1、苯海拉明Diphenhydramine1组胺组胺 外周系统l 外周系统中的组胺主要储存于肥大细胞l 抗体抗原反应引起肥大细胞细胞膜通透性改变l 组胺释放与受体结合产生生理病理效应l 免疫反应，炎症，气管平滑肌，胃酸分泌2组胺组胺 生理病理效应l 收缩支气管和胃肠道平滑肌l 松弛小血管平滑肌l 增加毛细血管通透性l 刺激胃酸分泌l 减慢房室传导，增加心肌收缩力3组胺组胺 免疫调节组胺诱导Th1细胞增殖 INF- 诱导炎症前细胞因子释放诱导巨噬细胞溶酶体酶释放影响粒细胞及成纤维细胞活性4组胺组胺 神经通路乳头状核细胞体神经元沿下丘脑轴皮层额面，颞面及其他大脑区域通过H1受体调节包括睡眠，能量，识别
2、及记忆，抗惊厥等5 中枢神经系统神经元胃黏膜壁细胞肥大细胞嗜碱粒细胞体内组胺来源体内组胺来源6组胺受体组胺受体l H1，H2，H3，H4四型受体l H1，H2亚型分布较广泛l 7次螺旋跨膜结构，G蛋白偶联受体7H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂治疗过敏反应减轻红斑，风团，瘙痒及流涕过敏性休克辅助治疗（不能代替肾上腺素）中枢作用治疗失眠镇静止痛晕动病8苯海拉明苯海拉明H1受体拮抗剂抗胆碱各种过敏晕动病镇静 术前催眠局部麻醉帕金森病 锥体外系反应9盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride10副作用副作用l常见的副作用：l嗜睡、口乾、头晕、镇静、鼻腔粘膜乾燥。l其它可能副作用
3、：l恶心、呕吐、食欲不振、便秘、头痛、肌肉无力、兴奋（儿童）、神经紧张、视觉模糊等。l较严重的副作用：l幻觉、失眠、皮肤起红疹或有青紫色瘀伤、呼吸困难、精神恍惚或沮丧、突然发烧、眼睛及皮肤发黄、发冷或喉咙痛、极端疲倦、精神极度兴奋等。11注意事项注意事项l禁忌症：对Diphenhydramine药物或其赋形剂成分过敏者。急性哮喘病患丶新生儿或早产儿丶以及哺乳妇女等不该使用此药。l嗜睡：Diphenhydramine会造成极大的嗜睡，除非已经适应了药物的作用，当开车或操作危险机械时，应该格外小心谨慎。酒精会增加此药的嗜睡作用，应当避免或限制饮酒。l皮试：在做皮肤过敏反应测试之前，应该先通知医师有
4、服用此药。因为Diphenhydramine的抗过敏作用，可能会干扰皮肤过敏的测试结果。12注意事项注意事项l光敏性：Diphenhydramine会增加皮肤对阳光的敏感性，如果在阳光下曝晒太久，有可能会导致皮肤过敏或灼伤，应该尽量避免阳光直接曝晒，并穿着长袖衣物，以保护皮肤。l小孩及老年人：对此药较为敏感，可能会引起噩梦丶不正常的兴奋，及情绪不安等等。老年人较易引起虚幻丶排尿困难丶头晕丶口舌乾燥丶低血压等等。l 其他：服药期间有便秘发生的话，就应该多食用蔬菜或水果等帮助消化的食物，并且在许可下，多做运动或多饮用水分。服用此药後也许会产生口渴，但是只要含一块冰块或糖果的话，应该可以减少此一副作
5、用。 13过量中毒过量中毒14怀孕及哺乳怀孕及哺乳l美国药管局(FDA)将此药归类为怀孕类别B级。l少量的药物会经由母乳到达婴儿体内，可能会造成新生儿过度的兴奋、紧张不安及睡眠不正常，同时，此药可能会降低母乳的产生。因此，喂奶的母亲应该使用其它的乳制品，以取代母乳。15药物改进药物改进l与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物结合成盐，如8-氯苯碱（Chlorotheophylline）l茶苯海明（又名晕海宁，乘晕宁，Dimenhydrinate）16药物相互作用药物相互作用l盐酸苯海拉明片可短暂影响巴比妥类药和磺胺醋酰钠等的吸收。l和对氨基水杨酸钠同用可降低后者血药浓度。l可增强中枢神经抑制药的作用。
6、17PropertyValueProbabilityHuman Intestinal Absorption+0.9898Blood Brain Barrier+0.9381P-glycoprotein substrateSubstrate0.6211P-glycoprotein inhibitor INon-inhibitor0.6632P-glycoprotein inhibitor IINon-inhibitor0.8381CYP2D6 substrateSubstrate0.8919CYP3A4 substrateSubstrate0.6173CYP2D6 substrateInhibi
7、tor0.8932CYP3A4 substrateNon-inhibitor0.934Predicted ADMET features of diphenhydramine18P糖蛋白对苯海拉明的影响糖蛋白对苯海拉明的影响：l P糖蛋白存在于小肠、大肠、胆小管、近曲小管、中枢神经系统内皮细胞、胎盘和肾上腺细胞中。P糖蛋白具有外排泵作用，对于药物的分布和排泄有重要影响。l 苯海拉明是P糖蛋白和CYP3A4的底物。l 葡萄柚汁会改变小肠上皮细胞上P糖蛋白和CYP3A4的行为，导致外排泵作用增强，代谢作用减弱。l BBB上的P糖蛋白决定了药物是否能进入中枢神经系统以及进入的量。l 二代组胺受体抑制剂
