1、药物依赖性-药物毒理学主要内容主要内容基本概念基本概念生理学基础生理学基础致依赖性药物分类及特征致依赖性药物分类及特征药物依赖性机制药物依赖性机制药物依赖性评价药物依赖性评价1. 药物依赖性药物依赖性n“药物依赖性，也称药物成瘾药物依赖性，也称药物成瘾，是由精神活性，是由精神活性物质与机体长期相互作用造成的一种精神状态，物质与机体长期相互作用造成的一种精神状态，表现为强制性地连续不间断地用该药的行为和表现为强制性地连续不间断地用该药的行为和其他反应，目的是去感受该药物所产生的欣快其他反应，目的是去感受该药物所产生的欣快性精神效应，或是为了避免由于停药所引发的性精神效应，或是为了避免由于停药所引
2、发的戒断症状所带来的严重不适感。戒断症状所带来的严重不适感。n 药物依赖性又可进一步分为心里依赖性和生药物依赖性又可进一步分为心里依赖性和生理依赖性。理依赖性。 2心里依赖性心里依赖性n又称精神依赖性，它使人产生一种愉快和满足的又称精神依赖性，它使人产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性地或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，期性地或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以获得满足或避免不适感。以获得满足或避免不适感。n断药后一般不出现生理戒断症状。药物的精神依断药后一般不出现生理戒断症状。药物的精神依赖性是构成药物滥用倾向的
3、重要药理特性。赖性是构成药物滥用倾向的重要药理特性。 n又称身体依赖性（又称身体依赖性（physical dependencephysical dependence），是指），是指反复用药后，机体调整内稳态而出现的一种新的反复用药后，机体调整内稳态而出现的一种新的平衡状态，处于适应态的患者需要持续用药以维平衡状态，处于适应态的患者需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡被打破，将出现持这种平衡；一旦这种新的平衡被打破，将出现戒断综合征。戒断综合征。n中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危险。戒断综合征，它
4、使人非常痛苦，甚至有生命危险。4 4、戒断综合征：、戒断综合征： 是指机体在长期大剂量接触某种精是指机体在长期大剂量接触某种精神活性药物后，突然停止或减少用量或神活性药物后，突然停止或减少用量或应用受体拮抗剂所引起的一系列体征和应用受体拮抗剂所引起的一系列体征和症状。症状。生理学基础生理学基础一、精神活性物质急性作用的分子靶位一、精神活性物质急性作用的分子靶位阿片类激活阿片类激活G蛋白偶联的阿片受体蛋白偶联的阿片受体可卡因类抑制多巴胺转运体的重摄取而间可卡因类抑制多巴胺转运体的重摄取而间接激活多巴胺受体接激活多巴胺受体大麻类激活大麻类激活I型、型、II型大麻受体型大麻受体巴比妥类激活巴比妥类激
