1、神经肌肉接头疾病 1神经肌肉接头简介神经肌肉接头简介一、定义一、定义 神经肌肉接头神经肌肉接头( (NMJ)NMJ)是指由运动神经末稍与肌膜是指由运动神经末稍与肌膜间构成的一种特殊突触结构，属于神经信号传递的间构成的一种特殊突触结构，属于神经信号传递的转换装置。转换装置。NMJNMJ将由神经轴突传来的神经冲动在突将由神经轴突传来的神经冲动在突触前膜处极为微小的电信号转化成为化学信号触前膜处极为微小的电信号转化成为化学信号( (乙乙酰胆碱酰胆碱) )并放大。乙酰胆碱通过突触间隙并与突触并放大。乙酰胆碱通过突触间隙并与突触后膜上乙酰胆碱受体结合，使突触后膜去极化，引后膜上乙酰胆碱受体结合，使突触后
2、膜去极化，引起肌肉的动作电位，产生肌肉收缩的效应。起肌肉的动作电位，产生肌肉收缩的效应。 2二、二、NMJNMJ的组成的组成1 1、突触前膜：运动神经末梢突入肌纤维的、突触前膜：运动神经末梢突入肌纤维的部分组成。突触前膜可再摄取乙酰胆碱，部分组成。突触前膜可再摄取乙酰胆碱，前膜内含有突触囊泡前膜内含有突触囊泡( (内含内含1 1万个乙酰胆碱分万个乙酰胆碱分子子) )。2 2、突触间隙：位于突触前膜与突触后膜之、突触间隙：位于突触前膜与突触后膜之间，内含乙酰胆碱酯酶。间，内含乙酰胆碱酯酶。3 3、突触后膜：由在神经末稍下叠成一系列、突触后膜：由在神经末稍下叠成一系列皱褶的肌膜组成，皱褶顶端密集分
3、布着乙皱褶的肌膜组成，皱褶顶端密集分布着乙酰胆碱受体。酰胆碱受体。3三、三、NMJNMJ的神经递质的神经递质1 1、乙酰胆碱、乙酰胆碱( (acetylcholine, ACh)acetylcholine, ACh)代谢代谢 胆碱乙酰基转移酶胆碱乙酰基转移酶胆碱胆碱+ +乙酰辅酶乙酰辅酶A-A-乙酰乙酰胆碱胆碱 胆碱酯酶胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱-胆碱胆碱+ +乙酸乙酸 4释放释放 相关离子：相关离子： 钙离子依赖性，每释放一个最小释放单位需进入钙离子依赖性，每释放一个最小释放单位需进入1-1-4 4个钙离子个钙离子 镁离子抑制释放。镁离子抑制释放。 释放方式：释放方式： 自发性自发性“最小释放
4、单位最小释放单位( (quantum)” quantum)” 性释放：可引性释放：可引起微小终板电位，不引起肌肉收缩。起微小终板电位，不引起肌肉收缩。 冲动依赖性冲动依赖性“最小释放单位最小释放单位” ” 性释放：可引起肌肉性释放：可引起肌肉动作电位及肌肉收缩。动作电位及肌肉收缩。 自发性非自发性非“最小释放单位最小释放单位” ” 性释放：仅有离子变化性释放：仅有离子变化无电位反应。无电位反应。52 2、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱受体( (acetylcholine recepor, AChR)acetylcholine recepor, AChR) 性质：细胞膜镶嵌糖蛋白性质：细胞膜镶嵌糖蛋白
5、分子量：分子量：25-3025-30KDKD 亚基：亚基：4 4类类5 5个亚基个亚基( ( 、 、 、 、 ) )组成，一个组成，一个乙酰胆碱受体有两个乙酰胆碱结合部位。乙酰胆碱受体有两个乙酰胆碱结合部位。3 3、乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱酯酶( (acetylcholine esterase, AChE)acetylcholine esterase, AChE) 性质：糖蛋白酶性质：糖蛋白酶 作用：水解乙酰胆碱作用：水解乙酰胆碱6四、突触药理四、突触药理1 1、作用于突触前膜：抑制乙酰胆碱的释放、作用于突触前膜：抑制乙酰胆碱的释放 钙、镁离子钙、镁离子 肉毒素肉毒素 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类
6、抗生素 - -银环蛇毒素银环蛇毒素2 2、作用于突触后膜：乙酰胆碱受体阻滞、作用于突触后膜：乙酰胆碱受体阻滞 筒箭毒筒箭毒 十甲季胺十甲季胺 眼镜蛇毒及眼镜蛇毒及 - -银环蛇毒素银环蛇毒素73 3、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂 氨甲酸酯类氨甲酸酯类( (可逆性可逆性) )：吡啶斯的明、新斯的：吡啶斯的明、新斯的明等明等 有机磷类有机磷类( (不可逆性不可逆性) )：杀虫剂：杀虫剂五、五、NMJNMJ处的疾病处的疾病1 1、按发病机制分类：、按发病机制分类： 中毒性中毒性( (有机磷中毒、肉毒杆菌中毒、毒蛇有机磷中毒、肉毒杆菌中毒、毒蛇咬伤咬伤) ) 免疫介导性免疫介导性( (肌无力综合征、
7、重症肌无力肌无力综合征、重症肌无力) ) 离子紊乱离子紊乱( (周期性麻痹、高镁血症周期性麻痹、高镁血症) )82 2、按受累部位分类、按受累部位分类突触前膜：肌无力综合征突触前膜：肌无力综合征突触间隙：有机磷中毒突触间隙：有机磷中毒突触后膜：重症肌无力突触后膜：重症肌无力9重症肌无力(Myasthenia gravis, MG)10 重症肌无力是重点累及神经重症肌无力是重点累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体体( (AChR)AChR)，主要由乙酰胆碱受体抗，主要由乙酰胆碱受体抗体体( (AChRAb)AChRAb) 介导、细胞免疫依赖介导、细胞免疫依赖性、