8、是P糖蛋白底物。19SubstrateEnzymesProductDiphenhydramineCytochrome P450 2C9Cytochrome P450 2C19Cytochrome P450 1A2Cytochrome P450 2D6N-DesmethyldiphenhydramineDiphenhydramineProstaglandin G/H synthase 1 (COX-1)Diphenhydramine N-glucuronideN-DesmethyldiphenhydramineCytochrome P450 2C9Cytochrome P450 2C19Cyto
9、chrome P450 2D6Cytochrome P450 1A2N,N-DidesmethyldiphenhydramineN,N-DidesmethyldiphenhydramineNot availableDiphenylmethoxyacetic acidMetabolism of diphenhydramine: Hepatic and Renal20CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后经胃肠吸收，23小时血药浓度达最高峰，维持46小时。蛋白结合率9899%，t1/2个体差异较大。极少部分以原形药物的形式从尿液中排出。绝大多数以代谢产物的形式通过尿液排出。2
10、4小时几乎完全消除。21代谢酶导致的药物相互作用：代谢酶导致的药物相互作用：苯海拉明通过CYP2D6代谢且是CYP2D6的弱效抑制剂，因此与CYP2D6底物同服会造成相应药物的药效增加。受体阻断剂：噻吗洛尔、卡维地洛抗抑郁药：氯丙咪嗪、帕罗西汀抗精神病药：硫利达嗪其他：可待因、右美沙芬、地西泮、美西律、昂丹司琼、文拉法辛等同样，同时服用CYP2D6抑制剂会导致苯海拉明血药浓度AUC的增加。强效抑制剂：导致血药浓度AUC增加5倍以上或清除率减少80%以上n 氟西汀n 帕罗西汀n 奎尼丁弱效抑制剂：导致血药浓度AUC增加1.252倍或清除率减少20%50%n 胺碘酮n 西咪替丁22Synthesi
11、s of Diphenhydramine HydrochlorideSynthesis of Diphenhydramine HydrochlorideRieveschl,1974From Analytical Profiles of Drug Substances vol.3Synthesis of Diphenhydramine HydrochlorideRieveschl,197423Rearrangement of Quaternary AmmoniumFrom Analytical Profiles of Drug Substances vol.324Decarboxylation
12、ReactionFrom Analytical Profiles of Drug Substances vol.325合成条件的优化合成条件的优化温度温度26合成条件的优化合成条件的优化溶剂配比溶剂配比27合成条件的优化合成条件的优化反应后处理反应后处理28组胺组胺lH1受体拮抗剂：将组胺中的咪唑环替换成了不同的芳环叔叔胺胺29组胺组胺l氨烷基醚类：将组胺中的咪唑环替换成Ar2CHOAr2CHO叔叔胺胺30苯海拉明有嗜睡性、中枢抑制作用，可以对其进行改造无嗜睡作用的抗H1受体特点：l极性大l脂溶性小l不易透过血脑屏障l对受体的选择性强现有的研究认为， 拮抗剂与 H 1 受体结合时能够与靶点口袋
13、内部 Asp107 中的碳酸根发生电性的相互吸引 ， 并和 Lys191形成氢键， 另外还能跟 Phe432、 Phe435 和 Trp158 之间形成相互作用苯海拉明改造苯海拉明改造31组胺与组胺组胺与组胺H1H1受体的结合方式受体的结合方式中间的是组胺可见，组胺相对组胺受体，非常小3233lH1受体拮抗剂分子均与H1受体蛋白模型具有较高的结合趋势。能够形成有效的氢键以及p、相互作用，从而实现与组胺之间的竞争。H1H1受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用343536l组胺与两类H1受体拮抗剂，由于其分子性质的差异，在与受体相互结合时产生的相互作用不尽相同。组胺的分子较小，极性较大， 因此在与H1
14、受体结合时，构型较多，相互作用以氢键为主。第一类拮抗剂（苯海拉明）由于分子极性相对较小，难以形成有效的氢键，但有电性的偶极相互作用存在， 配体与受体直接的结合作用以p、作用为主。而第二类拮抗剂由于分子极性较强，在与受体结合时， 不但存在p、作用，存在着有效的氢键作用。lH1受体结合位点口袋中的Lys191易与各类拮抗剂分子形成p相互作用， 而Tyr431中的酚羟基则易与无嗜睡作用的H1受体拮抗剂分子形成氢键。这些结合位点的发现将会有助于人们揭示过敏现象的本质，并寻找疗效更好、副作用更小的抗过敏药物。相互作用结论相互作用结论37l对于1 ,2, 4-三唑并喹唑啉酮类H1受体拮抗剂，生物活性随喹唑啉环上C-1位取代基R的不同而发生改变。l甲基乙基氢原子正丙基氯甲基l猜想对于苯海拉明，倘若进行结构修饰，可以参考同属于H1受体拮抗剂1 ,2, 4-三唑并喹唑啉酮类H1受体拮抗剂的特点。猜想猜想38l局麻作用：局麻药普鲁卡因的乙基胺结构与苯海拉明的乙基胺结构相同, 生物电子等排的类型也相似 ，故它们有相似的局麻作用l而离子型的苯海拉明带有正电荷的胺基能与膜内侧 Na+通道闸门边磷脂分子中带负电荷的磷酸基联成横桥结合, Na+通道结构发生改变, 使Na+通道失活, 闸门关闭其他方面的构效关系其他方面的构效关系39