5、活GABAA受体受体苯丙胺类促进突触囊泡释放多巴胺和抑制苯丙胺类促进突触囊泡释放多巴胺和抑制多巴胺的重摄取而激活多巴胺受体多巴胺的重摄取而激活多巴胺受体致幻剂麦角乙二胺激活致幻剂麦角乙二胺激活5-HT2A受体受体生理学基础生理学基础二、精神活性物质依赖的神经环路二、精神活性物质依赖的神经环路中脑中脑-皮质皮质-边缘多巴胺奖赏系统是导致物质边缘多巴胺奖赏系统是导致物质依赖的关键部位，但机制不同。如阿片类通依赖的关键部位，但机制不同。如阿片类通过激活过激活GABA能中间神经元的阿片受体而抑能中间神经元的阿片受体而抑制制GABA能神经元的活动，使能神经元的活动，使VTA区区DA能神能神经元抑制，经元
6、抑制，NAc的的DA神经元活性增强。神经元活性增强。n 药物依赖性特征药物依赖性特征一、阿片类药物依赖性的特征一、阿片类药物依赖性的特征阿片（鸦片）类药物：阿片（鸦片）类药物：（1）鸦片；）鸦片；（2）吗啡等鸦片中提取的生物碱；）吗啡等鸦片中提取的生物碱；（3）吗啡衍生物海洛因；）吗啡衍生物海洛因；（4）人工合成的杜冷丁、美沙酮、镇痛新。）人工合成的杜冷丁、美沙酮、镇痛新。 阿片（鸦片）是罂粟的未成熟蒴果浆汁的干燥阿片（鸦片）是罂粟的未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有物，含有20多种生物碱，其中以下三种生物碱有多种生物碱，其中以下三种生物碱有临床药用价值：临床药用价值： 吗啡、可待因、罂粟碱吗啡、可
7、待因、罂粟碱 临床应用：镇痛、镇咳、心源性哮喘，止泻，临床应用：镇痛、镇咳、心源性哮喘，止泻， 心绞痛，心肌梗塞等。心绞痛，心肌梗塞等。 海洛因：毒品，即二乙酰吗啡海洛因：毒品，即二乙酰吗啡特征：特征：致欣快作用，使人情绪松弛、忘乎所以，渴求再致欣快作用，使人情绪松弛、忘乎所以，渴求再次用药。次用药。呼吸抑制、精神障碍、恶心呕吐等呼吸抑制、精神障碍、恶心呕吐等戒断综合征：戒断综合征： 停药停药8-128-12小时后出现不安、哈欠、流涕、流泪、小时后出现不安、哈欠、流涕、流泪、出汗、食欲缺乏、入睡困难等；出汗、食欲缺乏、入睡困难等； 停药后停药后2424小时左右症状加重，瞳孔散大、发冷小时左右症
8、状加重，瞳孔散大、发冷发热，同时出现呕吐、腹泻；发热，同时出现呕吐、腹泻； 停药停药3636小时症状达高峰，一周后症状缓解小时症状达高峰，一周后症状缓解 二、大麻类二、大麻类适量吸入或食用可产生宁静与欣快松弛的适量吸入或食用可产生宁静与欣快松弛的情绪改变。情绪改变。增加剂量可使人进入梦幻，出现幻觉与妄增加剂量可使人进入梦幻，出现幻觉与妄想，患者思维紊乱、焦虑不安。想，患者思维紊乱、焦虑不安。滥用成瘾后出现神情萎靡和表情呆滞、记滥用成瘾后出现神情萎靡和表情呆滞、记忆障碍等，同时伴有心率加快、血压增高忆障碍等，同时伴有心率加快、血压增高等心血管功能的改变。等心血管功能的改变。三、致幻剂三、致幻剂氯
9、胺酮氯胺酮滥用后出现幻觉、梦境、眩晕、运动功能滥用后出现幻觉、梦境、眩晕、运动功能障碍、恶心、呕吐、与环境分离感等中毒障碍、恶心、呕吐、与环境分离感等中毒反应。反应。四、苯丙胺类中枢兴奋药四、苯丙胺类中枢兴奋药吸食后情绪高昂、精力充沛、食欲减退、吸食后情绪高昂、精力充沛、食欲减退、并出现欣快感。并出现欣快感。滥用可引起中毒性精神病，表现为幻觉、滥用可引起中毒性精神病，表现为幻觉、妄想、焦虑、行为呆板等症状。妄想、焦虑、行为呆板等症状。停药后可表现为全身乏力、精神萎靡、抑停药后可表现为全身乏力、精神萎靡、抑郁等。郁等。五、中枢抑制药五、中枢抑制药苯二氮卓类n不当的治疗模式：不当的治疗模式： 失眠