8、补体参与的神经肌肉接头处传性、补体参与的神经肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病递障碍的自身免疫性疾病。定 义11临床特点临床上，活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重临床上，活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的骨骼肌无力。的骨骼肌无力。电生理上，低频重复电刺激电生理上，低频重复电刺激( (RNS)RNS)波幅递减、波幅递减、微小终板电位降低，单纤维肌电图微小终板电位降低，单纤维肌电图 ( (SFEMG) SFEMG) 上上颤抖颤抖( (Jitter)Jitter)增宽。增宽。药理学上，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。药理学上，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。免疫学上，血清乙酰胆碱受体抗体增高。免疫学上，血清乙酰胆碱受
9、体抗体增高。免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜的皱免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦，乙酰胆碱受体减少。褶减少、变平坦，乙酰胆碱受体减少。12流行病学患病率：患病率： 50 50125/125/百万百万发病率：发病率：2 28/108/10万万发病年龄及性别：发病年龄及性别： 一个高峰是一个高峰是11114040岁的女性岁的女性 另一高峰为另一高峰为51517070岁的男性岁的男性13发病机制(一)一、自身免疫病的必备条件一、自身免疫病的必备条件 1 1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。并有其特
10、异的体液和细胞免疫应答。 2 2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。清其分子结构等。 3 3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。作疾病的被动转移。 4 4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。可致实验性动物模型。 5 5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。14发病机制(二)二、二、MGMG是一种自身免疫性疾病是一种自身免疫性疾病 1 1、自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上、自身
11、免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上的的AChRAChR，并有其相应的并有其相应的AChRAbAChRAb和被和被AChRAChR致敏的致敏的细胞及细胞及AChRAbAChRAb的细胞。的细胞。 2 2、已经从、已经从MGMG患者骨骼肌中提取和纯化出患者骨骼肌中提取和纯化出AChRAChR；其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基因工程的方法进行人工合成。因工程的方法进行人工合成。 3 3、用、用AChRAb AChRAb 或特异性免疫活性细胞可作被动转或特异性免疫活性细胞可作被动转移，包括由移，包括由MGMG患者向动物或动物相互间转移。患
12、者向动物或动物相互间转移。 4 4、用、用AChRAChR主动免疫动物可致主动免疫动物可致EAMGEAMG。 5 5、采用相应免疫措施可以防、治疾病。、采用相应免疫措施可以防、治疾病。15发病机制(三)三、三、AChRAbAChRAb在在MGMG发病中起主要作用发病中起主要作用808090%90%MGMG患者有患者有AChRAbAChRAb增高。增高。MGMG母亲血中母亲血中AChRAbAChRAb可通过胎盘传给胎儿可通过胎盘传给胎儿, , 致胎儿致胎儿发病。发病。用用MGMG患者血清，或患者血清，或AChRAChR可致可致EAMGEAMG。MGMG患者神经肌肉接头处病变区有患者神经肌肉接头处
