1、 第十九章第十九章镇痛药镇痛药1第一节第一节概述概述 疼痛：疼痛：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。尤其是剧痛，还可引一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。 疼痛的分类：疼痛的分类：躯体痛、躯体痛、 内脏痛、内脏痛、 神经性痛神经性痛 疼痛的意义疼痛的意义 伤害性刺激伤害性刺激 多种疾病的症状多种疾病的症状2 疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据 镇痛
2、药的分类镇痛药的分类(1)阿片受体激动药阿片受体激动药吗啡、可待因、罂粟碱、哌吗啡、可待因、罂粟碱、哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等(2)阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药喷他佐辛、布托啡诺等喷他佐辛、布托啡诺等(3)其他镇痛药其他镇痛药曲马朵、布桂嗪、罗通定曲马朵、布桂嗪、罗通定中枢性镇痛药中枢性镇痛药 剧痛剧痛 解热、镇痛、抗炎药解热、镇痛、抗炎药 钝痛钝痛特点特点:镇痛时镇痛时,意识清醒意识清醒,其他其他感觉不受影响；镇痛作用大，感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于反复应用易于成瘾。3广义的镇痛药：广义的镇痛药： 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药
3、 非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药n本章介绍镇痛药本章介绍镇痛药： 阿片类镇痛药阿片类镇痛药 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药4第二节第二节阿片受体和内源性阿片肽阿片受体和内源性阿片肽阿片受体：阿片受体： （争论）药物作用特点与不同脑区药物作用特点与不同脑区阿片受体亲和力呈阿片受体亲和力呈高度相关性：高度相关性：5第三节第三节吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药67阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱n阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有含有20多种生物碱多种生物碱,如吗啡、可待因和罂粟碱。如吗啡、可待因和罂粟碱
4、。n阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药天赐良药”的美名。的美名。n1803年从阿片中提取年从阿片中提取 得到阿片生物碱吗啡得到阿片生物碱吗啡 的纯品。的纯品。8阿片阿片（为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁中的干燥物）吗（为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁中的干燥物）吗啡是其中最主要的生物碱（含量约啡是其中最主要的生物碱（含量约10-15%10-15%）。）。18061806年法年法国化学家泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分离得国化学家泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分
5、离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。后很快昏昏睡去；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（MorphusMorphus）的）的名字将这些物质命名为名字将这些物质命名为“吗啡吗啡”。18741874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（用（drug abusedrug abuse）9来源及化学吗啡的分子结构来源及化学吗啡的分子结构由四部分组成：由四
6、部分组成：保留四个双键保留四个双键的氢化菲核的氢化菲核( (环环A,A, B,B, C,D )C,D )；与菲核环与菲核环 B B 相稠合的相稠合的N-N-甲基哌甲基哌啶环；啶环；连接环连接环A A与环与环 C C 的氧桥；的氧桥；环一上的一个酚羟基与环环一上的一个酚羟基与环 C C 上上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱取代，则镇痛作用减弱10体内过程体内过程吸收：首过效应强，皮下注射吸收：首过效应强，皮下注射分布：广，少量透过血脑屏障分布：广，少量透过血脑屏障代谢：肝，代谢：肝，10%10%成为去甲吗啡成为去甲吗啡排泄：肾排泄：肾注意：注意：可透过
7、胎盘屏障可透过胎盘屏障111.1.中枢神经系统中枢神经系统(1)(1)镇痛、镇静镇痛、镇静(2)(2)抑制呼吸抑制呼吸 (3)(3)镇咳镇咳 (4)(4)其他中枢作用其他中枢作用2.平滑肌平滑肌 (1)(1)胃肠平滑肌胃肠平滑肌 (2)(2)胆道平滑肌胆道平滑肌3.3.心血管系统心血管系统吗啡有吗啡有强大选择性镇痛强大选择性镇痛作用，皮下注射作用，皮下注射5 510mg10mg即能明显减轻或消即能明显减轻或消除疼痛，但除疼痛，但意识意识及其他及其他感觉感觉不受影响不受影响。吗啡对。吗啡对各种疼痛都有效，而对各种疼痛都有效，而对持续性慢性钝痛的效力持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡大于间断
8、性锐痛。吗啡还有明显还有明显镇静镇静作用；并作用；并能消除由疼痛所引起的能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，因而显著提高绪反应，因而显著提高对疼痛的耐受性。对疼痛的耐受性。治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分。吗啡可降低呼吸中枢对CO2的敏感性，同时，对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用。吗啡吗啡抑制咳嗽中枢抑制咳嗽中枢，有，有镇咳作用。镇咳作用。吗啡可兴奋支配瞳孔吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，缩瞳孔括约肌收缩，缩瞳。瞳。针尖样瞳孔针尖样瞳孔为其为其中毒