10、或焦虑失眠或焦虑安眠药治疗安眠药治疗出现反跳性失出现反跳性失眠眠加大药物治疗加大药物治疗产生耐药性产生耐药性加大药加大药物治疗物治疗出现依赖性出现依赖性无法终止治疗。无法终止治疗。连续应用连续应用4 4个月以上即出现显著地依赖性个月以上即出现显著地依赖性停药停药3636小时出现戒断综合征，表现为焦虑小时出现戒断综合征，表现为焦虑、烦躁、头痛、心悸、失眠或噩梦等。、烦躁、头痛、心悸、失眠或噩梦等。六、可卡因类六、可卡因类具有兴奋作用具有兴奋作用明显欣快感，进而出现幻觉、妄想等精神明显欣快感，进而出现幻觉、妄想等精神障碍，甚至失去自我控制能力。障碍，甚至失去自我控制能力。停药后出现轻度戒断综合征，
11、出现疲乏、停药后出现轻度戒断综合征，出现疲乏、嗜睡、精神抑郁、心动过缓及过度摄食等嗜睡、精神抑郁、心动过缓及过度摄食等症状。症状。脑内有一种奖赏机制，在采取有利生脑内有一种奖赏机制，在采取有利生存和繁衍的行动后，可以给予一种愉快存和繁衍的行动后，可以给予一种愉快舒适的感受（舒适的感受（正性奖赏正性奖赏），促使人继续），促使人继续采取这种行动；如果遇到对生存和繁衍采取这种行动；如果遇到对生存和繁衍不利的情况，则给予痛苦和不舒适的感不利的情况，则给予痛苦和不舒适的感受，称为惩罚（受，称为惩罚（负性奖赏负性奖赏）。）。强化效应和奖赏系统的概念强化效应和奖赏系统的概念引起强化效应的药物（或刺激因子）引
12、起强化效应的药物（或刺激因子）称为称为强化因子强化因子。药物依赖性的突出表现是不能自我药物依赖性的突出表现是不能自我克制地追求毒品等依赖性药物，这克制地追求毒品等依赖性药物，这种药物引起的强制性行为称为种药物引起的强制性行为称为强化强化效应效应。根据强化效应性质分为：根据强化效应性质分为：正性强化因子，指能引起欣快或精神愉快正性强化因子，指能引起欣快或精神愉快舒适的感受的药物（或刺激），可引起用药舒适的感受的药物（或刺激），可引起用药者主动寻找这种药物（或寻求刺激）的强化者主动寻找这种药物（或寻求刺激）的强化效应。效应。负性强化因子，指能引起精神不快或身体负性强化因子，指能引起精神不快或身体不
13、适（如戒断症状）的药物（或刺激），促不适（如戒断症状）的药物（或刺激），促使用药者为避免这种不适而采取被动寻找这使用药者为避免这种不适而采取被动寻找这种药物（或寻求刺激）行为的强化效应。种药物（或寻求刺激）行为的强化效应。药物依赖性药物依赖性正性强化因子正性强化因子负性强化因子负性强化因子奖赏系统奖赏系统 :精神效应精神效应精神依赖性精神依赖性渴求渴求停药后的身体效应停药后的身体效应身身 体体 依依 赖赖 性性药物药物为什么会形成药物依赖性？为什么会形成药物依赖性？中脑边缘系统的中脑边缘系统的多巴胺神经通路多巴胺神经通路，可，可引起人的欣快等精神效应，即正性强引起人的欣快等精神效应，即正性强化
14、效应（奖赏效应），这是驱使滥用化效应（奖赏效应），这是驱使滥用者强迫性主动觅药行为的主要动力，者强迫性主动觅药行为的主要动力，也是形成也是形成精神依赖性精神依赖性的基础。的基础。吗啡、海洛因等药物刺激吗啡、海洛因等药物刺激蓝斑核去甲蓝斑核去甲肾上腺素系统肾上腺素系统，抑制去甲肾上腺素神，抑制去甲肾上腺素神经元放电，停药后该神经元放电增加，经元放电，停药后该神经元放电增加，引起戒断症状，是引起戒断症状，是身体依赖性身体依赖性的基础。的基础。去甲肾上腺素系统去甲肾上腺素系统蓝斑核蓝斑核(LC)起源于蓝斑的去甲肾上腺素能起源于蓝斑的去甲肾上腺素能弥散性调节系统。弥散性调节系统。功能牵涉到功能牵涉到注