13、病变区有IgGIgG和和C3C3免疫复合免疫复合物的沉积。物的沉积。16发病机制(四)四、细胞免疫依赖性四、细胞免疫依赖性MGMG患者骨骼肌的组织学检查有患者骨骼肌的组织学检查有“淋巴溢淋巴溢”。总总T T、ThTh细胞、记忆性细胞、记忆性T T细胞明显增高，细胞明显增高，NKNK细胞细胞明显降低。明显降低。sIL-2RsIL-2R高于正常。高于正常。MGMG患者胸腺中不仅有细胞，也有细胞，生患者胸腺中不仅有细胞，也有细胞，生发中心的外层为细胞。发中心的外层为细胞。AChRAChR反应性细胞可致反应性细胞可致EAMGEAMG的被动转移。的被动转移。17发病机制(五)五、补体参与免疫发病机制五、
14、补体参与免疫发病机制MGMG活动期血清中补体含量减少，且其程度与临活动期血清中补体含量减少，且其程度与临床肌无力的严重度一致。床肌无力的严重度一致。突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积。的免疫复合物沉积。MGMG患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动转移不能成功。转移不能成功。18发病机制(六)六、六、MGMG是一种泛化的自身免疫病是一种泛化的自身免疫病尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、系可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合
15、征、系统性红斑狼疮。统性红斑狼疮。个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗体。体。19发病机制(七)七、免疫学异常的病因七、免疫学异常的病因尚不清楚，一般认为与遗传和环境因素有关。尚不清楚，一般认为与遗传和环境因素有关。遗传可能作为其内因。遗传可能作为其内因。外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。20发病机制(八)八、自身免疫启动的机制八、自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性
16、病毒感染使其上皮细胞变成具胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChRAChR的抗的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的产生的抗体也抗骨骼肌上的AChRAChR，于是启动自于是启动自身免疫。身免疫。21 病理学 肌肉本身的变化不是很明显。肌肉本身的变化不是很明显。50%50%的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。最突出的改变在神经肌肌坏死。最突出的改
17、变在神经肌接头处，电镜下见突触后膜皱摺减接头处，电镜下见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。22 临床表现 发病年龄：发病年龄：4040岁以前女性多见；中年以岁以前女性多见；中年以后男性多见，后男性多见，50-6050-60岁的患者多合并胸腺岁的患者多合并胸腺瘤且男性居多。瘤且男性居多。 诱因：多为感染、精神创伤、过劳、妊诱因：多为感染、精神创伤、过劳、妊娠、分娩等。娠、分娩等。 起病方式：大多数隐袭发病。起病方式：大多数隐袭发病。 首发症状：眼肌无力。首发症状：眼肌无力。23 临床表现 大致受累肌顺序：眼外肌头面部肌肉大致受累肌顺序：眼外肌头面部肌肉
18、咀嚼肌颈肌四肢近端肌远端肌及全咀嚼肌颈肌四肢近端肌远端肌及全身。身。 症状特征：活动后加重，休息后减轻（症状特征：活动后加重，休息后减轻（症症状状波动或波动或“晨轻暮重晨轻暮重”）。）。 危象：如本病侵犯呼吸肌出现呼吸困危象：如本病侵犯呼吸肌出现呼吸困难则称为危象，是致死的主要原因。难则称为危象，是致死的主要原因。 病程：少数发病后年内自然缓解，病程：少数发病后年内自然缓解，大多数迁延不愈，少数呈暴发起病。大多数迁延不愈，少数呈暴发起病。24MG危象 分三种情况分三种情况 肌无力危象；因抗胆碱酯药用量不足引肌无力危象；因抗胆碱酯药用量不足引起，药物试验可证实。起，药物试验可证实。 胆碱能危象：
19、因抗胆碱酯药过量所致，胆碱能危象：因抗胆碱酯药过量所致，临床表现类似于有机磷中毒。临床表现类似于有机磷中毒。 反拗性危象：对抗胆碱酯药不敏感所致。反拗性危象：对抗胆碱酯药不敏感所致。25重症肌无力-眼肌无力26重症肌无力-用新斯的明之前27重症肌无力-用新斯的明之后28上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布293031临床分型(Osserman) 型（眼肌型）：单纯眼外肌受累，但无其他肌型（眼肌型）：单纯眼外肌受累，但无其他肌群受累之临床和电生理所见。群受累之临床和电生理所见。 型（全身型）：有一组以上肌群受累，
