1、第十二章第十二章 细胞衰老和死亡细胞衰老和死亡Cellular aging and death 目的要求n了解细胞衰老和死亡的概念及生物学意义n初步掌握细胞衰老的特征n了解衰老机制n掌握细胞凋亡概念和特点 大多数细胞都要经历增殖、分化、衰老直至死亡的过程。n细胞衰老：细胞衰老：细胞对环境变化的适应能力减弱和维持细胞内环境的稳定能力降低,同时发生的形态结构的改变。第一节第一节 细胞的衰老细胞的衰老cellular aging一、细胞的寿命一、细胞的寿命n与增殖能力和分化程度密切相关n机体细胞分4类（细胞的寿命的角度）（一）恒久组织细胞恒久组织细胞n在机体出生后便永久失去了分裂能力, 但高度分化的
2、专业工作细胞。n主要包括：心肌、骨骼肌、骨、肾上腺髓质、肾髓质和神经细胞等。n衰老变化的特点特点是细胞的数量减少和细胞内结构发生变化。光镜照片显示人类心肌细胞（左）、骨骼肌细胞（中）和骨光镜照片显示人类心肌细胞（左）、骨骼肌细胞（中）和骨细胞（右）（细胞（右）（from C.Starr,1998)细胞寿命较长，可观察到衰老变化的现象，是研究细胞衰老的良好对象。（二）稳定组织细胞n在机体出生后便停止分裂、但终生保留分裂能力、具有较高分化程度的专业工作细胞。n主要包括皮肤结缔组织、呼吸道上皮、肾上腺皮质、肾皮质、唾腺细胞、胰腺及胰岛、胃壁和肝细胞。n这类细胞在正常情况下没有明显的衰老死亡，但最终也
3、将发生衰老和死亡。光镜照片显示人类呼吸道上皮（左）和皮下致密结光镜照片显示人类呼吸道上皮（左）和皮下致密结缔组织（右）（缔组织（右）（from C. Starr,1998)（三）更新组织细胞n有一定寿命的专业工作细胞。n主要包括皮肤的表皮、角膜、毛囊、口腔黏膜上皮、胃肠道上皮、精原细胞和造血细胞。n不同组织的更新速度不同,如小肠绒毛上皮的生命周期为25天,表皮细胞约12月。这类细胞寿命短，因而不发生衰老变化。光镜照片显示人类皮肤（光镜照片显示人类皮肤（from C.Starr,1998)（四）可耗尽组织细胞n是一种专业工作细胞,在机体一生的某一阶段逐渐减少,但得不到补充,最后消耗殆尽。n如卵巢
4、实质细胞二二、细胞衰老的特征 1细胞内水分减少，致使细胞脱水收缩，体积变小。2细胞色素颗粒沉积增多 ，如脂褐素也称老年色素，细胞衰老的特征3细胞器的衰老变化：（1）细胞膜的流动性降低（2）线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着年龄的增大而增大。（3）高尔基复合体的分泌功能与囊泡运输功能下降；溶酶体酶活性降低；内质网数量减少。（4）细胞核的变化：染色质固化，核膜内折。细胞衰老的特征4化学组成与生化反应的改变 (1)蛋白质合成的速度下降；(2)细胞内酶的活性与含量改变 如老年神经细胞内单氨氧化酶升高，硫胺素焦磷酸酶的活性减弱。三、细胞衰老的机制n关于细胞衰老的机制，曾先后提出过多种学说，
5、但至今尚无统一的认识。1自由基理论 n自由基是在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团，与其他物质反应夺取电子，引起一些极重要的生物分子失活，导致对细胞的结构和功能产生有害的生物学效应。 机体清除自由基的能力随龄的增加而下降，导致衰老。 2、遗传程序论n细胞的衰老是按照各自特定的程序和时间进行的；认为细胞的退化和衰老是由基因控制的，如退化基因(deg)和机械传感基因(mec)是控制神经细胞衰老的遗传因子。 衰老是遗传上的程序化过程，受特定基因控制。 n遗传基因的变异对衰老的发生影响极大，例如人类常染色体隐性遗传病早早老症老症8岁的早老症患者岁的早老症患者端粒与衰老n近年来，提出端粒 DNA序
6、列的缩短可能是细胞衰老的重要原因，人体细胞端粒长度随年龄增加而缩短。n发现端粒长度、端粒酶活性与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的“端粒钟”或“有丝分裂钟”学说细胞衰老其它学说n 如神经免疫网络说、 错误成灾说、 钙调蛋白学说等。第二节第二节 细胞凋亡细胞凋亡n正常的组织中，经常发生“正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。n人红细胞寿命120天，白细胞寿命只一天细胞死亡的鉴别n常用细胞活体染色方法进行鉴别，死亡细胞被台盼蓝染成蓝色 活细胞不着色n原因：细胞死亡时，细胞膜通透性发生改变，丧失原有功能及增殖能力一、细胞死亡的方式一、细胞死亡的方式细胞坏死 necrosis细胞凋亡 ce
7、ll apoptosis 也称细胞程序性死亡 （programmed cell death）（一）细胞坏死（一）细胞坏死（necrosis）：）：是由于某些外界因素，如局部缺血、物理、化学和生物因子的作用而产生的急性损伤所致，故称为病理性死亡。 被动 （一）细胞坏死（一）细胞坏死 necrosisn特征特征 细胞坏死细胞坏死n诱导因素诱导因素 强烈刺激强烈刺激n受累范围受累范围 成群细胞死亡成群细胞死亡n膜完整性膜完整性 早期即丧失早期即丧失n细胞体积细胞体积 增大肿胀增大肿胀n染色质染色质 稀疏成网状稀疏成网状n细胞器细胞器 肿张破坏肿张破坏n溶酶体溶酶体 破坏外溢破坏外溢n细胞形状细胞形状