15、意力、注意力、意识、意识、睡眠周期、睡眠周期、学习和记忆、学习和记忆、焦虑和疼痛、焦虑和疼痛、情绪、情绪、脑代谢。脑代谢。与身体依赖性有关的脑区：与身体依赖性有关的脑区：戒戒 毒毒 药药 自然戒断法：顺应性差；自然戒断法：顺应性差； 药物戒断法：顺应性好，主流。药物戒断法：顺应性好，主流。 西药戒毒：脱瘾药和镇静药；西药戒毒：脱瘾药和镇静药； 中药戒毒：根据不同药物的成瘾，中中药戒毒：根据不同药物的成瘾，中医辨证治疗；医辨证治疗；一、化学药戒毒药（西药戒毒药）一、化学药戒毒药（西药戒毒药）（一）阿片类（一）阿片类 阿片受体激动剂：缓解症状效果好，阿片受体激动剂：缓解症状效果好，不良反应少，本身
16、有成瘾的危害；不良反应少，本身有成瘾的危害； 非阿片受体激动剂：缓解症状效果相非阿片受体激动剂：缓解症状效果相对差，不良反应多，不会导致滥用。对差，不良反应多，不会导致滥用。1、美沙酮维持疗法、美沙酮维持疗法由来：由来：20世纪世纪60年代，美国医生年代，美国医生Dole和和Nyswander首先采用，直接原因是首先采用，直接原因是当时海洛因滥用在美国造成了严重的当时海洛因滥用在美国造成了严重的社会和公共卫生问题。社会和公共卫生问题。目标定位：社会功能的康复目标定位：社会功能的康复原原 理：理：（1）美沙酮和吗啡一样，也是阿片受体）美沙酮和吗啡一样，也是阿片受体的激动剂；的激动剂；（2）作用较
17、吗啡弱；）作用较吗啡弱；（3）作用时程长，消除缓慢，戒断症状）作用时程长，消除缓慢，戒断症状较轻；较轻；L-乙酰美沙酮乙酰美沙酮作用时间更长。作用时间更长。应用注意：应用注意： 因半衰期长，易产生药物累积，发因半衰期长，易产生药物累积，发生呼吸抑制，首剂剂量宜少。生呼吸抑制，首剂剂量宜少。2、阿片受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂 纳曲酮、希丙吗啡、纳美芬、纳洛酮纳曲酮、希丙吗啡、纳美芬、纳洛酮 阻断阿片受体，消除欣快特性；阻断阿片受体，消除欣快特性； 常用方法：常用方法：脱毒后纳曲酮维持脱毒后纳曲酮维持 （纳曲酮防复吸法）（纳曲酮防复吸法） 消除正性强化作用消除正性强化作用3、调节相关神经递子的药物
18、、调节相关神经递子的药物可乐定：可乐定： 原来治疗高血压，非阿片类脱毒治疗药；原来治疗高血压，非阿片类脱毒治疗药； 控制戒断综合征中的各种症状和体征；控制戒断综合征中的各种症状和体征； 副作用：体位性低血压；副作用：体位性低血压； 与多塞平或硝西泮合用治疗效果好。与多塞平或硝西泮合用治疗效果好。 4、 丁丙诺啡丁丙诺啡 阿片受体的激动剂和拮抗剂；阿片受体的激动剂和拮抗剂； 对拒绝美沙酮治疗和纳曲酮无效者也有效；对拒绝美沙酮治疗和纳曲酮无效者也有效；药物依赖性作用评价药物依赖性作用评价 作用于中枢的药物，尤其是麻醉药作用于中枢的药物，尤其是麻醉药品和精神药品的研制开发中，评价该品和精神药品的研制
19、开发中，评价该药的依赖性潜力，是毒理学评价中一药的依赖性潜力，是毒理学评价中一项不可缺少的内容。利用适宜的动物项不可缺少的内容。利用适宜的动物实验来评价新药的依赖性潜力，在卫实验来评价新药的依赖性潜力，在卫生部颁布的生部颁布的新药注册管理办法新药注册管理办法中中有明确的规定和技术要求。有明确的规定和技术要求。（一）生理依赖性实验方法 据新药所属类别不同，需进行以下据新药所属类别不同，需进行以下几方面试验几方面试验:镇痛药镇痛药: 自然戒断实验或替代实验自然戒断实验或替代实验及催促试验及催促试验镇静催眠药镇静催眠药: : 自然戒断实验或替代实验及诱导试自然戒断实验或替代实验及诱导试验验 镇痛药镇