20、主要累型（全身型）：有一组以上肌群受累，主要累及四肢，药物治疗反应好，预后好。及四肢，药物治疗反应好，预后好。 a a型（轻度全身型）：一般无咀嚼、吞咽、构型（轻度全身型）：一般无咀嚼、吞咽、构音困难。音困难。 b b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、构型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、构音困难。音困难。 型（重度激进型）：多于型（重度激进型）：多于6 6月内出现呼吸机麻月内出现呼吸机麻痹。痹。 型（迟发重症型）：起病型（迟发重症型）：起病6 6月以后出现呼吸麻月以后出现呼吸麻痹者属此型。痹者属此型。 型型( (肌萎缩型肌萎缩型) )：起病：起病6 6月内出现肌肉萎缩者。月内出现肌肉萎缩者
21、。32辅助检查(一) 1 1、乙酰胆碱受体抗体（、乙酰胆碱受体抗体（AChRAbAChRAb）：）：检出率为检出率为85-85-95%95%，约，约10-15%10-15%全身型全身型MGMG患者测不出。患者测不出。 2 2、纵隔、纵隔CTCT：胸腺增生或胸腺瘤。胸腺增生或胸腺瘤。 3 3、神经重复电刺激、神经重复电刺激( (RNS)RNS)：正常人低频重复电刺激正常人低频重复电刺激 ( (小于小于5 5Hz)Hz)，其波幅或面积衰减不应超过其波幅或面积衰减不应超过5-15%5-15%，高频，高频重复电刺激重复电刺激( (大于大于1010Hz)Hz)时其衰减不应超过时其衰减不应超过30%30%
22、。检测。检测的阳性率因的阳性率因MGMG型别不同而异：型别不同而异：型为型为17.2%17.2%，A A型型85.1%85.1%，B B型型100%100%。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好于停药于停药3-53-5小时后作此项检查。小时后作此项检查。 4 4、单纤维肌电图、单纤维肌电图( (SFEMG)SFEMG)：正常人颤抖为正常人颤抖为15-2015-20ss，若超过若超过5555ss为颤抖增宽。检测的阳性率为为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。33辅助检查(二) 5 5、腾喜龙实
23、验：适应于各类肌无力危象的鉴别诊、腾喜龙实验：适应于各类肌无力危象的鉴别诊断。断。 (1) (1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含实验方法：腾喜龙（每安瓿含1010mgmg），），先静先静脉注射脉注射2 2mgmg；若无不良反应，则于若无不良反应，则于3030秒内将剩余秒内将剩余8 8mgmg注入。注入。 (2) (2)结果判断：若为肌无力危象结果判断：若为肌无力危象( (myasthenic myasthenic crisis)crisis)，则呼吸机无力于则呼吸机无力于0.50.51 1分钟内好转，分钟内好转，4 45 5分钟后又复无力。若为胆碱能危象分钟后又复无力。若为胆碱能危象( (chol
24、inergic cholinergic crisis)crisis)，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象性危象( (brittle crisis)brittle crisis)，则无反应。则无反应。34辅助检查(三) 6 6、甲基硫酸新斯的明实验、甲基硫酸新斯的明实验 (1) (1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.01.51.5mgmg，儿童剂量酌减儿童剂量酌减(10(101212岁：岁：2/32/3成人量；成人量；7 79 9岁：岁：1/21/2；3 36 6岁：岁：1/31/3；33岁：岁：1/4)1
25、/4)。为消除。为消除其其MM胆碱系副作用，可同时注射阿托品胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.50.51.01.0mgmg。 (2) (2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项指标在用及用药后每指标在用及用药后每1010分钟测定一次，每分钟测定一次，每1010分钟记分钟记录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每项求出注射后项求出注射后6 6次记录值的均值。其中外展内收露白次记录值的均值。其中外展内收露白( (mm)mm)、睑裂大小睑裂大小( (mm)mm)、上睑疲劳试验上睑疲劳试验( (秒秒) )、上肢
26、、上肢疲劳试验疲劳试验( (秒秒) )、下肢疲劳试验、下肢疲劳试验( (秒秒) )左右侧分别记分。左右侧分别记分。35辅助检查(四) (3)(3)观测指标观测指标 上睑疲劳试验上睑疲劳试验( (秒秒) ) 睑裂大小睑裂大小( (mm)mm) 外展内收露白外展内收露白( (mm) mm) 上肢疲劳试验上肢疲劳试验( (秒秒) ) 下肢疲劳试验下肢疲劳试验( (秒秒) ) 复视记分复视记分 (4) (4) 判定界值判定界值指指 标标 阴性阴性 可疑阳性可疑阳性 阳性阳性上睑疲劳试验上睑疲劳试验( (s)s)11.4 11.4 11.411.4 22.822.8平视睑裂平视睑裂( (mm)mm)1.