9、特征。吗啡可引中毒特征。吗啡可引起恶心、呕吐。起恶心、呕吐。吗啡是镇痛药的代表，主要吗啡是镇痛药的代表，主要作用于中枢神经系统及胃肠作用于中枢神经系统及胃肠平滑肌。平滑肌。 吗啡提高胃肠平滑肌吗啡提高胃肠平滑肌张力，减少其蠕动。张力，减少其蠕动。吗啡可止泻及致便秘。吗啡可止泻及致便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压力明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。 吗啡扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压，其降压作用是由于它使中枢交感张力降低，外周小动脉扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗，因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关。吗啡抑制呼吸，使
10、体内CO2蓄积，故致脑血管扩张而颅内压增高。12免疫系统免疫系统 吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制抑制作用。这作用。这一作用在一作用在停药戒断症状期停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。的抑制可出现耐受现象。 其机理与激动其机理与激动受体有关，抑制受体有关，抑制T细胞增殖，抑制细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和巨噬细胞吞噬功能和NO释放。释放。 抑制抑制HIV蛋白诱导的免疫反应蛋白诱导的免疫反应 1319621962年，邹刚发现吗啡作用部位年，邹刚发现吗啡作用部位19731973年，提出并证实阿片受体年，提出并证实
11、阿片受体19741974年，受体分离，找到其拮抗药年，受体分离，找到其拮抗药脑内存在相应的内源性配体脑内存在相应的内源性配体, ,发现脑啡肽、发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等内啡肽、强啡肽等14 作用机制作用机制内源性内源性抗痛系统抗痛系统 脑啡肽神经元脑啡肽神经元 脑啡肽脑啡肽 阿片受体阿片受体 机机 制制：与不同脑区的阿片受体结合，模拟与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用痛作用 15含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可
12、能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；脑啡肽；SP：P物质物质16n. .镇痛镇痛：急性锐痛急性锐痛n 血压正常的心梗引起的心绞痛血压正常的心梗引起的心绞痛n 内脏绞痛内脏绞痛严重创伤严重创伤，烧伤，烧伤，战伤战伤须与须与解痉药阿解痉药阿托品托品合用合用17. .心源性哮喘心源性哮喘： 机制机制3.3.止泻止泻(1)(1)吗啡扩张外周血
13、管吗啡扩张外周血管, ,减低外周阻减低外周阻力力(2)(2)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，的敏感性，缓解急促浅表的呼吸缓解急促浅表的呼吸 (3)(3)中枢镇静作用利于消除恐惧情中枢镇静作用利于消除恐惧情绪绪, ,减轻心脏负担减轻心脏负担急、慢性消耗性急、慢性消耗性腹泻腹泻 阿片酊及阿片酊及复方樟脑酊常用复方樟脑酊常用181 1 治疗量吗啡治疗量吗啡2 2 耐受和成瘾耐受和成瘾3 3 急性中毒急性中毒眩晕，恶心，呕吐，便秘，眩晕，恶心，呕吐，便秘，排尿困难，胆绞痛，呼吸排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制抑制前者是长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需增加剂量才能达到原来的药效。后
14、者是指反复用药后，使用者对它们的产生依赖的特性。主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。用纳洛酮解救。19 可待因可待因codeine甲基吗啡甲基吗啡作作 用：用： 镇痛作用镇痛作用=1/12=1/12吗啡，镇咳作用吗啡，镇咳作用=1/4=1/4， 镇静作用弱，抑制呼吸作用轻镇静作用弱，抑制呼吸作用轻用用 途途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛 注意注意：可致依赖性：可致依赖性20哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁dolantindolantin） 药理作用与吗啡相似且弱药理作用与吗啡相似且弱临床应用临床应用 （1 1）镇痛）镇痛 替代吗啡替代吗啡 （2 2）心源性哮
15、喘）心源性哮喘 （3 3）麻醉前给药和人工冬眠）麻醉前给药和人工冬眠 （4 4）不用于止咳、止泻）不用于止咳、止泻21 美沙酮（美沙酮（methadonemethadone）口服与注射同样有效；口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是作用与吗啡相似，主要是受体激动药，受体激动药，临床可用于镇痛；临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒故临床常用于脱毒22芬太尼芬太尼（fentanylfentanyl） 镇痛作用镇痛作用= 100= 100吗啡吗啡芬太尼芬太尼+ +氟哌啶氟哌啶 神经安定镇痛术神经安定镇痛术阿法罗定（阿法罗定（al
16、phaprodine,anadolalphaprodine,anadol）短效，皮下注射短效，皮下注射10102020，5 5分钟起效，维持分钟起效，维持0.50.51 1小时，小手术小时，小手术23阿片受体的部分激动药，激动阿片受体的部分激动药，激动、受体，拮抗受体，拮抗受体，故不易产生药物依赖性；受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。血压升高。24第第五节五节阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药纳洛酮纳洛酮naloxone本身无明显药理效应及毒性本身无明显药理效应及毒性拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体与受体亲合力亲合力吗啡和脑啡肽吗啡和脑啡肽用于：用于：解救吗啡中毒解救吗啡中毒0.40.8mg药理工具药药理工具药纳曲酮纳曲酮naltrexone 25