20、痛药自然戒断试验自然戒断试验 催促试验催促试验替代实验替代实验吗啡型戒断吗啡型戒断症状分级症状分级轻轻度度中中度度重重度度极极重重小小鼠鼠催催促促试试验验大大鼠鼠催催促促试试验验镇静催眠药自然戒断实验自然戒断实验替代实验替代实验即即“交叉身交叉身体依赖性试体依赖性试验验”亦称亦称“单次剂量单次剂量抑制试验抑制试验”诱导试验诱导试验轻轻度度中中度度重重度度巴比妥类戒巴比妥类戒断症状分级断症状分级生理依赖性试验方法n1、小鼠跳跃试验（催促戒断试验）n(1)原理：短期内重复大剂量给药，然后注射阿片受体拮抗剂，如受试物属于阿片类药物，则动物发生跳跃反应，跳跃次数可反应依赖性程度。n(2)动物：健康小鼠
21、。n(3)实验步骤：药物剂量常按递增法，有时也配合采用恒量法，给药总量可按镇痛ED50的倍数计算。连续给药数天（根据药物镇痛作用的强弱确定给药时间），末次药后2h（以吗啡为例）腹腔注射纳络酮，观察30min内的跳跃动物数及跳跃次数，还可观察1h内的小鼠体重减轻程度。生理依赖性试验方法n2、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验）n(1)原理：阿片类药物的戒断症状出现后，大鼠体重减轻，但非阿片类镇痛药和镇静催眠药则无明显作用。阿片类戒断后大鼠体重急剧下降，以戒断后24-48h最明显，是考察阿片类身体依赖性的较好指标。n(2)动物：健康大鼠。n(3)实验步骤：自然戒断试验每天早、晚相同时间测定大鼠体
22、重，每次测重后按体重给药，每天2次，连续给药数周。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。末次给药后每隔一定时间测量体重1次，比较停药后不同时间的体重变化。生理依赖性试验方法n3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验）n(1)原理：阿片类药物都有基本相同的药理作用，给动物阿片类药物并使之产生身体依赖性后停药，代之以受试药，观察动物是否发生戒断症状。n(2)动物：健康大鼠。n(3)实验步骤：掺食法连续给以吗啡使动物产生身体依赖性，5天后以生理盐水、吗啡或不同剂量受试药代替，每8h给药1次，连续6次。替代前（基础值）及替代后每隔4h测定体重1次，计算各组大鼠的体重变化，比较替代药物组和吗啡
23、依赖组之间的差异。生理依赖性试验方法4、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验） (1)原理：大鼠对阿片类药物形成依赖性后停药或用拮抗剂催促，可发生戒断症状，易与同笼大鼠发生相互攻击（一般停药后72h最明显，24h时极不明显；具有间断性的特点，可连续几小时甚至几天）。 (2)动物：健康大鼠。（3)实验步骤：按递增剂量给药，连续数天，如有依赖性，则停药后大鼠出现体重减轻、摇体、眼睑下垂及扭体等戒断症状；此时如将大鼠同居一笼，则出现嘶叫、对阵和相互攻击现象，甚至受伤致死。一般于停药后第3天进行试验（将动物同居一笼），观察1h，记录对阵时程和嘶叫，以及攻击和互咬次数。生理依赖性试验方法n5、戒断症状的记分