27、2 1.2 1.21.2 2.32.3外展、内收露白外展、内收露白( (mm)1.2 mm)1.2 1.21.2 2.32.3上肢疲劳试验上肢疲劳试验( (s)s)13.7 13.7 13.713.7 27.527.5下肢疲劳试验下肢疲劳试验( (s)s)16.0 16.0 16.016.0 32.032.0复视评分复视评分 0.7 0.7 0.70.7 1.41.436辅助检查(五) (5)(5)药理学试验的注意事项药理学试验的注意事项 餐后餐后2 2小时行此试验。小时行此试验。 有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。 服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药服用胆碱酯酶抑制剂者
28、，应在服药2 2小时后行此小时后行此实验。实验。 晚期、严重病例，可因神经肌肉接头处突触后晚期、严重病例，可因神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性。膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性。37诊断要点 1 1、活动后加重、休息后减轻、活动后加重、休息后减轻( (晨轻暮重晨轻暮重) )的骨骼肌无的骨骼肌无力。力。 2 2、疲劳试验及药理学实验阳性。、疲劳试验及药理学实验阳性。 3 3、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维肌电图（肌电图（SFEMGSFEMG）抖颤抖颤( (jitter) jitter) 明显增宽。明显增宽
29、。 4 4、血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。、血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。 5 5、神经肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、神经肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。 6 6、胸腺的影像学检查：、胸腺的影像学检查：MGMG病人可伴胸腺病变，如病人可伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或胸腺增生等。胸腺肿瘤或胸腺增生等。38临床评分法(许贤豪) 既能包括常见受累肌群的肌无力情况，又能反映既能包括常见受累肌群的肌无力情况，又能反映受累肌群的肌无力严重程度。受累肌群的肌无力严重程度。临床绝对评分法临床绝对评分法 将肌群分为组，每组肌群均按其肌
30、无力严重程将肌群分为组，每组肌群均按其肌无力严重程度分为等分制记分，为正常，为肌无力最度分为等分制记分，为正常，为肌无力最重、完全不能动。重、完全不能动。39 1 1、上睑无力计分：病人平视正前方，观察、上睑无力计分：病人平视正前方，观察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别计分，共眼分别计分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准记分标准记分记分_ _ _ 11 111 1点点 10 102 2点点 9 93 3点点 8 84 4点点 7 75 5点点_40 2 2、上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，、上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视
31、，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下垂：记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑遮挡角膜以上睑遮挡角膜9 93 3点为标准，左、右眼分别计点为标准，左、右眼分别计分，共分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准（秒）记分标准（秒）记分记分_ _ _ 6060 31 3160 60 16 163030 6 61515 5 5_41 3 3、眼球水平活动受限计分：病人向左、右、眼球水平活动受限计分：病人向左、右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，左、右眼分别计分，共左、右眼分别计分，共8 8分。分。_绝对绝对 内收露白外展露白内收露白外展露白(
