PLD) 定义：定义：指照射以后改变细胞的环境条件，因潜在指照射以后改变细胞的环境条件，因潜在致死性损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后致死性损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例的现象。细胞存活比例的现象。13放射损伤的修复放射损伤的修复 ( (Repair of radiation damage)潜在致死性修复的特点：潜在致死性修复的特点： 发生在照射后发生在照射后4-64-6小时。小时。 高高LETLET照射后，基本没有照射后，基本没有PLDPLD的修复。的修复。 分次照射剂量大小对分次
12、照射剂量大小对PLDPLD修复影响不大。修复影响不大。 G2G2期期.M.M期和活跃的期和活跃的G1G1期没有期没有PLDPLD修复修复。 主要发生在非增殖细胞群中，增加对射线的耐受主要发生在非增殖细胞群中，增加对射线的耐受量，减少靶细胞晚期损伤。量，减少靶细胞晚期损伤。14（二）再群体化（二）再群体化(Repopulation)概念：概念： 指损伤之后，组织的干细胞及子代细胞指损伤之后，组织的干细胞及子代细胞在机体调节机制的作用下，增殖，分化，在机体调节机制的作用下，增殖，分化，恢复组织原来形态的过程称再群体化。恢复组织原来形态的过程称再群体化。15再群体化再群体化(Repopulation
13、)在群体化的特点：在群体化的特点： 再群体化效应可以被再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失增殖层次细胞的缺失或或非增殖性非增殖性功能细胞层的缺失功能细胞层的缺失所启动。所启动。 照射照射或或使用细胞毒性药物使用细胞毒性药物，可启动肿瘤内存活的，可启动肿瘤内存活的克隆克隆源细胞源细胞，使之比照射或用药前分裂更快，能加速再群体化。，使之比照射或用药前分裂更快，能加速再群体化。 受照射组织的再群体化反应的受照射组织的再群体化反应的启动时间启动时间在不同组织之在不同组织之间是不同的，与放射治疗期间存活的间是不同的，与放射治疗期间存活的克隆源细胞克隆源细胞有关。有关。 常规分次放疗期间，大部分常规分次放
14、疗期间，大部分早反应组织早反应组织有一定程度的有一定程度的快速再群体化，而快速再群体化，而晚反应组织晚反应组织由于其生物学特性（由于其生物学特性（增殖慢增殖慢）一般认为不发生再群体化。一般认为不发生再群体化。16（三）细胞周期的再分布（三）细胞周期的再分布(Redistribution within the cell cycle) 细胞的放射敏感性随它们在周期内所处时相细胞的放射敏感性随它们在周期内所处时相的不同而不同。的不同而不同。 总的倾向：总的倾向： S S期的细胞（特别是晚期的细胞（特别是晚S S期）是最耐受最抗拒的期）是最耐受最抗拒的； G2G2和和MM期的细胞是最放射敏感的期的细胞
15、是最放射敏感的( (可能的原因是，G2期在分裂前没有充足的时间修复放射损伤) )。 周期放射敏感性的不同是分次照射的基础。周期放射敏感性的不同是分次照射的基础。17细胞周期的再分布细胞周期的再分布(Redistribution within the cell cycle)分次照射后细胞周期的再分布分次照射后细胞周期的再分布 照射后即刻所有细胞倾向于处在与照射前相同的照射后即刻所有细胞倾向于处在与照射前相同的相点，一些细胞会失去它们再繁殖的完整性，而相点，一些细胞会失去它们再繁殖的完整性，而保持再繁殖完整性的细胞在数量上倾向于保持再繁殖完整性的细胞在数量上倾向于S S期的最期的最多。多。 分次放
16、射治疗中，存在处于相对放射抗拒时相的分次放射治疗中，存在处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象。细胞向放射敏感时相移动的再分布现象。临床上：临床上：利用分次照射后细胞周期再分布的现象利用分次照射后细胞周期再分布的现象 有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果；但有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果；但如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则可能成为放射抗拒的机制之一。则可能成为放射抗拒的机制之一。18（四）乏氧细胞的再氧化（四）乏氧细胞的再氧化(Re-oxygenation of hypoxia cel）乏氧细胞乏氧细胞 临床实验已经
17、间接证明了人实体肿瘤实体肿瘤内有乏氧细胞的存在，并能影响放射效应。 实体瘤的生长需要不断的诱导血供，生成的新血管是原始性的，不能满足生长中肿瘤的需要，因此造成营养不良和供氧不足，乏氧细胞就存在其中，它是仍具有活力仍具有活力的。19乏氧细胞的再氧化乏氧细胞的再氧化(Re-oxygenation of hypoxia cel）乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合 研究表明：直径研究表明：直径1mm1mm的肿瘤是充分氧合的，的肿瘤是充分氧合的，超过这个大小便会出现乏氧现象。超过这个大小便会出现乏氧现象。 用大剂量单次照射肿瘤后，肿瘤内大多数用大剂量单次照射肿瘤后，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀
18、死，剩下放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。的那些活细胞是乏氧的。 照射后即刻的乏氧分数将会接近照射后即刻的乏氧分数将会接近100%100%，然，然后逐渐下降接近初始值，但再氧合后的最后逐渐下降接近初始值，但再氧合后的最终乏氧水平可以高于或低于照射前的值。终乏氧水平可以高于或低于照射前的值。20乏氧细胞的再氧化乏氧细胞的再氧化(Re-oxygenation of hypoxia cel）分次照射有利于乏氧细胞的再氧合分次照射有利于乏氧细胞的再氧合 分次照射中，由于肿瘤体积缩小，血液供应改分次照射中，由于肿瘤体积缩小，血液供应改善，使乏氧细胞变得接近血管，同时失去无限增善，使乏氧细胞变得接近血管，同时失去无限增殖能力的细胞氧耗量降低，有利于出现肿瘤细胞殖能力的细胞氧耗量降低，有利于出现肿瘤细胞的再氧合，这对提高放射治疗增敏比有益。的再氧合，这对提高放射治疗增敏比有益。 临床上，可采用分次放疗的方法是实体临床上，可采用分次放疗的方法是实体肿瘤的乏氧细胞不断氧合并逐步杀灭之肿瘤的乏氧细胞不断氧合并逐步杀灭之。21 Thank you Thank you ! !22