24、评定（自然或催促戒断试验）n(1)原理：动物长期获得阿片类药物后，其中枢神经系统能产生一种适应状态，停药或注射拮抗剂后机体出现一系列生理干扰现象即戒断症状。对这些戒断症状的轻重程度进行综合评分即可判断药物的身体依赖性潜力。n(2)动物：常用大鼠和猴。其中阿片类药物在猴上的依赖性表现与人较接近，戒断症状比较明显且易于观察。n(3)实验步骤：按剂量递增法并配合恒量法给药，也可用拮抗剂纳络酮催促戒断。自然戒断或催促戒断后观察一系列戒断症状，根据戒断症状的严重程度和持续时间进行综合评分 自身给药实验：测定与精神依赖性自身给药实验：测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药物的觅潜力有关的重要指标，即对
25、药物的觅药行为和用药行为的药行为和用药行为的“强化效应强化效应”条件性位置偏爱实验条件性位置偏爱实验药物辨别实验药物辨别实验（二）心理依赖性试验方法心理依赖性试验方法n1、自身给药试验n(1)原理：药物的精神依赖性可产生对该药的渴求，对觅药行为和用药行为具有强化效应。本试验模拟人的行为，通过压杆方式来获得药物，反映药物的强化效应，可信度较高且可进行定量比较。n(2)动物：常用大鼠和猴。n(3)实验步骤：动物麻醉后无菌条件下行静脉插管并用马甲背心固定，连接弹簧保护套及转轴，弹簧套内硅胶管与插管相连，转轴使动物在笼内能自由活动，转轴另一端与恒速注射泵及储药系统相连。术后常规抗感染，恢复4-7天后进
26、行踏板训练，使动物形成稳定的自身给药行为。试验过程中注意保持套管畅通。如药物具有强化效应，动物经过短期训练后产生稳定的自身给药行为，能自动踩压踏板接通注药装置将药物注入体内。心理依赖性试验方法n2、大鼠药物辨别试验n(1)原理：依赖性药物使人产生的情绪效应如欣快、满足感等，属于主观性效应。具有主观性效应的药物可以控制动物的行为反应，使之产生辨别行为效应。本试验可准确判断受试药是否属于阿片类药物，以及产生精神依赖性潜力大小。n(2)动物：常用大鼠。n(3)实验步骤：利用辨别试验箱和训练程序训练动物正确压杆，然后通过辨别训练训练动物产生稳定准确地辨别吗啡和生理盐水的能力。最后进行替代试验，以不同剂
27、量吗啡和受试药进行替代，观察压杆正确率与剂量之间的关系，做出剂量-效应曲线，求得药物辨别刺激的半数有效剂量。心理依赖性试验方法n3、条件位置偏爱试验n(1)原理：根据巴甫洛夫的条件反射学说，如果把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性条件刺激如某特定环境反复练习之后，后者便可获得奖赏特性。反复几次将动物给药后放在一个特定的环境中，如药物具有奖赏效应，则特定环境就会具有了奖赏效应的特性，动物在不给药的情况下依然有对此特定环境的偏爱。n(2)动物：常用雄性大鼠或小鼠。n(3)实验步骤：n试验装置为黑、白两个互通的盒子，中间有可活动的隔板隔开。动物每天上午、下午（或隔天）分别给受试药和生理盐水各一次，给生理盐水后将动物放入一侧盒子，给药后动物放入另一侧盒子，每次在盒中停留30-40min，连续训练5天。第6天在固定时间不给药的情况下将动物放在黑、白盒之间的活动台上，同时用隔板将黑、白盒半隔开。以动物爬到盒底的瞬间开始计时，记录15min内动物分别在两盒内停留的时间。心理依赖性试验方法n4、行为敏化试验复习题4. 依赖性药物分类及其代表药物