32、 (mm)mm)记分记分_ _ _ 2 2，无复视，无复视 4, 4,有复视有复视 4, 84, 8， 有复视有复视 8, 128, 12，有复视，有复视 12, 12, 有复视有复视 _42 4 4、上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录诱、上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录诱发出上肢疲劳的时间（秒），左、右侧分发出上肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共别计分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准（秒）记分标准（秒）记分记分_ _ _ 120120 61 61120120 31 31 60 60 11 11 30 30 0 0 10 10_43 5 5、下肢疲劳实验、下肢疲劳实验: : 病人取仰卧位
33、病人取仰卧位, , 双下肢同时双下肢同时屈髋、屈膝各屈髋、屈膝各9090。记录诱发出下肢疲劳的时间。记录诱发出下肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共（秒），左、右侧分别计分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准（秒）记分标准（秒）记分记分_ _ _ 120120 61 61120120 31 31 60 60 11 11 30 30 0 0 10 10_446 6、面肌无力的计分，共、面肌无力的计分，共4 4分。分。_绝对绝对 记分标准记分标准记分记分_ _ _ 正常正常 闭目力差，埋睫征不全闭目力差，埋睫征不全 闭目力差，能勉强闭上眼裂，埋睫征消失闭目力差，能勉强闭上眼裂，埋睫征消失 闭
34、目不能，鼓腮漏气闭目不能，鼓腮漏气 噘嘴不能，面具样面容噘嘴不能，面具样面容 _457 7、咀嚼、吞咽功能的计分，共、咀嚼、吞咽功能的计分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准记分标准记分记分 _ _ 0 0 能正常进食能正常进食 2 2 进普食后疲劳，进食时间延长，但不影响每次进食量进普食后疲劳，进食时间延长，但不影响每次进食量 4 4 进普食后疲劳，进食时间延长，已影响每次进食量进普食后疲劳，进食时间延长，已影响每次进食量 6 6 不能进普食，只能进半流质不能进普食，只能进半流质 8 8 不能进普食，只能通过鼻饲管进食不能进普食，只能通过鼻饲管进食_46 8 8、呼吸肌功能的评分，共、呼吸
35、肌功能的评分，共8 8分。分。_绝对绝对 记分标准记分标准记分记分_ _ _0 0 正常正常2 2 轻微活动时气短轻微活动时气短4 4 平地行走时气短平地行走时气短6 6 静坐时气短静坐时气短8 8 需用人工辅助呼吸机需用人工辅助呼吸机 _47 相对评分法相对评分法相对评分相对评分= =（治疗前总分治疗后总分）（治疗前总分治疗后总分）/ /治疗前总分治疗前总分48 1 1、首选：胸腺摘除，必要时，术后予以皮、首选：胸腺摘除，必要时，术后予以皮质类固醇冲击及加用其它免疫抑制剂。质类固醇冲击及加用其它免疫抑制剂。 2 2、次选：病情严重不能手术时，可予血、次选：病情严重不能手术时，可予血浆交换配合
36、皮质类固醇治疗，逐渐过渡到单浆交换配合皮质类固醇治疗，逐渐过渡到单用皮质类固醇治疗，等病情好转且稳定后行用皮质类固醇治疗，等病情好转且稳定后行胸腺摘除，术后维持原剂量，再酌情减量，胸腺摘除，术后维持原剂量，再酌情减量，于于2 24 4年内缓慢减量至停。年内缓慢减量至停。 3 3、三选：不能做胸腺摘除的重症肌无力、三选：不能做胸腺摘除的重症肌无力病人，给予皮质类固醇冲击治疗，同时加用病人，给予皮质类固醇冲击治疗，同时加用依木兰或环胞菌素依木兰或环胞菌素A A，以减少和减轻由于皮以减少和减轻由于皮质类固醇减量所引起的质类固醇减量所引起的“反跳现象反跳现象”。治疗方案（一）治疗方案（一）49 4 4
37、、四选：不能做胸腺摘除，又不能、四选：不能做胸腺摘除，又不能进行皮质类固醇治疗的患者考虑用依木兰进行皮质类固醇治疗的患者考虑用依木兰或环磷酰胺治疗。或环磷酰胺治疗。 5 5、五选：不能用上述治疗的患者可、五选：不能用上述治疗的患者可选用大剂量免疫球蛋白治疗，该治疗也可选用大剂量免疫球蛋白治疗，该治疗也可和上述治疗合用。和上述治疗合用。治疗方案（二）治疗方案（二）50免疫治疗方法简介免疫治疗方法简介 一、肾上腺糖皮质激素治疗一、肾上腺糖皮质激素治疗 ( (一一) )适应症适应症 1 1、单纯眼型重症肌无力患者。、单纯眼型重症肌无力患者。 2 2、病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除的重、病情恶化又不