8、 破裂成碎片破裂成碎片n基因组基因组DNA 随机降解随机降解n大分子合成大分子合成 不需要不需要n基因调控基因调控 无无n后果后果 引起炎症反应引起炎症反应n意义意义 病理死亡方式病理死亡方式细胞坏死细胞坏死 necrosisn细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程 。 主动n程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD） 是多细胞生物为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程 （二）细胞凋亡（二）细胞凋亡（ cell apoptosis ）2、细胞凋亡的过程n细胞连接消失，微绒毛消失；n细胞质密度增加，n核质浓缩成一个或几个大的团块，细胞核
9、进而裂解为碎块，形成凋亡小体，n凋亡小体很快被单核巨噬细胞吞噬。n凋亡的起始n细胞质密度增加n凋亡小体的形成n凋亡小体逐渐被吞噬细胞吞噬3、凋亡的特征n特征特征 细胞凋亡细胞凋亡 n诱导因素诱导因素 生理及弱刺激生理及弱刺激 n受累范围受累范围 单个细胞丢失单个细胞丢失 n膜完整性膜完整性 保持到晚期保持到晚期 n细胞体积细胞体积 减少、固缩减少、固缩 n染色质染色质 凝聚成半月形凝聚成半月形 n细胞器细胞器 无明显变化无明显变化 n溶酶体溶酶体 保持完整保持完整 n细胞形状细胞形状 形成凋亡小体形成凋亡小体 n基因组基因组DNA 有控降解有控降解 n大分子合成大分子合成 一般需要一般需要 n
10、基因调控基因调控 有有 n后果后果 不引起炎症反应不引起炎症反应 n意义意义 生理死亡方式生理死亡方式 apoptosis坏死细胞凋亡细胞4、细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞坏死与凋亡的形态区别 二、细胞凋亡形态学改变及生化特征二、细胞凋亡形态学改变及生化特征n细胞调亡有许多特定的形态学和生化特征 n主要： （1）调亡小体（2） DNA片段化（1）凋亡小体电镜观察凋亡细胞体积变小，细胞质浓缩。凋亡期的细胞核内染色质高度盘绕，出现许多称为气穴现象的空泡结构。细胞凋亡的晚期，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。 图15-8 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体） （2）DNA片段化n由核酸内
11、切酶将核小体间的连接DNA降解 n形成长度为180200bp整倍数的寡聚核苷酸片段 n在琼脂糖凝胶电泳中呈特征性的“梯状”条带1细胞色素c诱导0 h 2细胞色素c诱导1 h 3细胞色素c诱导2 h 4细胞色素c诱导3 h 5细胞色素c诱导4 h 6阴性对照 7Marker 细胞色素细胞色素c c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNADNA电泳图电泳图三、细胞凋亡的生物学意义和作用三、细胞凋亡的生物学意义和作用 1、在发育中，幼体器官的缩小和退化 n如蝌蚪尾巴的消失 n神经细胞数量的调节（约50凋亡，使神经细胞数量与需要神经支配的靶细胞数量相适应） n官腔结构形成，指（趾）、视网膜的发育等 2、成熟
12、个体中，组织细胞的自然、成熟个体中，组织细胞的自然更新更新 n如骨髓和肠中，每小时约有如骨髓和肠中，每小时约有10亿亿个细胞凋亡个细胞凋亡3.清除多余的、发育不正常的细胞（如大脑中没有正确连接的神经元） 4.清除对机体有害的细胞（如对自身抗原起反应的胸腺T细胞） 5.清除受损的、有癌前病变或受病毒等感染的细胞 四、细胞凋亡的调控基因四、细胞凋亡的调控基因 （一）ced基因家族 n线虫（caenorhabditis elegans，CE） n称细胞死亡变异基因（cell death abnormal，ced） n15个 （二）bcl-2家族n哺乳动物中 nbcl-2是一种癌基因 nbcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2, bcl-2）的缩写 n13种 （三）ICE基因家族n白细胞介素1转化酶（interleukin-1 converting enzyme, ICE）家族 n哺乳类中 nICE有5个成员 （四）p53基因 n抑癌基因（五）其它癌基因 n myc、jun、fos、myb、fas、bcr/abl等Key termsnCellular aging nnecrosisncell apoptosis思考题n什么是细胞衰老？有哪些特征？n何谓细胞凋亡？它与细胞坏死有什么区别？