38、适于或拒绝做胸腺摘除的重症肌无力患者。症肌无力患者。 3 3、胸腺摘除术后的重症肌无力患者。、胸腺摘除术后的重症肌无力患者。 51( (二二) )冲击治疗方法冲击治疗方法 A.A.甲基强的松龙甲基强的松龙-地塞米松地塞米松-强的松强的松 甲基强的松龙甲基强的松龙 1000 1000mg/dmg/d，静点，静点，3 3天天 甲基强的松龙甲基强的松龙 500 500mg/dmg/d，2 2天天 甲基强的松龙甲基强的松龙 250 250mg/dmg/d，2 2天天 地塞米松地塞米松2020mg/dmg/d，7 71010天天 强地松强地松100100mg/dmg/d，每日一次每日一次, , 每三日减
39、量一次，每三日减量一次，每次减每次减1010mgmg，直到直到6060mg/dmg/d 每三日减量一次，每每三日减量一次，每次减次减5 5mgmg，直到直到4040mg/dmg/d 每每2 2周减量一次，每次减周减量一次，每次减隔日隔日5 5mgmg，直到直到4040mgmg，隔日一次隔日一次每每2 2周减量一次周减量一次，每次减隔日，每次减隔日5 5mgmg，直到完全停药。直到完全停药。 甲基强的松龙甲基强的松龙4 4mg=mg=地塞米松地塞米松0.750.75mg=mg=强的松强的松5 5mgmg52B. B. 单纯甲基强的松龙单纯甲基强的松龙 甲基强的松龙甲基强的松龙 1000 1000
40、mg/dmg/d，静脉点滴，静脉点滴，3 3天；天；500500mg/dmg/d，3 3天；天； 250 250mg/dmg/d，3 3天；天；120mg/d120mg/d，3 3天；甲基强的松龙天；甲基强的松龙 60mg/d 60mg/d，口服，每周减三次，口服，每周减三次，每次减，每次减8mg/d8mg/d，直至，直至32 mg/d32 mg/d；每两周减隔日；每两周减隔日的的4mg/d4mg/d，直至，直至32mg/32mg/隔日；继续每两周减隔日隔日；继续每两周减隔日的的4mg/d4mg/d，直至停药。，直至停药。 53( (三三) )注意事项注意事项 1 1、治疗开始时，约、治疗开始
41、时，约4848患者可能出现病情加重患者可能出现病情加重。此种加重多发生于治疗开始后。此种加重多发生于治疗开始后3-53-5，持续，持续3-53-5天。天。加重者中约加重者中约8686需用呼吸机辅助呼吸。需用呼吸机辅助呼吸。 2 2、在肾上腺皮质激素冲击治疗开始时加用依木、在肾上腺皮质激素冲击治疗开始时加用依木兰或环胞菌素兰或环胞菌素A A。 3 3、在治疗期间，为防止引起或加重应激性溃疡、在治疗期间，为防止引起或加重应激性溃疡之可能，应加用雷尼替丁之可能，应加用雷尼替丁150150mgmg，每日二次。每日二次。 4 4、应注意补钾、补钙。、应注意补钾、补钙。 5 5、若有感染、糖尿病、高血压、
42、溃疡病等疾病、若有感染、糖尿病、高血压、溃疡病等疾病，应慎用或禁用。，应慎用或禁用。 6 6、所有肾上腺皮质激素在体内均需经肝脏转、所有肾上腺皮质激素在体内均需经肝脏转化为甲基强的松龙才发挥作用，故肝功损害的患者化为甲基强的松龙才发挥作用，故肝功损害的患者应选甲强。应选甲强。54二、血浆交换二、血浆交换 ( (一一) )适应症适应症 1 1、重症肌无力各型危象。、重症肌无力各型危象。 2 2、病情较重患者胸腺摘除的术前准备。、病情较重患者胸腺摘除的术前准备。 3 3、肾上腺皮质类固醇需要迅速减量者。、肾上腺皮质类固醇需要迅速减量者。 ( (二二) )方法方法 第一周，每次交换量为第一周，每次交
43、换量为20002000mlml，置换三次，如置换三次，如有可能，以后每周一次。为尽量减少新输入的血浆有可能，以后每周一次。为尽量减少新输入的血浆被交换出来，故每次交换开始时给予被交换出来，故每次交换开始时给予706706代血浆代血浆500500mlml静脉点滴，然后给予血浆静脉点滴，然后给予血浆1400140016001600mlml静静脉点滴。脉点滴。 一般乙酰胆碱受体抗体的半减期为一周，故一一般乙酰胆碱受体抗体的半减期为一周，故一周内应将病人的所有血置换一遍。若正常成年人的周内应将病人的所有血置换一遍。若正常成年人的总血容量为总血容量为60006000毫升，每次置换毫升，每次置换20002
44、000毫升，则需毫升，则需3 3次。次。55( (三三) )交换时注意事项交换时注意事项 1 1、交换期间，操作者应全程床旁监护。、交换期间，操作者应全程床旁监护。 2 2、可发生过敏反应，致血容量不足或心力衰、可发生过敏反应，致血容量不足或心力衰竭，经治医师应全程在场监护。竭，经治医师应全程在场监护。 3 3、应事先准备好必要的急救用品和器材等。、应事先准备好必要的急救用品和器材等。 4 4、置换时应补充足够的正常人血浆，以免因、置换时应补充足够的正常人血浆，以免因蛋白丢失过多而导致营养不良及继发感染。蛋白丢失过多而导致营养不良及继发感染。( (四四) )可能的副作用可能的副作用 1 1、钙
45、的丢失、钙的丢失 2 2、过敏反应、过敏反应 3 3、感染、感染 4 4、心血管并发症、心血管并发症 5 5、血液系统并发症、血液系统并发症 6 6、免疫球蛋白减少、免疫球蛋白减少56三、硫唑嘌呤（依木兰）三、硫唑嘌呤（依木兰） 1 1、与肾上腺皮质激素冲击同时应用，可长期服、与肾上腺皮质激素冲击同时应用，可长期服用（长者有用到用（长者有用到1111年）。年）。 2 2、服药前应查血白细胞。成人、服药前应查血白细胞。成人2 2mg/kg/dmg/kg/d，每日二次，儿童酌情减量。，每日二次，儿童酌情减量。 3 3、用药第一周内，隔日查血常规一次，正常、用药第一周内，隔日查血常规一次，正常者方可
46、继续应用。第者方可继续应用。第2 24 4周每周查一次，第周每周查一次，第2 2月月开始，每月查一次。只有正常者方可继续应用。开始，每月查一次。只有正常者方可继续应用。 4 4、为防血象抑制，可加用利血生（、为防血象抑制，可加用利血生（ 10 10 mgmg，tidtid）和鲨肝醇（和鲨肝醇（5050mgmg，tidtid）。）。 5 5、当血当血 WBC 3.5WBC 3.5 10109 9/L /L 时，减量。当血时，减量。当血WBC 3.0WBC 3.0 10109 9/L/L时，停药。时，停药。 6 6、起效时间、起效时间 4 42626周。总有效率周。总有效率9292，缓解，缓解率率
47、4040。57 四、大剂量免疫球蛋白四、大剂量免疫球蛋白 丙种球蛋白丙种球蛋白0.40.4g/kg/dg/kg/d，静滴，每日一次，静滴，每日一次，5 5天为一疗天为一疗程程。 五、环胞菌素五、环胞菌素A A 1 1、可用于骨髓抑制的患者，用药前要检查肾功能。、可用于骨髓抑制的患者，用药前要检查肾功能。 2 2、起效时间：、起效时间：2-42-4周。周。 3 3、肾功能正常者，环胞菌素、肾功能正常者，环胞菌素 A 3A 38mg/kg/d8mg/kg/d，分两分两次口服，持续用药次口服，持续用药3 3月月1 1年。年。 4 4、定期复查肾功能和环胞菌素、定期复查肾功能和环胞菌素 A A血浓度，
48、使其血浓度血浓度，使其血浓度保持在正常范围内，如肌酐增高保持在正常范围内，如肌酐增高1 1倍以上则减量。肾功能倍以上则减量。肾功能损伤均为可逆性，多数于停药后可自行好转。损伤均为可逆性，多数于停药后可自行好转。 5 5、其它副作用包括：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛、其它副作用包括：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛征、震颤、齿龈增生等。征、震颤、齿龈增生等。58 六、环磷酰胺六、环磷酰胺 1 1、用药前应检查血白细胞和血小板。、用药前应检查血白细胞和血小板。 2 2、成人、成人10001000mgmg静滴，每静滴，每5 5天一次，或天一次，或200200mgmg静滴静滴每周每周2 23 3次；或口服
49、次；或口服5050mgmg，每日二次，直到总量达到每日二次，直到总量达到1010g g。以后口服以后口服5050mgmg，每日一次，直至总量每日一次，直至总量2020g g。继以继以口服口服5050mgmg，隔日一次，直至总量隔日一次，直至总量3030g g。而后停药。而后停药。 3 3、儿童、儿童3 35 5mg/kg/dmg/kg/d（不超过不超过100100mg/dmg/d），），每日每日二次，好转后减量。维持剂量为二次，好转后减量。维持剂量为2 2mg/kg/dmg/kg/d（不超过不超过5050mg/dmg/d）。）。 4 4、副作用有血白细胞和血小板减少、脱发、胃肠道反副作用有血白
50、细胞和血小板减少、脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎。应、出血性膀胱炎。59七、胆碱酯酶抑制剂七、胆碱酯酶抑制剂 吡啶斯的明等胆碱酯酶抑制剂可改善肌无力症状，吡啶斯的明等胆碱酯酶抑制剂可改善肌无力症状，长期应用后效果降低，不能阻止疾病的进展，其长期应用后效果降低，不能阻止疾病的进展，其M-M-胆碱能副作用可用阿托品或胆碱能副作用可用阿托品或654-2654-2对抗。对抗。八、未来的治疗八、未来的治疗1 1、针对抗原特异性、针对抗原特异性B B细胞的治疗细胞的治疗2 2、针对抗原特异性、针对抗原特异性CD4+TCD4+T细胞的治疗细胞的治疗3 3、干扰抗原提呈所需的协同刺激反应的治疗、干扰抗原提呈所
